Oorzaken en pathogenese van aangeboren bijnierschorsdisfunctie

Het congenitale adrenogenitaal syndroom is genetisch bepaald en uit zich in een tekort aan enzymsystemen die zorgen voor de synthese van glucocorticoïden; het veroorzaakt een verhoogde uitscheiding van ACTH door de adenohypofyse, die de bijnierschors stimuleert, die bij deze ziekte voornamelijk androgenen afscheidt.

Bij het congenitale adrenogenitale syndroom is een van de enzymen aangetast als gevolg van de werking van een recessief gen. Vanwege de erfelijke aard van de ziekte begint de verstoring van de corticosteroïdbiosynthese al in de prenatale periode en wordt het klinische beeld gevormd afhankelijk van het genetische defect van het enzymsysteem.

Door een defect in het enzym 20,22-desmolase wordt de synthese van steroïde hormonen uit cholesterol tot actieve steroïden verstoord ( aldosteron, cortisol en androgenen worden niet gevormd). Dit leidt tot zoutverlies, een tekort aan glucocorticoïden en onvoldoende seksuele masculiniserende ontwikkeling bij mannelijke foetussen. Vrouwelijke patiënten hebben normale inwendige en uitwendige geslachtsorganen, maar jongens worden geboren met vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen en er wordt pseudohermafroditisme waargenomen. De zogenaamde congenitale lipoïde hyperplasie van de bijnierschors ontwikkelt zich. Patiënten overlijden in de vroege kindertijd.

Deze vorm van de ziekte is identiek aan het Prader-Gartner-syndroom, of ‘feminiserende hyperplasie van de bijnierschors’, dat door E. Hartemann en IB Gotton werd beschreven als een speciale vorm van congenitale hyperplasie van de bijnierschors, in het klinische beeld waarvan bij mannen de symptomen van onvolledige masculinisering overheersten.

Een tekort aan 3β-ol-dehydrogenase leidt tot verstoring van de cortisol- en aldosteronsynthese in de vroege stadia van hun vorming. Patiënten ontwikkelen een klinisch beeld van het zoutverspillingssyndroom. Door de gedeeltelijke vorming van DHEA komt virilisatie van het lichaam bij meisjes zwak tot uiting. Bij jongens wordt, door verstoring van de synthese van actieve androgenen, onvolledige masculinisatie van de uitwendige genitaliën waargenomen (kenmerken van extern hermafroditisme). Pasgeboren jongens hebben meestal hypospadie en cryptorchisme, wat wijst op een verstoring van enzymen, niet alleen in de bijnieren, maar ook in de testikels. De concentratie 17-KS in de urine is voornamelijk verhoogd door DHEA. De ziekte is ernstig. Een hoog percentage patiënten sterft in de vroege kindertijd.

Een tekort aan 17a-hydroxylase leidt tot een verstoring van de synthese van geslachtshormonen (androgenen en oestrogenen) en cortisol, wat leidt tot seksuele onderontwikkeling, hypertensie en hypokaliëmische alkalose. Bij deze aandoening wordt een grote hoeveelheid corticosteron en 11-deoxycorticosteron uitgescheiden, wat hypertensie en hypokaliëmische alkalose veroorzaakt.

Een matige deficiëntie van het enzym 21-hydroxylase manifesteert zich klinisch gezien als virilisatiesyndroom, de zogenaamde virilisatie (of ongecompliceerde) vorm van de ziekte. Doordat de hyperplastische bijnierschors in staat is voldoende aldosteron en cortisol te synthetiseren, wordt zoutverlies voorkomen en ontwikkelen zich geen bijniercrises. Een verhoogde productie van androgenen vanuit de reticulaire hyperplastische zone van de bijnierschors leidt tot masculinisatie bij vrouwen en macrogenitosomie bij mannen, ongeacht de aan- of afwezigheid van de zoutverliezende vorm van de ziekte. Virilisatie bij vrouwelijke patiënten kan zeer uitgesproken zijn.

Bij een volledige blokkade van het 21-hydroxylase-enzym, samen met virilisatie van het lichaam van de patiënt, ontwikkelt zich het zoutverliessyndroom: een scherp verlies van natrium en chloriden met de urine. De kaliumspiegel in het bloedserum stijgt meestal. Het zoutverliessyndroom manifesteert zich meestal in de eerste levensmaanden van een kind en neemt een hoofdrol in het klinische beeld van de ziekte in. In ernstige gevallen ontwikkelt zich acute bijnierinsufficiëntie. Braken en diarree leiden tot exsiccose. Zonder behandeling sterven dergelijke kinderen meestal in de vroege kinderjaren.

Het defect van het 11b-hydroxylase-enzym leidt tot een toename van de hoeveelheid 11-deoxycorticosteron, dat een hoge mineralocorticoïde activiteit heeft en natrium- en chlorideretentie veroorzaakt. Naast virilisatie wordt dus ook een hoge bloeddruk waargenomen. Bij deze vorm van de ziekte neemt de uitscheiding van 11-deoxycortisol (Reichsteins "S"-verbinding) in de urine aanzienlijk toe. De zoutretentie is hetzelfde als bij een 17a-hydroxylatiestoornis en wordt veroorzaakt door DOC-synthese.

Bij een defect in het enzym 18-oxidase, dat alleen nodig is voor de synthese van aldosteron, ontwikkelt zich het zoutverliessyndroom. Omdat de cortisolsynthese niet verstoord is, is er geen stimulans voor verhoogde progesteronproductie en dus ook geen DOC-synthese. Tegelijkertijd is er geen hyperplasie van de reticulaire zone van de bijnierschors en dus ook geen toename van de productie van bijnierandrogenen. De afwezigheid van het enzym 18-oxidase kan dus alleen leiden tot aldosterondeficiëntie. Klinisch manifesteert dit zich in een ernstig zoutverliessyndroom, waarbij patiënten in de vroege kindertijd overlijden.

Er zijn nog enkele andere vormen beschreven die zeer zeldzaam zijn: een vorm met aanvallen van hypoglykemie en een vorm met periodieke etiocholanolkoortsen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathologische anatomie

Bij de meeste patiënten met het congenitale adrenogenitaal syndroom is er sprake van hypertrofie van de bijnierschors. De mate van de hypertrofie hangt af van het geslacht van de patiënt, de ernst van het aangeboren enzymtekort en de leeftijd waarop dit zich manifesteert.

De gemiddelde bijniermassa van kinderen met de klassieke variant van het congenitaal adrenogenitaal syndroom is van geboorte tot puberteit 5-10 keer groter dan de norm en bereikt meer dan 60 g. Qua uiterlijk lijken deze bijnieren op de hersenschors; wanneer ze worden doorgesneden, is hun substantie bruin. Microscopisch gezien wordt de gehele dikte van de cortex, tot aan de glomerulaire zone, gevormd door compacte cellen met eosinofiel cytoplasma met enkele lipidedruppeltjes. Sommige cellen bevatten lipofuscine. Soms zijn de compacte cellen van de glomerulaire zone gescheiden door een dunne laag lipiderijke spongiocyten. Zij vormen het buitenste deel van de fasciculaire zone. De mate van expressie hangt af van de hoeveelheid circulerend ACTH: hoe hoger de concentratie, hoe minder expressie het buitenste deel van de fasciculaire zone. De zona glomerulosa van de cortex is bewaard gebleven bij de viriele vorm van het congenitaal adrenogenitaal syndroom (met milde enzymdeficiëntie) en hyperplastisch bij ernstige afwijkingen, met name scherp (samen met de zona fasciculata) bij de zoutverkwistende vorm van het congenitaal adrenogenitaal syndroom. Zo is er bij congenitale disfunctie van de bijnierschors, veroorzaakt door 21-hydroxylasedeficiëntie, hyperplasie van de reticulaire en glomerulaire zones van de bijnierschors, terwijl de zona fasciculata grotendeels hypoplastisch is. In sommige gevallen worden adenomen en lymfeklieren in de bijnieren gevormd.

Soortgelijke veranderingen worden waargenomen bij patiënten met de hypertensieve vorm van het congenitaal adrenogenitaal syndroom, veroorzaakt door een tekort aan 11β-hydroxylase. Een defect van het 3β-oxysteroïddehydrogenase-enzymsysteem is vrij zeldzaam, maar vaak fataal. Het tast zowel de bijnieren als de gonaden aan. Een geïsoleerd tekort aan As-isomerase in de bijnieren is ook mogelijk. De bijnieren van deze patiënten worden eveneens gekenmerkt door een uitgesproken hyperplasie van de elementen ervan, met verlies van spongiocyten.

Veranderingen in de bijnieren met een 20,22-desmolasedefect leiden tot hyperplasie en overvulling van cellen in alle zones met lipiden, voornamelijk cholesterol en zijn esters. Dit is de zogenaamde congenitale "lipoïde" hyperplasie van de bijnierschors, oftewel het Prader-syndroom. De testikels zijn ook betrokken bij het pathologische proces. Al vanaf de intra-uteriene ontwikkelingsperiode is de testosteronsynthese verstoord, waardoor de masculinisatie van de uitwendige geslachtsorganen verstoord raakt.

Momenteel bestaat de opvatting dat viriliserende en feminiserende tumoren van de bijnierschors een uiting zijn van het congenitale adrenogenitale syndroom.

Bij de hypertensieve vorm van de ziekte worden voor hypertensie karakteristieke veranderingen waargenomen in de inwendige organen: hypertrofie van de linkerhartkamer, veranderingen in de arteriolen van het netvlies, de nieren en de hersenen. Er is een geval bekend van de ontwikkeling van een ACTH-producerende hypofysetumor bij een patiënt met een congenitaal adrenogenitaal syndroom als gevolg van een tekort aan 21-hydroxylase. Bij de zoutverkwistende vorm van congenitale disfunctie van de bijnierschors treden specifieke veranderingen op in de nieren: hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat door hyperplasie en hypertrofie van de cellen waaruit het bestaat, waarbij het aantal reninegranula toeneemt. Parallel hieraan is er een uitbreiding van het mesangium door een toename van het aantal cellen en de ophoping van granulair materiaal in het cytoplasma. Bovendien neemt de granulatie van de interstitiële cellen, waar prostaglandinesynthese plaatsvindt, toe. Bij jongens met de zoutverkwistende vorm van het congenitaal adrenogenitaal syndroom ontstaan tumoren in de testikels die enkele grammen tot enkele honderden grammen wegen (bij volwassen mannen).

Bij de ziekte zijn ook de eierstokken betrokken bij het pathologische proces. Deze ondergaan meestal dezelfde structurele veranderingen, ongeacht of de patiënt al dan niet spontaan menstrueerde. Verdikking en sclerose van het eiwitmembraan en verdunning van de cortex zijn kenmerkend. Veranderingen in de eierstokken zijn secundair en worden geassocieerd met een teveel aan androgenen in het lichaam en een verstoring van de gonadotrope functie van de hypofyse.