Oorzaken en pathogenese van vertraagde puberteit

Constitutionele vorm

Constitutionele puberteitsvertraging is meestal erfelijk. De ontwikkeling van dit syndroom wordt veroorzaakt door etiologische factoren die leiden tot late activering van de hypothalamus-hypofysefunctie en de pulserende secretie van hypothalamisch GnRH onderdrukken. De pathogenetische mechanismen van hun effect blijven onduidelijk. Talrijke studies zijn gewijd aan de studie van monoaminecontrole van de hypothalamus-hypofysefunctie bij kinderen met een vertraagde puberteit. Er is een algemene trend in veranderingen in catecholaminespiegels gevonden: een daling van noradrenaline- en adrenalinespiegels en een stijging van de serotonineconcentratie. Een andere mogelijke oorzaak van een vertraagde puberteit is functionele hyperprolactinemie, die mogelijk gepaard gaat met een daling van de dopaminerge tonus, wat leidt tot een afname van de pulserende secretie van zowel gonadotrope hormonen als groeihormoon.

Vertraagde puberteit bij hypogonadotroop hypogonadisme (centrale genese)

De basis van de vertraagde puberteit bij hypogonadotroop hypogonadisme is een tekort aan de secretie van gonadotrope hormonen als gevolg van aangeboren of verworven aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.

Een vertraagde puberteit is waargenomen bij patiënten met cysten en tumoren van het centrale zenuwstelsel (Rathke-zakjescysten, craniofaryngiomen, germinomen, gliomen van de oogzenuw en hypothalamus, astrocytomen, hypofysetumoren, waaronder prolactinomen, corticotropinomen, somatotropinomen, hypofyseadenomen bij patiënten met multipel endocrien neoplasiesyndroom type I).

Een vertraagde puberteit treedt op bij patiënten met afwijkingen in de ontwikkeling van de bloedvaten in de hersenen, hypoplasie van het septo-optische gebied en de hypofysevoorkwab, postinfectieuze (tuberculose, syfilis, sarcoïdose, enz.) en postbestraling (bestraling van het tumorgebied) letsels van het centrale zenuwstelsel, hoofdletsels (tijdens de bevalling en neurochirurgische operaties).

Onder de familiale en sporadische aangeboren ziekten die gepaard gaan met een vertraagde puberteit, zijn de volgende syndromen bekend: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian, of histiocytose X (histiocytose van de hypofyse en hypothalamus door Langerhanscellen en hun voorlopers) en lymfocytaire hypofysitis. De ontwikkeling van hypogonadotroop hypogonadisme wordt veroorzaakt door de aangeboren afwezigheid of het verminderde vermogen van de hypothalamus om GnRH af te scheiden als gevolg van mutaties in de KALI-genen (syndroom van Kallmann), FGFR1, GPR54, het gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-receptorgen en het leptinegen, en de hypofyse - gonadotropinen (tekort aan veel tropische hormonen als gevolg van mutaties in de PROP-, HESX- en RGH-genen, geïsoleerd tekort aan FSH als gevolg van mutaties in het FSH b-subunit-gen, prohormoonconvertase-1).

Een vertraagde puberteit kan ook optreden als gevolg van ernstige chronische systemische ziekten. Deze omvatten niet-gecompenseerde hartafwijkingen, bronchopulmonale, nier- en leverinsufficiëntie, hemosiderose bij sikkelcelanemie, thalassemie en de ziekte van Gaucher, gastro-intestinale aandoeningen (coeliakie, pancreatitis, colitis met tekenen van malabsorptie, de ziekte van Crohn, cystische fibrose), niet-gecompenseerde endocriene aandoeningen (hypothyreoïdie, diabetes mellitus, de ziekte en het syndroom van Itsenko-Cushing, congenitale leptine- en somatotrope deficiëntie, hyperprolactinemie), chronische infecties, waaronder aids.

Een vertraagde puberteit kan bij meisjes optreden door slechte voeding of een schending van het dieet (gedwongen of kunstmatige uithongering, nerveuze en psychogene anorexia of boulimia, te veel eten), door verhoogde fysieke activiteit die niet overeenkomt met de individuele fysiologische mogelijkheden (ballet, gymnastiek, atletiek en gewichtheffen, kunstschaatsen, enz.), door langdurig gebruik van glucocorticoïden voor therapeutische doeleinden, door misbruik van narcotische en toxische psychotrope stoffen.

Een vertraagde puberteit kan ontstaan onder invloed van negatieve omgevingsfactoren. Een toename van het loodgehalte in het bloedserum boven 3 μg/dl leidt bijvoorbeeld tot een vertraging van de seksuele ontwikkeling met 2 tot 6 maanden.

Vertraagde puberteit bij hypergonadotropisch hypogonadisme (gonadale genese)

Gonadale insufficiëntie leidt tot een verzwakking van de blokkerende werking van ovariële steroïden op de hypothalamus-hypofyseregio van het voortplantingsstelsel en tot een responsieve toename van de secretie van gonadotropinen.

De meest voorkomende oorzaak van vertraagde puberteit bij hypergonadotroop hypogonadisme is agenesie of dysgenesie van de gonaden of testikels tijdens kritieke perioden van de menselijke ontogenese (primair hypergonadotroop hypogonadisme). De meeste oorzaken van hypergonadotroop hypogonadisme zijn chromosomale en genetische afwijkingen (syndroom van Turner en varianten daarvan), familiale en sporadische defecten in de ovariële embryogenese (zuivere vorm van gonadale dysgenesie met karyotype 46.XX en 46.XY). De ontwikkeling van 46.XY gonadale dysgenesie wordt veroorzaakt door mutaties in genen die betrokken zijn bij de differentiatie van het organisme volgens het mannelijke type. Als gevolg van gonadogenesestoornissen in de embryonale periode zijn de gonaden van vrouwelijke patiënten bindweefselstrengen of ongedifferentieerde gonaden met de aanwezigheid van elementen van de mannelijke gonaden (Sertolicellen, Leydigcellen, tubulaire structuren). Bij afwezigheid van de invloed van het anti-Müllerhormoon (MIS) en androgenen vindt de ontwikkeling van de inwendige en uitwendige geslachtsorganen plaats volgens het vrouwelijke type.

Factoren die de normale embryogenese verstoren, zijn onder meer inactiverende mutaties in de genen van de bèta-subeenheden van LH en FSH, evenals mutaties in de genen van de receptoren voor deze hormonen. Primair ovariumfalen kan optreden als gevolg van auto-immuunziekten. Zo werd in het bloedserum van sommige patiënten met karyotype 46.XX of 47.XXX met gonadale dysgenesie, naast een disfunctie van de geslachtsklieren, een hoge titer antilichamen tegen de cytoplasmatische component van ovarium-, schildklier- en pancreascellen aangetroffen. Deze patiënten vertonen ook tekenen van hypothyreoïdie en diabetes mellitus.

Insufficiëntie van de gonaden kan optreden wanneer normaal ontwikkelde eierstokken resistentie ontwikkelen tegen gonadotrope stimuli, en ook door vroegtijdige uitputting van de eierstokken. Zeldzame auto-immuunziekten die gepaard gaan met ovariële dysgenesie zijn onder andere het ataxia-telangiectasiesyndroom.

Stofwisselingsstoornissen die primair ovariumfalen kunnen veroorzaken, zijn onder meer een tekort aan enzymen die betrokken zijn bij de synthese van ovariumhormonen. Personen met functionele mutaties in het gen dat verantwoordelijk is voor de vorming van 20,22-desmolase hebben een normale set oöcyten, maar door een defect in de biosynthese van steroïde hormonen kunnen hun eierstokken geen androgenen en oestrogenen afscheiden. Blokkade van de steroïdogenese tijdens de werking van 17a-hydroxylase leidt tot de accumulatie van progesteron en deoxycorticosteron. De mutatie wordt verticaal binnen de familie overgedragen en kan zowel meisjes als jongens treffen. Sommige personen hebben, omdat ze homozygoot zijn, gonadale dysgenesie. Meisjes die de puberteit overleven, hebben een vertraagde puberteit, aanhoudende hypertensie en hoge progesteronspiegels.

Erfelijke enzymatische defecten die gepaard gaan met een vertraagde seksuele en fysieke ontwikkeling zijn onder andere galactosemie. Deze autosomaal recessieve ziekte wordt gekenmerkt door een tekort aan galactose-1-fosfaaturidyltransferase, een stof die betrokken is bij de omzetting van galactose in glucose.

Een vertraagde puberteit bij meisjes kan te wijten zijn aan verworven ovariumfalen (als gevolg van ovariumverwijdering in de vroege kindertijd, beschadiging van het folliculaire apparaat tijdens bestraling of cytotoxische chemotherapie). Er zijn meldingen van de ontwikkeling van hypergonadotroop hypogonadisme na bilaterale ovariumtorsie, auto-immuun oöforitis, infectieuze en purulente ontstekingsprocessen.

Testiculair feminisatiesyndroom als oorzaak van vertraagde puberteit met primaire amenorroe is geen echte vorm van vertraagde puberteit en wordt daarom in een apart hoofdstuk beschreven.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]