Non-Hodgkin-lymfomen

Non-Hodgkin lymfomen zijn een heterogene groep van ziekten gekenmerkt door kwaadaardige monoklonale proliferatie van lymfoïde cellen in lymforeticulaire zones, zoals lymfeknopen, beenmerg, milt, lever en het maag-darmkanaal.

De ziekte manifesteert zich gewoonlijk door perifere lymfadenopathie. In sommige vormen is er echter geen toename van lymfeklieren, maar er zijn abnormale lymfocyten in het circulerende bloed. In tegenstelling tot Hodgkin's lymfoom, wordt de ziekte gekenmerkt door verspreiding van het proces op het moment van diagnose. De diagnose is gebaseerd op de resultaten van een biopsie van de lymfeklier of het beenmerg. Behandeling omvat bestraling en / of chemotherapie, stamceltransplantatie wordt meestal uitgevoerd als salvage-therapie voor onvolledige remissie of terugval van de ziekte.

Non-Hodgkin-lymfoom komt vaker voor dan Hodgkin-lymfoom. In termen van frequentie van voorkomen in de VS, staat het op de zesde plaats onder andere kankers en ongeveer 56.000 nieuwe gevallen van niet-Hodgkin-lymfomen worden jaarlijks geregistreerd onder alle leeftijdsgroepen. Het non-Hodgkin-lymfoom is echter niet één ziekte, maar een hele categorie lymfoproliferatieve maligniteiten. De incidentie stijgt met de leeftijd (mediane leeftijd is 50 jaar).

[1], [2], [3]

Oorzaken van niet-Hodgkin-lymfomen

De meeste non-Hodgkin-lymfomen (80 tot 85%) zijn afgeleid van B-cellen, anders zijn de tumorbronnen T-cellen of natuurlijke killers. In alle gevallen is de bron de vroege of volwassen voorlopercellen.

De reden voor non-Hodgkin lymfoom is onbekend, hoewel, zoals bij leukemie, er sterke aanwijzingen virusziekten (bijvoorbeeld virus T-celleukemie / lymfoom, Epstein-Barr-virus, HIV). Risicofactoren voor de ontwikkeling van non-Hodgkin-lymfoom zijn de immunodeficiëntie (secundaire post-transplantatie immunosuppressie, AIDS, primaire immuunziekten, het "droge ogen" syndroom, RA), infectie van Helicobacter pylori, blootstelling aan bepaalde chemische stoffen, eerdere behandeling van de ziekte van Hodgkin. Non-Hodgkin lymfoom is de tweede in frequentie van voorkomen van kanker bij HIV-geïnfecteerde patiënten is veel patiënten met primair lymfoom bepaald door aids. Het herschikken van C-tus is kenmerkend voor sommige lymfomen geassocieerd met AIDS.

Leukemie en non-Hodgkin lymfomen hebben veel gemeenschappelijke kenmerken, en omdat aan de ene en andere pathologie treedt proliferatie van lymfocyten, of hun voorlopers. Bij bepaalde typen niet-Hodgkin lymfoom ziektebeeld gelijk aan leukemie met perifere lymfocytose en betrokkenheid van beenmerg, is aanwezig in 50% van de kinderen en 20% bij volwassenen. Differentiële diagnose kan moeilijk zijn, maar is meestal bij patiënten met lymfeklieren van vele (vooral mediastinapnyh), een kleine hoeveelheid circulerend abnormale cellen en schiet vormen in het beenmerg (<25%) gediagnosticeerd met lymfoom. De leukemie fase ontwikkelt zich meestal met agressieve lymfomen, behalve Burkitt's lymfoom en lymfoblastische lymfomen.

Hypogammaglobulinemie, veroorzaakt door een geleidelijke afname van de immunoglobulineproductie, komt voor bij 15% van de patiënten en kan vatbaar zijn voor de ontwikkeling van ernstige bacteriële infecties.

[4], [5], [6], [7], [8]

Symptomen van non-Hodgkin-lymfomen

Bij veel patiënten manifesteert de ziekte asymptomatische perifere lymfadenopathie. De vergrote lymfeklieren zijn elastisch en beweeglijk, later worden ze samengevoegd tot conglomeraten. Sommige patiënten hebben een gelokaliseerde ziekte, maar de meeste hebben meerdere beschadigingen. Mediastinale en retroperitoneale lymfadenopathie kan de oorzaak zijn van compressiesymptomen in verschillende organen. Extranodale laesies kunnen het klinische beeld domineren (bijvoorbeeld, maaglaesies kunnen kanker simuleren, lymfoom van de darmen kan malabsorptiesyndroom veroorzaken, bij patiënten met HIV wordt het CZS vaak aangetast).

Huid en botten werden aanvankelijk aangetast door 15% van de patiënten met agressieve lymfomen en 7% met indolente lymfomen. Soms ontwikkelen patiënten met een uitgesproken proces in de buik- of thoracale holte een chylous ascites of pleurale effusie veroorzaakt door obstructie van de lymfatische ducts. Gewichtsverlies, koorts, nachtelijk zweten en asthenie duiden op een uitgezaaide ziekte. Patiënten kunnen ook splenomegalie en hepatomegalie hebben.

Twee kenmerken zijn verkregen met NHL en zeldzame ziekte van Hodgkin: kan hyperemie en oedeem van gezicht en hals optreden als gevolg van compressie van de bovenste vena cava (superieure vena cava-syndroom of bovenste mediastinum ET syndroom), compressie ureterale retroperitoneale en / of bekken lymfeklieren geeft urinestroom langs de urineleider kunnen secundaire nierinsufficiëntie veroorzaken.

Bloedarmoede is aanvankelijk aanwezig bij 33% van de patiënten en ontwikkelt zich bij de meeste patiënten geleidelijk. Bloedarmoede kan worden veroorzaakt door het volgende: bloeding met lymfoom van het spijsverteringskanaal met of zonder trombocytopenie; hypersplenie of Coombs-positieve hemolytische anemie; infiltratie van beenmerg door lymfoomcellen; Myelosuppressie veroorzaakt door chemotherapie of radiotherapie.

T-cel lymfoom / leukemie (geassocieerd met HTLV-1) een acute, snelle klinische natuurlijk met huidinfiltratie, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, en leukemie. Leukemiecellen zijn kwaadaardige T-cellen met veranderde kernen. Hypercalciëmie komt vaak voor, meer geassocieerd met humorale factoren dan met botbeschadiging.

Patiënten met anaplastisch grootcellig lymfoom hebben snel progressieve huidlaesies, adenopathie en laesie van viscerale organen. Deze ziekte kan worden aangezien voor Hodgkin-lymfoom of metastase van ongedifferentieerde kanker.

Stagering van non-Hodgkin-lymfoom

Hoewel soms gelokaliseerde non-Hodgkin-lymfomen worden gevonden, meestal op het moment van diagnose, heeft de ziekte een verspreid karakter. Noodzakelijke onderzoeken voor stadiëring zijn CT van de borst, de buik en het bekken, PET en beenmergbiopsie. De uiteindelijke stadiëring van non-Hodgkin-lymfomen, zoals met Hodgkin's lymfoom, is gebaseerd op klinische en histologische gegevens.

Classificatie van non-Hodgkin-lymfomen

De indeling van non-Hodgkin blijft evolueren om nieuwe kennis van de natuur en de celbiologische basis van deze heterogene ziekten weerspiegelen. De meest voorkomende is de WHO-classificatie, die het immunofenotype, het genotype en de cytogenetica van cellen weergeeft; er zijn andere systematisering van lymfomen (bijvoorbeeld de Lyons-classificatie). De belangrijkste nieuwe typen lymfomen in de WHO-classificatie zijn lymfoïde tumoren geassocieerd met slijmvliezen; lymfoom, mantelcellymfoom (met name van diffuse kleine gesplitste cellymfoom) en anaplastisch grootcellig lymfoom, heterogene ziekte in 75% van de gevallen voorkomt in T-cellen, 15% - van B-cellen in 10% van de gevallen - classificeren. Ondanks de verscheidenheid aan typen lymfomen is hun behandeling echter vaak niet anders, behalve individuele typen T-cel lymfomen.

Lymfomen worden meestal verdeeld in indolent en agressief. Indolente lymfomen gaan langzaam vooruit en "reageren" op de therapie, maar zijn ongeneeslijk. Agressieve lymfomen vorderen snel, maar "reageren" op de therapie en zijn vaak geneesbaar.

Bij kinderen zijn non-Hodgkin-lymfomen bijna altijd agressief. Folliculaire en andere indolente lymfomen zijn zeer zeldzaam. Behandeling van agressieve lymfomen (Burkitt, diffuus grootcellig en lymfoblast lymfomen) vereist speciale benaderingen als gevolg van betrokkenheid bij de procesgebieden zoals het maagdarmkanaal (met name in het terminale ileum); cerebrale membranen en andere organen (zoals de hersenen, testikels). Het is ook noodzakelijk om rekening te houden met de mogelijke ontwikkeling van de bijwerkingen van therapie, zoals secundaire maligne tumoren, cardiorespiratoire complicaties en de noodzaak om de vruchtbaarheid te behouden. Momenteel zijn onderzoekswerkzaamheden gericht op het aanpakken van deze problemen, evenals het bestuderen van de ontwikkeling van het tumorproces op moleculair niveau, prognostische factoren voor kinderlymfoom.

Subtypes van non-Hodgkin-lymfoom (WHO-classificatie)

B-celtumoren

T- en NK-celtumoren

Van de voorlopers van B-cellen B-lymfoblastische leukemie / lymfoom van B-cel-voorlopers Van volwassen B-cellen B-cel chronische lymfatische leukemie / kleincellig lymfocytisch lymfoom. B-cel prolymfocytische leukemie. Lymphoplasmosis lymphoma. B-cellymfoom uit de cellen van de marginale zone van de milt. Haarcelleukemie. Plasmokinetisch myeloom / plasmacytoma. Extranodaal B-cellymfoom van de marginale zone van lymfoïde weefsel (MALT-lymfoom). Nodaal B-cellymfoom van cellen in de marginale zone. Folliculair lymfoom. Lymfoom van de cellen van de mantelzone. Diffuse grote B-cel lymfomen. (inclusief mediastinale grootcellige B-cel lymfoom, voornamelijk exsudatief lymfoom). Burkitt's lymfoom

Van T-cel-voorlopers T-lymfoblastische leukemie / lymfoom van T-cel-voorlopers. Van volwassen T-cellen T-cel prolymfocytische leukemie. T-celleukemie door grote granulaire witte bloedcellen. Agressieve NK-leukemie. T-celleukemie / volwassen lymfoom (HTLV1-positief). Extranodaal 1MKD-cellymfoom, nasaal type. Hepatosplenisch T-cellymfoom. Subcutaan panniculitis-achtig T-cellymfoom. Mushroom mycosis / Cesary syndroom. Anaplastisch grootcellig lymfoom van T / NK-cellen, primair cutaan type. Perifeer T-cellymfoom, niet-specifiek. Angioimmunoblastisch T-cellymfoom

MALT - lymfoïde weefsel geassocieerd met slijmvliezen.

NK is een natuurlijke moordenaar.

HTLV 1 (menselijk T-celleukemievirus 1) is een humaan T-celleukemievirus 1.

Agressief.

Indolent.

Indolent, maar snel vooruitstrevend.

[9]

Diagnose van non-Hodgkin-lymfomen

Non-Hodgkin-lymfoom wordt vermoed bij patiënten met pijnloze lymfadenopathie of wanneer mediastinale adenopathie wordt gedetecteerd tijdens de routine röntgenfoto's op de borst. Pijnloze lymfadenopathie kan het gevolg zijn van infectieuze mononucleosis, toxoplasmose, cytomegalovirus-infectie of leukemie.

Röntgengegevens kunnen vergelijkbaar zijn met longkanker, sarcoïdose of tuberculose. Minder vaak wordt de ziekte gedetecteerd in verband met lymfocytose in het perifere bloed en de aanwezigheid van niet-specifieke symptomen. In dergelijke gevallen wordt een differentiële diagnose gesteld met leukemie, een infectie veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus en het Duncan-syndroom.

Borstradiografie wordt uitgevoerd als het niet van tevoren is uitgevoerd, evenals een biopsie van de lymfeklier, als de lymfadenopathie is bevestigd op een CG- of PET-scan. Als er vergrote mediastinale lymfeklieren zijn, dient de patiënt een biopsie van de lymfeknoop onder controle van CG of mediastinoscopie te ondergaan. De volgende tests worden routinematig uitgevoerd: algemene bloedtest, alkalische fosfatase, nier- en leverfunctietests, LDH, urinezuur. Andere onderzoeken worden uitgevoerd op basis van voorlopige gegevens (bijvoorbeeld MRI met symptomen van compressie van het ruggenmerg of CZS-afwijkingen).

Histologische criteria voor biopsie zijn de schending van de normale structuur van de lymfeknoop en de invasie van de capsule, evenals de detectie van karakteristieke tumorcellen in het aangrenzende vetweefsel. Immunofenotypering bepaalt de aard van de cellen, identificeert specifieke subtypen en helpt bij het bepalen van de prognose en tactiek van het management van de patiënt; deze onderzoeken zouden ook op perifere bloedcellen moeten worden uitgevoerd. De aanwezigheid van panellocytisch antigeen CD45 helpt uitgezaaide kanker uit te sluiten, wat vaak wordt aangetroffen in differentiële diagnose van ongedifferentieerde soorten kanker. Bepaling van totaal leukocytenantigeen en genherschikking (documenten B- of T-cel-klonaliteit) wordt noodzakelijkerwijs uitgevoerd op gefixeerde weefsels. Cytogenetisch onderzoek en flowcytometrie vereisen nieuwe biopsiespecimens.

[10], [11], [12], [13], [14]

Behandeling van non-Hodgkin-lymfomen

Behandeling van non-Hodgkin-lymfoom varieert aanzienlijk, afhankelijk van het cellulaire type lymfoom, en er zijn veel behandelingsprogramma's die ons niet toestaan stil te staan bij hun gedetailleerd onderzoek. Fundamenteel verschillende benaderingen van de therapie van gelokaliseerde en verspreide stadia van lymfoom, evenals agressieve en indolente lymfomen.

De gelokaliseerde vorm van non-Hodgkin lymfoom (stadia I en II)

De diagnose van indolent lymfoom wordt zelden vastgesteld in het stadium van gelokaliseerde laesie, maar in de aanwezigheid van een dergelijke laesie kan regionale bestraling leiden tot langdurige remissie. Niettemin, meer dan 10 jaar na bestralingstherapie, kan de ziekte terugkeren.

Ongeveer de helft van de patiënten met agressieve lymfomen wordt gedetecteerd in het stadium van gelokaliseerde laesies, waarbij polychemotherapie in combinatie met regionale bestralingstherapie of zonder het meestal effectief is. Patiënten met lymfoblastische lymfomen of Burkitt's lymfoom, zelfs met gelokaliseerde laesies, moeten worden behandeld met intensieve polychemotherapie-regimes met preventie van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. Ondersteunende therapie kan nodig zijn (met lymfoblastisch lymfoom), maar toch is volledig herstel mogelijk.

De veel voorkomende vorm van non-Hodgkin lymfoom (III en IV stadia)

Er zijn verschillende benaderingen voor de therapie van indolente lymfomen. Een "wacht en wacht" -benadering kan worden toegepast, therapie met één alkylerend medicijn of een combinatie van 2 of 3 chemotherapiemedicijnen. De keuze van de behandelingstactiek is gebaseerd op een aantal criteria, waaronder leeftijd, algemene status, prevalentie van de ziekte, tumorgrootte, histologische variant en de verwachte werkzaamheid van de behandeling. Effectieve rituximab (anti-CD20-antilichamen tegen B-cellen) en andere biologische geneesmiddelen die worden gebruikt in combinatie met chemotherapie of als monotherapie. Veelbelovend zijn recente meldingen van het gebruik van antilichamen geconjugeerd met radio-isotopen. Hoewel de overleving van patiënten in jaren kan worden geschat, is de langetermijnprognose ongunstig vanwege het optreden van late recidieven.

Voor patiënten met agressieve B-cellymfoom (bijvoorbeeld, diffuus grote B-cellymfoom) standaard is een combinatie van R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison). Volledige regressie van de ziekte komt voor bij meer dan 70% van de patiënten en is afhankelijk van de risicocategorie (gedefinieerd door MPI). Meer dan 70% van de patiënten met een volledige respons op de behandeling herstellen, recidieven 2 jaar na voltooiing van de behandeling zijn zeldzaam.

De effectiviteit van autologe transplantatie in de eerste lijn van de therapie wordt bestudeerd. In overeenstemming met de MPI kunnen patiënten met een hoog risico worden geselecteerd voor behandeling met regimes met intensivering van de dosis. Op dit moment wordt onderzocht of een dergelijke therapeutische tactiek de kansen op genezing vergroot. Individuele patiënten met lymfoom uit cellen in de mantelzone kunnen ook kandidaten zijn voor dit type therapie.

Terugval van agressief lymfoom

De eerste terugval na de eerste therapielijn wordt bijna altijd behandeld met behulp van autologe stamceltransplantatie. Patiënten moeten jonger zijn dan 70 jaar met een bevredigende algemene status, reageren op standaardchemotherapie en het vereiste aantal verzamelde CD34 + stamcellen hebben (de omheining is gemaakt van perifeer bloed of beenmerg). Consolidatie myeloablatieve therapie omvat chemotherapie met of zonder radiotherapie. De haalbaarheid van het gebruik van immunotherapie (bijvoorbeeld rituximab, vaccinatie, IL-2) na de voltooiing van chemotherapie wordt bestudeerd.

Bij allogene transplantaties worden stamcellen verzameld van een compatibele donor (broer, zus of compatibele niet-verwante donor). Allogene transplantatie zorgt voor een dubbel effect: het herstel van de normale hematopoëse en het "graft versus disease" -effect.

Herstel wordt verwacht bij 30-50% van de patiënten met agressieve lymfomen die zijn onderworpen aan myeloablatieve therapie. Bij indolente lymfomen is herstel na autologe transplantatie twijfelachtig, hoewel remissie vaker kan worden bereikt dan met alleen palliatieve therapie. De mortaliteit van patiënten na de toepassing van het myeloablatieve regime is 2 tot 5% na autologe transplantatie en ongeveer 15% na allogene.

De consequenties van standaard en hooggedoseerde chemotherapie zijn secundaire tumoren, myelodysplasie en acute myeloblastische leukemie. Chemotherapie in combinatie met radiotherapie verhoogt dit risico, hoewel de incidentie van deze complicaties niet hoger is dan 3%.

Prognose van niet-Hodgkin-lymfomen

De prognose voor patiënten met T-cellymfoom is meestal slechter dan voor patiënten met B-cel lymfomen, hoewel het gebruik van nieuwe intensieve behandelingsprogramma's de prognose verbetert.

Overleven hangt ook van veel factoren af. De International Prognostic Index (IPI) wordt vaak gebruikt bij agressieve lymfomen. Het is gebaseerd op 5 risicofactoren: leeftijd ouder dan 60 jaar, slechte algehele status [volgens ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], verhoogde LDH, extranodale laesies, stadium III of IV. De effectiviteit van de behandeling verslechtert met een toenemend aantal risicofactoren; echte overleving hangt ook af van het celtype van de tumor, bijvoorbeeld in grootcellig lymfoom, 5-jaars overleving bij patiënten met 0 of 1 risicofactor is 76%, terwijl bij patiënten met 4 of 5 risicofactoren slechts 26%. Gewoonlijk moeten patiënten met> 2 risicofactoren een meer agressieve of experimentele behandeling ondergaan. Bij indolente lymfomen wordt een gemodificeerde internationale prognostische index voor folliculair lymfoom (FLIPI) gebruikt.