Oorzaken en pathogenese van het persisterende galactorroe-amenorroe-syndroom

De ontstaansgeschiedenis van pathologische hyperprolactinemie is heterogeen. Aangenomen wordt dat het syndroom van persisterende galactorroe-amenorroe, veroorzaakt door primaire schade aan het hypothalamus-hypofysestelsel, berust op een verstoring van de tonische dopaminerge remmende controle van de prolactinesecretie.

Het concept van primaire hypothalamische genese suggereert dat een afname of afwezigheid van het remmende effect van de hypothalamus op de prolactinesecretie eerst leidt tot hyperplasie van prolactotrofen en vervolgens tot de vorming van hypofysaire prolactinomen. De mogelijkheid van persisterende hyperplasie of microprolactinoom dat niet transformeert in een volgend stadium van de ziekte (d.w.z. tot macroprolactinoom - een tumor die zich uitstrekt voorbij de sella turcica) is toegestaan. Momenteel is de dominante hypothese een primaire organische hypofyse-laesie (adenoom), die niet in een vroeg stadium wordt gedetecteerd met conventionele methoden. Dit adenoom is monoklonaal en is het resultaat van een spontane of geïnduceerde mutatie; vrijkomende hormonen, talrijke groeifactoren (transformerende groeifactor-alfa, fibroblastgroeifactor, enz.) en een disbalans tussen regulerende invloeden kunnen tumorgroei bevorderen. In dit geval leidt een teveel aan prolactine tot de productie van een teveel aan dopamine door neuronen van het tubero-infundibulaire systeem.

Omdat het aanhoudende galactorroe-amenorroesyndroom zich vaak ontwikkelt tegen de achtergrond van chronische intracraniële hypertensie en veel patiënten tekenen van endocraniose vertonen, kan een neuro-infectie of schedeltrauma, ook in de perinatale periode, niet worden uitgesloten als oorzaak van de inferioriteit van de hypothalamische structuren.

De rol van emotionele factoren bij het ontstaan van het persisterende galactorroe-amenorroesyndroom wordt onderzocht. Het is mogelijk dat negatieve emoties, vooral tijdens de puberteit, stresshyperprolactinemie en anovulatie kunnen veroorzaken.

Hoewel er geïsoleerde gevallen van galactorroe bij zussen zijn beschreven, is er geen overtuigend bewijs voor het bestaan van een erfelijke aanleg.

Naast het persisterende galactorroe-amenorroesyndroom als onafhankelijke ziekte, kan hyperprolactinemie zich secundair ontwikkelen bij verschillende endocriene en niet-endocriene aandoeningen. Hypogonadisme is in dit geval van gemengde aard en wordt niet alleen veroorzaakt door hyperprolactinemie, maar ook door een bijkomende ziekte. Organische laesies van de hypothalamus (xanthomatose, sarcoïdose, histiocytose X, hormonaal inactieve tumoren, enz.) kunnen de oorzaak zijn van een verminderde aanmaak of afgifte van dopamine door tubero-infundibulaire neuronen. Elk proces dat het dopaminetransport langs axonen naar de portaalvaten verstoort of het transport langs haarvaten onderbreekt, leidt tot hyperprolactinemie. Compressie van de hypofysesteel door een tumor, een ontstekingsproces in dit gebied, de doorsnijding ervan, enz. zijn etiologische factoren bij de ontwikkeling van hyperprolactinemie.

Sommige patiënten hebben een leeg sella-syndroom of een cyste in het gebied ervan. Het is mogelijk dat het lege sella-syndroom en een hypofyse-microadenoom samengaan.

Secundaire symptomatische vormen van hyperprolactinemie worden waargenomen bij aandoeningen die gepaard gaan met overmatige productie van geslachtshormonen (Stein-Leventhal-syndroom, congenitale disfunctie van de bijnierschors), primaire hypothyreoïdie, het gebruik van verschillende medicijnen, reflexbeïnvloeding (de aanwezigheid van een intra-uterien anticonceptivum, brandwonden en borstletsels), chronische nier- en leverinsufficiëntie. Tot voor kort werd aangenomen dat prolactine uitsluitend in de hypofyse wordt gesynthetiseerd. Immunohistochemische onderzoeksmethoden hebben echter de aanwezigheid van prolactine in de weefsels van kwaadaardige tumoren, darmslijmvlies, endometrium, decidua, granulosacellen, proximale niertubuli, prostaat en bijnieren onthuld. Vermoedelijk kan extrahypofysair prolactine als een cytokine fungeren, en zijn paracriene en autocriene acties zijn niet minder belangrijk voor het waarborgen van de vitale functies van het organisme dan de goed bestudeerde endocriene effecten.

Het is vastgesteld dat de deciduale cellen van het endometrium prolactine produceren, dat qua chemische, immunologische en biologische eigenschappen identiek is aan dat van de hypofyse. Deze lokale prolactineproductie wordt bepaald vanaf het begin van het decidualisatieproces, neemt toe na de innesteling van de bevruchte eicel, bereikt een piek rond 20-25 weken zwangerschap en neemt direct voor de bevalling af. De belangrijkste stimulerende factor voor de deciduale secretie is progesteron; de klassieke regulatoren van hypofyseprolactine – dopamine, VIP, thyroliberine – hebben in dit geval geen echt effect.

Vrijwel alle moleculaire vormen van prolactine worden aangetroffen in vruchtwater; de bron van de synthese is het deciduaal weefsel. Hypothetisch gezien voorkomt deciduaal prolactine de afstoting van blastocysten tijdens de innesteling, onderdrukt het de contractiliteit van de baarmoeder tijdens de zwangerschap, bevordert het de ontwikkeling van het immuunsysteem en de vorming van surfactant in de foetus, en speelt het een rol bij de osmoregulatie.

De betekenis van prolactineproductie door myometriumcellen blijft onduidelijk. Van bijzonder belang is het feit dat progesteron een remmende werking heeft op de prolactine-afscheidende activiteit van spierlaagcellen.

Prolactine komt voor in de moedermelk van mensen en een aantal zoogdieren. De ophoping van het hormoon in de melkklieren is te wijten aan zowel transport vanuit de haarvaten rond de alveolaire cellen als lokale synthese. Momenteel is er geen overtuigende correlatie gevonden tussen de circulerende prolactinespiegel en de incidentie van borstkanker, maar de aanwezigheid van lokale productie van het hormoon laat niet toe om de rol ervan bij de ontwikkeling, of juist de remming van de ontwikkeling, van deze tumoren volledig uit te sluiten.

De aanwezigheid van prolactine wordt zelfs na hypofysectomie in het hersenvocht vastgesteld, wat wijst op de mogelijkheid van prolactineproductie door hersenneuronen. Aangenomen wordt dat het hormoon in de hersenen vele functies kan vervullen, waaronder het waarborgen van de bestendigheid van de samenstelling van het hersenvocht, het mitogene effect op astrocyten, het reguleren van de productie van verschillende vrijmakende en remmende factoren, het reguleren van veranderingen in slaap- en waakcycli en het aanpassen van eetgedrag.

Prolactine wordt geproduceerd door de huid en de bijbehorende exocriene klieren; bindweefselfibroblasten zijn een potentiële bron van lokale synthese. In dit geval denken onderzoekers dat prolactine de zoutconcentratie in zweet en tranen kan reguleren, de proliferatie van epitheelcellen kan stimuleren en haargroei kan bevorderen.

Het is vastgesteld dat menselijke thymocyten en lymfocyten prolactine synthetiseren en afscheiden. Bijna alle immuuncompetente cellen hebben prolactinereceptoren. Hyperprolactinemie gaat vaak gepaard met auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, auto-immuun thyreoïditis, diffuse toxische struma en multiple sclerose. De hormoonspiegel overschrijdt ook de norm bij de meeste patiënten met acute myeloleukemie. Deze gegevens suggereren dat prolactine een immunomodulatorfunctie vervult.

Hyperprolactinemie, waarschijnlijk van extrahypofysaire oorsprong, komt vaak voor bij een aantal oncologische ziekten, waaronder kanker van het rectum, de tong, de baarmoederhals en de longen.

Chronische hyperprolactinemie verstoort de cyclische afgifte van gonadotropinen, vermindert de frequentie en amplitude van LH-secretiepieken en remt de werking van gonadotropinen op de geslachtsklieren, wat leidt tot het ontstaan van hypogonadisme. Galactorroe is een frequent, maar niet noodzakelijk symptoom.

Pathologische anatomie. Ondanks talrijke gegevens die wijzen op het wijdverbreide voorkomen van microadenomen in de radiologisch intacte of minimale, dubbelzinnig interpreteerbare veranderingen in de sella turcica, erkennen een aantal onderzoekers de mogelijkheid van zogenaamde idiopathische, functionele vormen van hyperprolactinemie, veroorzaakt door prolactotrofe hyperplasie door hypothalamische stimulatie. Prolactotrofe hyperplasie zonder de vorming van microadenomen werd vaak waargenomen in de verwijderde adenohypofyse van patiënten met persisterend galactorroe-amenorroesyndroom. Er zijn gevallen bekend van postpartum lymfocytaire infiltratie van de adenohypofyse, wat leidde tot de ontwikkeling van persisterend galactorroe-amenorroesyndroom. Waarschijnlijk zijn er verschillende varianten van het ontstaan van dit syndroom mogelijk qua mechanisme.

Volgens lichtmicroscopie bestaan de meeste prolactinomen uit uniforme ovale of polygonale cellen met een grote ovale kern en een convexe nucleolus. Met conventionele kleuringsmethoden, waaronder hematoxyline en eosine, lijken prolactinomen vaak chromofoob. Immunohistochemisch onderzoek toont een positieve reactie op de aanwezigheid van prolactine. In sommige gevallen zijn tumorcellen positief voor STH-, ACTH- en LH-antisera (met normale concentraties van deze hormonen in het bloedserum). Op basis van elektronenmicroscopisch onderzoek worden twee subtypes prolactinomen onderscheiden: de meest karakteristieke zijn zelden granulair, met een granulediameter van 100 tot 300 nm, en dicht granulair, met granules tot 600 nm groot. Het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-complex zijn goed ontwikkeld. De aanwezigheid van calciuminsluitsels - microcalciferieten - helpt vaak om de diagnose te verduidelijken, aangezien deze componenten uiterst zeldzaam zijn bij andere typen adenomen.

Echte chromofobe adenomen (hormonaal inactieve hypofysetumoren) kunnen gepaard gaan met een persisterend galactorroe-amenorroesyndroom als gevolg van hypersecretie van prolactine door prolactotrofen rondom het adenoom. Soms wordt hyperprolactinemie waargenomen bij hypothalamus- en hypofyseaandoeningen, met name bij acromegalie en de ziekte van Itsenko-Cushing. In dit geval worden adenomen aangetroffen die bestaan uit twee celtypen of pluripotente adenomen die meerdere hormonen kunnen afscheiden. Minder vaak wordt het naast elkaar bestaan van twee of meer adenomen van verschillende celtypen aangetroffen, of is de bron van de overmatige prolactinesecretie het weefsel rondom de adenohypofyse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]