Oorzaken en pathogenese van stoornissen in de seksuele ontwikkeling

Volgens etiologie en pathogenese kunnen aangeboren vormen van seksuele ontwikkelingsstoornissen worden onderverdeeld in gonadale, extragonadale en extrafoetale vormen. Van de eerste twee valt een groot deel onder genetische pathologie. De belangrijkste genetische factoren in de etiologie van aangeboren vormen van seksuele ontwikkelingsstoornissen zijn de afwezigheid van geslachtschromosomen, hun overmatige aantal of hun morfologische defecten, die kunnen optreden als gevolg van verstoringen in de meiotische deling van chromosomen (oögenese en spermiogenese) in het lichaam van de ouders of in het geval van een defect in de deling van de bevruchte eicel (zygote) in de eerste stadia van de deling. In het laatste geval treden "mozaïek"-varianten van chromosomale pathologie op. Bij sommige patiënten manifesteren genetische defecten zich in de vorm van autosomale genmutaties en worden ze niet herkend door lichtmicroscopie van chromosomen. Bij gonadale vormen is de morfogenese van de gonaden verstoord, wat gepaard gaat met zowel een pathologie van de anti-Mülleriaanse activiteit van de testikels als de hormonale (androgene of oestrogene) functie van de gonade. Extragonadale factoren van seksuele ontwikkelingsstoornissen zijn onder andere een verminderde weefselgevoeligheid voor androgenen, wat mogelijk verband houdt met de afwezigheid of een onvoldoende aantal receptoren daarvoor, een verminderde activiteit en enzymdefecten (met name 5-reductase) die minder actieve vormen van androgenen omzetten in zeer actieve vormen, evenals een overmatige productie van androgenen door de bijnierschors. Pathogenetisch gezien worden al deze vormen van pathologie geassocieerd met de aanwezigheid van een genonevenwicht dat optreedt bij chromosomale pathologie.

Schadelijke factoren buiten de foetus kunnen zijn: het gebruik van medicijnen door de moeder in de vroege stadia van de zwangerschap, vooral hormonale medicijnen die de morfogenese van het voortplantingssysteem verstoren, straling, verschillende infecties en vergiftigingen.

Pathologische anatomie van seksuele ontwikkelingsstoornissen. Gonadale agenesie omvat twee varianten: het Shereshevsky-Turnersyndroom en het "zuivere" gonadale agenesiesyndroom.

Bij patiënten met het Shereshevsky-Turnersyndroom zijn er drie typen gonadale structuren, overeenkomend met de mate van ontwikkeling van de uitwendige geslachtsorganen.

Type I: personen met infantiele uitwendige geslachtsorganen, bindweefselstrengen worden aangetroffen op de plaats van de gebruikelijke eierstokken. De baarmoeder is rudimentair. De eileiders zijn dun, draadvormig, met een hypoplastisch slijmvlies.

Type II: patiënten met tekenen van masculinisatie van de uitwendige genitaliën. De gonaden liggen ook op de gebruikelijke locatie van de eierstokken. Uiterlijk lijken ze op strengen, maar histologisch bestaan ze uit een corticale zone die lijkt op de ovariële cortex en een medullaire zone waarin clusters van epitheelcellen – analogen van Leydigcellen – kunnen worden aangetroffen. Elementen van de mesonefros zijn vaak bewaard gebleven in de medulla. Structuren die lijken op de tubuli van de epididymis worden soms in de buurt van de tubuli aangetroffen; er zijn dus onderontwikkelde afleidingen van zowel de buizen van Wolff als die van Müller.

Gonaden van type III-structuur bevinden zich eveneens ter hoogte van de eierstokken, maar zijn groter dan de gonadale strengen, met duidelijk te onderscheiden corticale en medullaire zones. In de eerste laag worden in sommige gevallen primordiale follikels aangetroffen, in andere gevallen onderontwikkelde zaadbuisjes zonder lumen, bekleed met ongedifferentieerde Sertolicellen en, zeer zelden, cellen van één geslacht. In de tweede laag kunnen elementen van het gonadale netwerk en clusters van Leydigcellen worden aangetroffen. Er zijn afgeleiden van de kanalen van Wolff en Müller, waarbij de laatste overheersen: de baarmoeder.

Leydigcellen verschijnen op tijd of iets eerder, maar al vanaf hun differentiatie wordt diffuse of nodulaire hyperplasie waargenomen. Morfologisch verschillen ze niet van Leydigcellen bij gezonde mensen, maar Reinke-kristallen worden er niet in aangetroffen en lipofuscine hoopt zich vroeg op.

De gonadale strengen bij patiënten met gemengde testiculaire dysgenesie zijn divers van structuur: in sommige gevallen bestaan ze uit grof vezelig bindweefsel, in andere lijken ze op het interstitieel weefsel van de ovariële cortex zonder kiemstructuren. Bij een klein deel van de patiënten lijkt de gonadale streng op het interstitieel weefsel van de testiculaire cortex en bevat ofwel geslachtsstrengen ofwel enkelvoudige zaadbuisjes zonder gonocyten.

De kliercellen van dysgenetische testes worden gekenmerkt door een hoge activiteit van enzymen die betrokken zijn bij de steroïdogenese (NADP- en NAD-tetrazoliumreductasen, glucose-6-fosfaatdehydrogenase, 3P-oxysteroïddehydrogenase, alcoholdehydrogenase). Cholesterol en zijn esters bevinden zich in het cytoplasma van Leydigcellen. Zoals in alle steroïdproducerende cellen is er een omgekeerd evenredig verband tussen de activiteit van enzymen die betrokken zijn bij steroïdogenese en het lipidengehalte.

Ongeveer een derde van de patiënten van elke leeftijd ontwikkelt tumoren in de testikels en de geslachtsstrengen, met name intraperitoneaal gelokaliseerde tumoren, die kiemcellen als bron hebben. Minder vaak ontstaan ze bij personen met een uitgesproken masculinisatie van de uitwendige geslachtsorganen en worden ze per ongeluk ontdekt als intraoperatieve of histologische bevinding. Grote tumoren zijn uiterst zeldzaam. Bij meer dan 60% van de patiënten zijn ze microscopisch klein. Bij deze pathologie worden twee soorten tumoren van kiemcellen aangetroffen: gonadoblastomen en dysgerminomen.

Bij de meeste patiënten worden gonadoblastomen gevormd door zowel gonocyten als Sertolicellen. Maligne varianten zijn uiterst zeldzaam. Alle gonadoblastomen bevatten ofwel sterk gedifferentieerde Leydigcellen ofwel hun voorlopercellen. Sommige tumoren zijn dysgerminomen; in de helft van de gevallen zijn ze gecombineerd met gonadoblastomen van verschillende structuren. Lymfoïde infiltratie van het stroma is pathognomonisch voor deze tumoren. Maligne varianten zijn uiterst zeldzaam.

Syndroom van Klinefelter. De testikels zijn sterk verkleind, soms maken ze 10% uit van het volume van de testikels van gezonde mannen van de overeenkomstige leeftijd: dicht aanvoelend. Histologische veranderingen zijn specifiek en worden gereduceerd tot atrofische degeneratie van het tubulaire apparaat. De zaadbuisjes zijn klein, met onrijpe Sertolicellen, zonder kiemcellen. Slechts in sommige ervan kan spermatogenese worden waargenomen, en zelden spermiogenese. Hun kenmerkende kenmerk is verdikking en sclerose van het basale membraan met geleidelijke obliteratie van de holte, evenals hyperplasie van Leydigcellen, wat relatief is vanwege de kleine omvang van de gonaden. Het aantal van deze cellen in de gonade is weliswaar verminderd, maar hun totale volume verschilt weinig van dat in de testikel van een gezonde man; dit wordt verklaard door hypertrofie van de cellen en hun kernen. Elektronenmicroscopie onderscheidt vier typen Leydigcellen:

• Type I - onveranderd, vaak met Reinke-kristallen.
• Type II - atypisch gedifferentieerde kleine cellen met polymorfe kernen en weinig cytoplasma met parakristallijne insluitsels; lipidedruppeltjes zijn zeldzaam.
• Type III - cellen met veel vacuolen, veel lipidedruppeltjes, maar weinig celorganellen.
• Type IV - onvolwassen, met slecht ontwikkelde celorganellen. Meer dan 50% zijn Leydig type II-cellen, de minst voorkomende zijn type IV-cellen.

Hun morfologische kenmerken bevestigen de bestaande ideeën over de verstoring van functionele activiteit, hoewel er aanwijzingen zijn dat sommige cellen hyperfunctioneel zijn. Met de leeftijd wordt hun focale hyperplasie zo uitgesproken dat het soms lijkt alsof er adenomen aanwezig zijn. In de laatste fase van de ziekte degenereren de testikels en raken ze gehyaliniseerd.

Onvolledig masculinisatiesyndroom. De gonaden bevinden zich extra-abdominaal. De zaadbuisjes zijn groot en er worden vaak spermatogene elementen in aangetroffen die in staat zijn tot voortplanting en differentiatie, hoewel de spermatogenese nooit eindigt met de spermiogenese. Bij de androïde vorm wordt zelden hyperplasie van Leydigcellen waargenomen, die, net als bij het testiculair feminisatiesyndroom (TFS), worden gekenmerkt door een defect in 3β-oxysteroïddehydrogenase. Blijkbaar zorgen een voldoende aantal Leydigcellen en hun hoge functionele activiteit, ondanks de verstoring van de biosynthese, nog steeds voor voldoende androgene activiteit van de testikels. Volgens onze gegevens vormen zich geen tumoren in de gonaden van deze patiënten.

Testiculair feminisatiesyndroom. Histologisch gezien vertonen de testikels verdikking van de tunica albuginea en de aanwezigheid van een groot aantal vrij grote zaadbuisjes met een verdikte en gehyaliniseerde basale membraan. Hun epitheel wordt vertegenwoordigd door Sertolicellen en geslachtscellen. De mate van ontwikkeling van de eerstgenoemde hangt af van het aantal en de conditie van de kiemcellen: bij aanwezigheid van een relatief groot aantal spermatogonia zijn de Sertolicellen overwegend sterk gedifferentieerd; bij afwezigheid van gonocyten worden spermatiden zeer zelden gevormd. De glandulaire component van de gonade wordt vertegenwoordigd door typische Leydigcellen, vaak aanzienlijk hyperplastisch. Het cytoplasma van deze cellen bevat vaak lipofuscine. Bij de incomplete vorm van het syndroom is Leydigcelhyperplasie aanwezig bij meer dan de helft van de patiënten. De cellen van beide varianten van het syndroom worden gekenmerkt door een hoge activiteit van enzymen die de steroïdogeneseprocessen verzorgen: alcoholdehydrogenase, glucose-6-fosfaatdehydrogenase, NADP- en NAD-tetrazoliumreductasen. De activiteit van het meest specifieke enzym voor steroïdogenese - 3β-oxysteroïddehydrogenase - is echter sterk verminderd, wat duidelijk wijst op een verstoring van een van de vroege stadia van de androgeenbiosynthese. Een defect van 17-ketosteroïdreductase kan worden opgemerkt, waarvan de afwezigheid leidt tot een verstoring van de testosteronproductie. Elektronenmicroscopisch worden Leydig-cellen gekarakteriseerd als actief functionerende steroïdeproducenten.

Tumoren in de testikels komen alleen voor in de complete vorm van STF. Hun oorsprong ligt in het tubulaire apparaat. De eerste fase van de tumorontwikkeling is nodulaire hyperplasie van de tubuli seminiferi, die vaak multifocaal is. In dergelijke gonaden worden adenomen van het sertolioomtype met een eigen kapsel (tubulaire adenomen) gevormd. Leydigcellen zijn vaak gelokaliseerd in de hyperplasiehaarden en in adenomen. In sommige gevallen worden arrhenoblastomen met een trabeculaire of gemengde structuur gevormd. Tumoren zijn meestal goedaardig, hoewel maligne sertoliomen en gonadoblastomen zijn beschreven. Er bestaat echter een mening dat tumoren in STF geclassificeerd moeten worden als hamartomen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]