Pathogenese van hepatitis A

Veel vraagstukken rond de pathogenese van hepatitis A zijn nog niet definitief opgelost. Het algemene pathogenetische concept dat als uitgangspunt kan worden genomen, laat een direct cytopathisch effect van het hepatitis A-virus direct op het leverparenchym toe.

Introductie van het hepatitis A-virus

Infectie vindt bijna altijd plaats via de mond. Het virus dringt met speeksel, voedselresten of water eerst door in de maag en vervolgens in de dunne darm, waar het blijkbaar wordt opgenomen in of opgenomen in de portale bloedbaan. Het is niet mogelijk om de vraag te beantwoorden wat er met het virus gebeurt in de maag en vervolgens in de dunne darm. Aangenomen kan worden dat in sommige gevallen de werking van maagsap schadelijk is voor het virus en dat volledige zuivering van de ziekteverwekker daarom al op het niveau van infectie mogelijk is. Een dergelijke uitkomst van infectie, hoewel theoretisch mogelijk, is echter nog steeds onwaarschijnlijk, aangezien het hepatitis A-virus, net als andere enterovirussen, stabiel is in het pH-bereik van 3,0-9,0, wat zijn overleving garandeert, verdere ontwikkeling naar de twaalfvingerige darm en vervolgens naar de dunne darm. Volgens moderne concepten blijft het hepatitis A-virus niet in de dunne darm hangen en heeft het bovendien geen schadelijk effect op het slijmvlies. Deze fase van de pathogenische keten (enterisch) is blijkbaar meer kenmerkend voor virale hepatitis bij dieren.

Het penetratiemechanisme van het hepatitis A-virus vanuit de darmen in het bloed is niet precies bekend. Waarschijnlijker is de actieve introductie van het virus via het slijmvlies in het lymfestelsel en vervolgens in de regionale lymfeklieren, maar passief transport met deelname van speciale "dragers" die de penetratie van het virus door het lipidenmembraan vergemakkelijken, kan niet worden uitgesloten.

Ongeacht het penetratiemechanisme door de wand van de dunne darm blijft het virus echter waarschijnlijk niet hangen in de regionale lymfeklieren en vermenigvuldigt het zich bovendien niet, zoals tot voor kort werd aangenomen, maar verschijnt het eerder snel in de algemene bloedbaan en het leverparenchym. Deze fase van de pathogenische keten kan conventioneel parenchymateuze diffusie worden genoemd. Er bestaan verschillende ideeën over het penetratiemechanisme van het hepatitis A-virus in het leverparenchym. De wijdverbreide mening dat het hepatitis A-virus een primaire laesie van het reticulo-endotheliale systeem van de lever veroorzaakt, kan momenteel als onjuist worden beschouwd. Volgens moderne concepten dringt het virus onmiddellijk door in hepatocyten, waar het optimale omstandigheden voor reproductie vindt. Aangenomen wordt dat penetratie van het virus door het hepatocytmembraan kan plaatsvinden door pinocytose, maar een actief proces via een gerelateerde receptor is waarschijnlijker. De aanwezigheid van dergelijke receptoren op het hepatocytenmembraan wijst op de vatbaarheid van een bepaald individu voor een hepatitis A-infectie, terwijl hun afwezigheid daarentegen volledige immuniteit betekent. De auteurs van dit boek beschouwen deze richting in het wetenschappelijk onderzoek als bijzonder veelbelovend.

Het intracellulair gelokaliseerde virus begint te interageren met biologische macromoleculen die betrokken zijn bij ontgiftingsprocessen. Het gevolg van deze interactie is de afgifte van vrije radicalen, die de lipideperoxidatie van celmembranen in gang zetten. Verhoogde lipideperoxidatieprocessen leiden tot een verandering in de structurele organisatie van de lipidecomponenten van membranen door de vorming van hydroperoxidegroepen, wat leidt tot het ontstaan van "gaten" in de hydrofobe barrière van biologische membranen en bijgevolg tot een toename van hun permeabiliteit. De centrale schakel in de pathogenese van hepatitis A ontstaat: het cytolysesyndroom. De verplaatsing van biologisch actieve stoffen langs de concentratiegradiënt wordt mogelijk. Omdat de concentratie van enzymen in hepatocyten tien- en zelfs honderdduizenden keren hoger is dan hun gehalte in de extracellulaire ruimte, neemt de activiteit van enzymen met cytoplasmatische, mitochondriale, lysosomale en andere lokalisaties in het bloedserum toe, wat indirect wijst op een afname van hun gehalte in intracellulaire structuren en bijgevolg een verminderde bio-energetische modus van chemische transformaties. Alle vormen van metabolisme (eiwitten, vetten, koolhydraten, pigment, enz.) raken verstoord, wat resulteert in een tekort aan energierijke verbindingen en het bio-energetisch potentieel van hepatocyten afneemt. Het vermogen van hepatocyten om albumine, bloedstollingsfactoren (protrombine, proconvertine, proaccelerine, fibrinogeen, enz.) en diverse vitaminen te synthetiseren, wordt verstoord; het gebruik van glucose, aminozuren voor de synthese van eiwitten, complexe eiwitcomplexen en biologisch actieve verbindingen wordt verstoord; de processen van transaminering en deaminering van aminozuren worden vertraagd; er ontstaan problemen bij de uitscheiding van geconjugeerd bilirubine, cholesterolverestering en glucuronidering van vele verbindingen. Dit alles wijst op een ernstige verstoring van de ontgiftende functie van de lever.

De toegenomen permeabiliteit van alle subcellulaire membranen leidt vermoedelijk tot de vervanging van intracellulair kalium door natrium- en calciumionen in de mitochondriën, wat de ‘afbraak’ in het oxidatieve fosforyleringssysteem verder vergroot en de ontwikkeling van intracellulaire en vervolgens extracellulaire acidose – de ophoping van H-ionen – bevordert.

De veranderde omgevingsreactie in hepatopieten en de verstoring van de structurele organisatie van subcellulaire membranen leiden tot de activering van zure hydrolasen (RNAse, leucine-aminopeptidase, cathepsinen O, B, C, enz.), wat tot op zekere hoogte wordt vergemakkelijkt door een afname van de activiteit van de proteolyse-remmer a2-macroglobulen. De uiteindelijke werking van proteolytische enzymen is de hydrolyse van necrotische levercellen, met de mogelijke afgifte van eiwitcomplexen die kunnen fungeren als autoantigenen en, samen met het hepatotrope virus, de T- en B-systemen van de immuniteit stimuleren. Dit activeert enerzijds gesensibiliseerde killercellen en veroorzaakt anderzijds de vorming van specifieke antilichamen die het leverparenchym kunnen aanvallen. Het is echter belangrijk om te vermelden dat de mechanismen van autoagressie bij hepatitis A niet volledig worden benut, waardoor ernstige vormen van dit type hepatitis zeldzaam zijn.

De herstelfase wordt gekenmerkt door de implementatie van beschermende factoren en herstelprocessen, volledige eliminatie van het virus en herstel van de functionele toestand van de lever. Bijna alle patiënten herstellen met volledig herstel van de structuur en functies van het orgaan binnen 1,5 tot 3 maanden na het begin van de ziekte. Slechts bij sommige patiënten (3-5%) kunnen de initiële beschermende factoren onvoldoende zijn en kan een relatief lange (van 3 tot 6-8 maanden en langer) replicatieactiviteit van het virus in hepatocyten met een schending van hun structuur en functie worden waargenomen. In dergelijke gevallen ontstaat een langdurig beloop van de ziekte met een langdurig mechanisme van structurele en functionele veranderingen. Echter, zelfs bij deze patiënten winnen de beschermende mechanismen uiteindelijk - virale activiteit wordt geblokkeerd en volledig herstel treedt op. De vorming van een chronisch proces in de uitkomst van een hepatitis A-infectie treedt niet op.

Bovenstaande gegevens geven uiteraard geen volledig beeld van de complexe pathogenese van hepatitis A, waaraan alle organen en systemen lijden. Vanaf de eerste dagen van de infectie wordt het centrale zenuwstelsel aangetast, wat blijkt uit het optreden van symptomen zoals lethargie, adynamie, hoofdpijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid en andere aandoeningen. De oorzaak van aandoeningen aan het centrale zenuwstelsel is intoxicatie, die enerzijds ontstaat als gevolg van viremie en de invloed van het virus op het centrale zenuwstelsel, en anderzijds als gevolg van de desintegratie van aangetaste levercellen en het vrijkomen van endogene toxines, evenals een schending van de leverfunctie.

Vanaf de eerste dagen van de ziekte is de functie van het maag-darmkanaal verstoord, met onderdrukking van de maagzuurproductie en de werking van de alvleesklier. Dit resulteert in verminderde eetlust, tot en met anorexia, vaak misselijkheid, braken en darmklachten, die meestal in het beginstadium van de ziekte voorkomen.

Over het algemeen kan worden gesteld dat het pathologische proces bij hepatitis A een reeks opeenvolgende, onderling afhankelijke stadia doorloopt. In de eerste stadia is de belangrijkste de werking van het virus, wat leidt tot een algemeen toxisch syndroom, en in de daaropvolgende stadia tot metabole stoornissen met het mogelijke optreden van de zogenaamde secundaire metabole toxicose. Ongeacht het stadium van de ziekte is de lever echter de belangrijkste arena van het pathologische proces.

Bijzondere vraagstukken rond de pathogenese van hepatitis A

Het belang van virale replicatie

Hoewel sommige onderzoekers een direct cytopathisch effect van het hepatitis A-virus rapporteren, is er geen feitelijk bewijs om deze stelling te ondersteunen. Experimenten met apen en celculturen hebben de lokalisatie van het virale antigeen in het cytoplasma van hepatocyten aangetoond, terwijl het volledig afwezig is in de celkernen. Bij onderzoek naar de dynamiek van de reproductie van het hepatitis A-virus werd vastgesteld dat de maximale productie van intracellulair viraal antigeen wordt waargenomen in de derde tot vierde week na het begin van de infectie, wat overeenkomt met de dynamiek van virusdetectie bij patiënten. Het is echter niet mogelijk om de in vitro verkregen resultaten volledig over te brengen op de ziekte bij mensen. Aangenomen wordt dat de bijzonderheid van de in vitro reproductie van het hepatitis A-virus is dat het zich uitzonderlijk lang in kweek reproduceert en helemaal geen cytopathisch effect heeft. Als we desondanks aannemen dat het hepatitis A-virus geen cytopathisch effect heeft, dan moeten we ook erkennen dat de schade aan de hepatocyten bij hepatitis A primair samenhangt met de sensibilisatie van de lymfocyten voor de antigenen van het veroorzakende virus en eventueel voor gedenatureerde eiwitten van de hepatocyten.

Het belang van immunologische indicatoren

Momenteel zijn immunologische mechanismen van levercelbeschadiging van groot belang in de pathogenese van virale hepatitis, waaronder hepatitis A. Recente studies hebben aangetoond dat de schade aan geïnfecteerde levercellen bij hepatitis A wordt uitgevoerd door gesensibiliseerde cytotoxische T-lymfocyten.

Andere mechanismen van leververnietiging bij hepatitis A kunnen K-celcytolyse en immuuncomplexbeschadiging van hepatocyten zijn.

Op basis van onze waarnemingen en rekening houdend met de literatuurgegevens, kan worden gesteld dat hepatitis A in de acute fase van de ziekte wordt gekenmerkt door T-lymfopenie, T-lymfocytose - actieve, thermostabiele en autorosettevormende cellen. Tegelijkertijd neemt de verhouding tussen T-lymfocyten met helperactiviteit en T-lymfocyten met suppressoractiviteit af.

Het aantal B-cellen verandert niet significant. De aangegeven verschuivingen in de indices van de immuunrespons hangen sterk af van de ernst van de ziekte. Een bijzonder significante afname van T-cellen wordt waargenomen bij ernstige vormen van de ziekte, en omgekeerd is het aantal T-actieve, T-multireceptor, thermostabiele en autorosettevormende cellen groter naarmate het pathologische proces in de lever ernstiger is. Evenredig met de toename van de ernst van de ziekte neemt de specifieke sensibilisatie voor leverlipoproteïne toe en nemen de indices van natural killer-activiteit en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit toe.

De waargenomen veranderingen in de immunologische reactie weerspiegelen de adequaatheid van de immuunreactie bij patiënten met hepatitis A en zijn gericht op het elimineren van geïnfecteerde hepatocyten en het verzekeren van volledige immuniteit en volledig herstel.

Bij de ontwikkeling van langdurige hepatitis A wordt een meer uitgesproken afname van het aantal T-lymfocyten waargenomen, met een relatief zwakke mobilisatie van functioneel actieve subpopulaties van T-cellen en een matige verschuiving in de verhouding tussen helper- en suppressor-T-lymfocyten naar de overheersing van eerstgenoemde. Dit leidt uiteindelijk tot een toename van de synthese van IgM-producten en een toename van de sensibilisatie van T-cellen voor LP4. Dit type immunologische respons bepaalt een langzame cyclus van het infectieproces. In deze gevallen kan worden aangenomen dat hepatitis A-virusantigenen op het oppervlak van hepatocyten een zwakke activering van T-cel-inductoren van de immuunrespons en een even zwakke suppressie van suppressor-T-cellen veroorzaken. Deze interactie van immunocompetente cellen schept de voorwaarden voor een langzame specifieke immunogenese, die (via een langzame cyclus) eindigt met de vorming van een vrij stabiele beschermende immuniteit.

Veranderingen in de mechanismen van immuuncomplexvorming komen volledig overeen met de aard van de cellulaire immunologische reactie.

Uit de uitgevoerde studies is gebleken dat bij alle patiënten met hepatitis A, op het hoogtepunt van de klinische manifestaties, de concentratie immuuncomplexen in het bloed sterk toeneemt en hun complementbindende activiteit toeneemt. Het is belangrijk op te merken dat tijdens deze periode van de ziekte voornamelijk grote complexen in het bloed circuleren, in wier samenstelling klasse M-immunoglobulinen overheersen. Dergelijke immuuncomplexen binden, zoals bekend, gemakkelijk complement en worden snel uit het lichaam verwijderd door cellen van het mononucleaire-fagocytaire systeem. Bij een soepel beloop van hepatitis A correleert de dynamiek van de CIC in het bloedserum nauw met de aard van het pathologische proces in de lever, terwijl bij patiënten met een langdurig beloop van de ziekte een hoog niveau van immuuncomplexen een voorbode is van een ongunstige uitkomst. Tegelijkertijd neemt het aandeel middelgrote en kleine immuuncomplexen met een zwakke complementbindende activiteit in de samenstelling van de CIC sterk toe en neemt bovendien het aandeel immunoglobulinen G in hun samenstelling toe, wat de eliminatie ervan door cellen van het macrofaagsysteem bemoeilijkt en bijgevolg een beslissende oorzaak kan worden van het langdurige beloop van hepatitis A.

De feitelijke materialen stellen ons dus in staat om hepatitis A, net als hepatitis B, te beschouwen als een immunopathologische ziekte. De gelijkenis tussen deze ziekten is echter slechts extern en komt voornamelijk tot uiting in de aard van de immunologische respons. Immunologische verschuivingen bij hepatitis A treden op bij membraanantigenen van hepatocyten met tot expressie gebrachte virale antigenen, wat het necrose-effect van de ziekteverwekker weerspiegelt. Bovendien, hoewel hepatitis A specifieke sensibilisatie van immunocompetente cellen voor het lipoproteïne van hepatocyten veroorzaakt, is er nog steeds geen uitgesproken immuuncytolyse van hepatocyten, aangezien het hepatitis A-virus niet integreert in het celgenoom. In dit opzicht zijn de reacties van immuuncytolyse niet langdurig in de tijd, maar weerspiegelen ze alleen de adequaatheid van de immuunrespons, die de snelle eliminatie van geïnfecteerde hepatocyten en de eliminatie van het virus bevordert, wat ook tot op zekere hoogte wordt vergemakkelijkt door adequate mechanismen voor immuuncomplexvorming, die zorgen voor de snelle binding van virusantigenen, voornamelijk door IgM-antilichamen, met de vorming van grote complexen die gemakkelijk worden geëlimineerd door het macrofaagsysteem. De combinatie van al deze mechanismen zorgt voor een zelfbeperkend proces, zonder risico op het ontwikkelen van fulminante of chronische hepatitis.

De rol van biochemische verschuivingen

Volgens de figuurlijke uitdrukking van hepatologen is de pathogenese van virale hepatitis de pathogenese van stofwisselingsstoornissen. Hoewel een dergelijke definitie vanuit modern perspectief niet helemaal correct kan worden geacht, spelen stofwisselingsstoornissen een belangrijke rol in de pathogenese van de ziekte.

Bij hepatitis A zijn alle vormen van metabolisme (eiwitten, vetten, koolhydraten, pigment, enz.) verstoord. De biochemische basis van deze processen is de afgifte van intracellulaire enzymen en hun overdracht van hepatocyten naar het bloed. Eerst worden de cellen overgelaten aan enzymen die verantwoordelijk zijn voor cytoplasmatische lokalisatie (ALT, AST, F-1-FA, sorbitoldehydrogenase, enz.), vervolgens aan mitochondriale (glutamaatdehydrogenase, urocaninase, malaatdehydrogenase, enz.) en lysosomale lokalisatie (cathepsinen D, C, leucine-aminoneptidase, enz.). Het verlies van enzymen door hepatocyten, de belangrijkste katalysatoren van metabole transformaties, leidt tot verstoringen in de oxidatieve fosforylering en bijgevolg tot een afname van de synthese van energiedonoren (ATP, NADP, enz.), wat ten grondslag ligt aan de progressieve stofwisselingsstoornis. De synthese van albumine, bloedstollingsfactoren en vitaminen is verminderd, de stofwisseling van micro-elementen, hormonen, koolhydraten, vetten, enz. is verstoord. Stofwisselingsstoornissen bij virale hepatitis treden dan ook altijd secundair op, na een massaal verlies van leverenzymen.

Schematisch kan wat er op hepatocytniveau gebeurt, worden weergegeven als een onderling afhankelijke cascade van metabole stoornissen die drie fasen doorlopen: enzymatische stoornissen, functionele verschuivingen, necrose en lysis van hepatocyten met hun autolytische desintegratie. De belangrijkste rol in de autolytische desintegratie van aangetaste hepatocyten wordt gespeeld door proteolytische enzymen die vrijkomen uit subcellulaire organellen – lysosomen. Onder hun werking desintegreren eiwitstructuren, waarbij een groot aantal aminozuren vrijkomt, die een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van intoxicatieverschijnselen.

Verstoringen in het pigmentmetabolisme spelen ook een belangrijke rol in het ontwikkelingsproces van het pathologische proces. Het is bekend dat de lever het belangrijkste orgaan is dat de omzetting van bilirubine uitvoert, waardoor het pigment zijn toxische eigenschappen verliest en uit het lichaam wordt uitgescheiden. Onder fysiologische omstandigheden wordt bilirubine gevormd in het reticulo-endotheliale netwerk uit hemoglobine dat vrijkomt bij de hemolyse van erytrocyten.

Bij virale hepatitis treden stoornissen in de pigmentstofwisseling voornamelijk op bij de uitscheiding van gebonden bilirubine door hepatocyten. Tegelijkertijd worden de functies van binding en conjugatie van vrij bilirubine in de vroege stadia van de ziekte praktisch niet beïnvloed. De belangrijkste oorzaak van stoornissen in de uitscheiding van bilirubine moet worden beschouwd als schade aan enzymsystemen en een afname van het energiepotentieel van hepatocyten. De gebonden bilirubine die tijdens metabole transformaties wordt gevormd, komt uiteindelijk niet in de galcapillair terecht, maar rechtstreeks in het bloed (paracholie). Andere mechanismen, zoals mechanische obstructie door de vorming van galstolsels of compressie van de galwegen, zijn niet significant bij hepatitis A. De enige uitzondering vormen cholestatische vormen van de ziekte, waarbij mechanische factoren een rol kunnen spelen in de pathogenese van langdurige geelzucht.

Pathomorfologie van hepatitis A

De morfologie van hepatitis A is bestudeerd op basis van gegevens uit intravitale leverpunctiebiopsieën. Veranderingen worden waargenomen in alle weefselcomponenten van de lever: parenchym, bindweefselstroma, reticulo-endotheel en galwegen. De mate van orgaanschade kan variëren van lichte dystrofische en geïsoleerde necrotische veranderingen in het epitheelweefsel van de leverlobule bij milde vormen tot meer uitgesproken focale necrose van het leverparenchym bij matige en ernstige vormen. Er is geen wijdverspreide necrose van het leverparenchym en met name geen massieve levernecrose bij hepatitis A.

Op basis van de aard van de morfologische veranderingen kan er onderscheid worden gemaakt tussen acute en langdurige vormen van de ziekte.

Bij de acute cyclische vorm wordt diffuse schade aan hepatocyten, endotheelcellen en mesenchymale elementen in de lever waargenomen. Er wordt een verscheidenheid aan microscopische veranderingen opgemerkt als gevolg van decomplexisering van de bundelstructuur en de verschillende aard van de schade aan hepatocyten, hun significante polymorfisme: naast wijdverspreide dystrofische veranderingen zijn er ook uitgesproken regeneratieprocessen. De aanwezigheid van necrotische hepatocyten verspreid over de lobulus is kenmerkend, evenals de aanwezigheid van individuele levercellen met gehomogeniseerd acidofiel cytoplasma met een pycnotische kern (eosinofiel lichaam). Obesitas van levercellen wordt niet opgemerkt. Alleen necrotische cellen verliezen glycogeen.

Veranderingen in de mesenchymale elementen in de lob komen tot uiting in de proliferatie van stellate reticulo-endotheliocyten (Kupffer-cellen) en hun transformatie tot macrofagen in het lumen van de haarvaten. Het cytoplasma van deze cellen is basofiel en bevat galpigment en lipofuscine. Kleine lymfohistiocytaire clusters worden waargenomen in plaats van necrotische hepatocyten verspreid over de lob. De haarvaten in het centrum van de lobuli zijn verwijd. Het stroma vertoont geen zichtbare veranderingen. In de portaaltractus wordt proliferatie van lymfohistiocytaire elementen waargenomen, met een mengsel van plasmacellen, eosinofielen en neutrofielen.

Morfologische veranderingen in de lever zijn cyclisch. Tegen het einde van de eerste tot het begin van de tweede week van de ziekte is er in de portale traktaten en rond de levervenen, tegen een achtergrond van oedeem van bindweefselstructuren, al een los en overvloedig infiltraat. Op het hoogtepunt van de ziekte (tweede-derde week) neemt de intensiteit van alteratief-degeneratieve processen toe tot het optreden van focale necrose met een gelijktijdige toename van de proliferatieve reactie.

De structuur van het leverparenchym is in deze periode maximaal verstoord door decomplexatie en uitgesproken dystrofische veranderingen in de levercellen. In ernstigere gevallen overheersen velden van "verlichte" (ballon)cellen en worden talrijke gemummificeerde cellen (Kounsilman-lichaampjes) gedetecteerd. Kleine focale of zelfs focale necrose kan worden gedetecteerd, verspreid over de gehele leverlob.

Bij hepatitis A, in tegenstelling tot hepatitis B, zijn de inflammatoire, dystrofische en proliferatieve veranderingen gelokaliseerd langs de periferie van de lobben en verspreiden zich naar het centrum, in het parenchym, in de vorm van een dun netwerk en sporen. In de perifere zones van de lobben is de aanwezigheid van meerkernige cellen mogelijk, die de neiging hebben om symplast-achtige structuren te vormen: een toename van het aantal plasmacellen is kenmerkend.

Er kunnen galstolsels in de galcapillairen ontstaan, sporen van enige verruwing en collageenvorming van het reticulaire raamwerk zijn mogelijk, maar er kunnen zich nog steeds kleine necrosen met regeneraten van meerkernige cellen en proliferatie van valse galwegen langs de periferie van de lobben bevinden, die moeten worden beschouwd als verschijnselen van regeneratie van het leverparenchym.

In de vierde week verdwijnen de necrotische-dystrofische veranderingen in het parenchym en neemt de mesenchymale infiltratie aanzienlijk af. De cytoplasmatische "opklaringen" (ballondystrofie) verdwijnen volledig.

In voormalige necrosehaarden zijn verdunningszones zichtbaar – "gebreken" in het parenchym. Regeneratie- en herstelverschijnselen overheersen.

Volgens de meeste morfologen verdwijnen alle ontstekingsverschijnselen aan het einde van de 5e-6e week van de ziekte en is het pathologische proces in de lever met hepatitis A in de overgrote meerderheid van de gevallen tegen het einde van de 2e-3e maand volledig voltooid. De structuur en functie van de lever zijn hersteld.

De mate van destructieve veranderingen in het leverparenchym komt overeen met de ernst van de klinische manifestaties van de ziekte.

Extrahepatische veranderingen bij hepatitis A omvatten vergroting van de portale lymfeklieren en de milt met reticulaire hyperplasie van het stroma en myelose van de miltpulpa. Reactieve veranderingen in het reticulo-endotheliale systeem van de pancreas, nieren en andere organen zijn ook mogelijk. Veranderingen in het centrale zenuwstelsel zijn ook beschreven.

Bij patiënten met een milde vorm van hepatitis A die overleden zijn aan een accidentele oorzaak, zijn stoornissen in de bloedsomloop, veranderingen in de endotheelcellen, sereuze en sereus-productieve meningitis en degeneratieve veranderingen in de zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel vastgesteld.

Volgens pathologen treedt bij alle virale hepatitis schade aan het centrale zenuwstelsel op. In dit geval uit het primaire effect van het virus op het centrale zenuwstelsel zich in schade aan voornamelijk het endotheel van de bloedvaten (venulen). Pathologische veranderingen van verschillende ernst treden op in zenuwcellen, tot en met necrobiose van individuele cellen.

Er wordt aangenomen dat de veranderingen in het centrale zenuwstelsel bij virale hepatitis vergelijkbaar zijn met het hepatocerebrale syndroom bij hepatolenticulaire degeneratie.