Regeling van hormoonafscheiding door de testes

De belangrijke fysiologische rol van de testikels verklaart de complexiteit van de ordening van hun functies. Drie hormonen van de hypofyse hebben er een directe invloed op: follikelstimulerend hormoon, luteïniserend hormoon en prolactine. Zoals reeds opgemerkt, zijn LH en FSH glycoproteïnen die bestaan uit twee polypeptidesubeenheden, waarbij de a-subeenheid in beide hormonen (en TSH) hetzelfde is. De biologische specificiteit van het molecuul wordt bepaald door de bèta-subeenheid, die activiteit verkrijgt na binding met de alfa-subeenheid van elke diersoort. Prolactine bevat slechts één polypeptideketen. De synthese en secretie van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon worden op hun beurt gereguleerd door de hypothalamische factor - gonadotropine-releasing hormoon (of luliberine), een decapeptide dat wordt geproduceerd door de kernen van de hypothalamus in de poortaders van de hypofyse. Er zijn aanwijzingen dat monoaminerge systemen en prostaglandinen (E-serie) betrokken zijn bij de regulering van de lulliberineproductie.

Door zich te binden aan specifieke receptoren op het oppervlak van hypofysecellen activeert luliberine adenylaatcyclase. Samen met calciumionen leidt dit tot een toename van het cAMP-gehalte in de cel. Het is nog onduidelijk of de pulserende aard van de secretie van luteïniserend hormoon in de hypofyse te wijten is aan invloeden van de hypothalamus.

LH-releasing hormone stimuleert de secretie van zowel luteïniserend hormoon als follikelstimulerend hormoon. De verhouding tussen deze twee hangt af van de omstandigheden waaronder de hypofyse deze hormonen afscheidt. Zo leidt een intraveneuze injectie met LH-releasing hormone enerzijds tot een significante stijging van de bloedspiegel van luteïniserend hormoon, maar niet van follikelstimulerend hormoon. Anderzijds gaat een langdurige infusie van LH-releasing hormone gepaard met een stijging van het gehalte van beide gonadotropinen in het bloed. Blijkbaar wordt het effect van LH-releasing hormone op de hypofyse gemoduleerd door aanvullende factoren, waaronder geslachtshormonen. LH-releasing hormone reguleert primair de gevoeligheid van de hypofyse voor dergelijke modelleringseffecten en is niet alleen nodig om de secretie van gonadotropinen te stimuleren, maar ook om deze op een relatief laag (basaal) niveau te houden. De prolactinesecretie wordt, zoals hierboven vermeld, gereguleerd door andere mechanismen. Naast het stimulerende effect van TRH ondervinden hypofyselactotrofen ook het remmende effect van hypothalamische dopamine, dat tegelijkertijd de secretie van gonadotropinen activeert. Serotonine verhoogt echter de prolactineproductie.

Luteïniserend hormoon stimuleert de synthese en secretie van geslachtshormonen door Leydigcellen, evenals de differentiatie en rijping van deze cellen. Follikelstimulerend hormoon versterkt waarschijnlijk hun reactiviteit op luteïniserend hormoon door de aanwezigheid van LH-receptoren op het celmembraan te induceren. Hoewel follikelstimulerend hormoon traditioneel wordt beschouwd als een hormoon dat de spermatogenese reguleert, initieert of onderhoudt het dit proces niet zonder interactie met andere regulatoren. Hiervoor is het gecombineerde effect van follikelstimulerend hormoon, luteïniserend hormoon en testosteron nodig. Luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon interageren met specifieke receptoren op het membraan van respectievelijk Leydig- en Sertolicellen en verhogen door activering van adenylaatcyclase het cAMP-gehalte in de cellen, wat de fosforylering van verschillende cellulaire eiwitten activeert. De effecten van prolactine in de testikels zijn minder bestudeerd. De hoge concentraties vertragen de spermatogenese en steroïdogenese, hoewel het mogelijk is dat dit hormoon in normale hoeveelheden noodzakelijk is voor de spermatogenese.

Terugkoppelingslussen die op verschillende niveaus sluiten, zijn ook van groot belang bij de regulatie van testiculaire functies. Zo remt testosteron de OH-secretie. Blijkbaar wordt deze negatieve terugkoppelingslus alleen gemedieerd door vrij testosteron, en niet door testosteron dat in het serum gebonden is aan geslachtshormoonbindend globuline. Het mechanisme van het remmende effect van testosteron op de secretie van luteïniserend hormoon is vrij complex. Het kan ook de intracellulaire omzetting van testosteron in DHT of oestradiol betreffen. Het is bekend dat exogeen oestradiol de secretie van luteïniserend hormoon in veel kleinere doses onderdrukt dan testosteron of DHT. Omdat exogeen DHT echter nog steeds dit effect heeft en niet gearomatiseerd is, is dit laatste proces uiteraard niet noodzakelijk voor het optreden van het remmende effect van androgenen op de secretie van luteïniserend hormoon. Bovendien is de aard van de verandering in de pulssecretie van luteïniserend hormoon onder invloed van enerzijds estradiol en anderzijds testosteron en DHT verschillend, wat kan duiden op een verschil in het werkingsmechanisme van deze steroïden.

Wat follikelstimulerend hormoon betreft, kunnen hoge doses androgenen de secretie van dit hypofysehormoon remmen, hoewel fysiologische concentraties van testosteron en DHT dit effect niet hebben. Tegelijkertijd remmen oestrogenen de secretie van follikelstimulerend hormoon zelfs sterker dan luteïniserend hormoon. Er is inmiddels vastgesteld dat de cellen van de zaadleider een polypeptide produceren met een moleculair gewicht van 15.000-30.000 dalton, dat specifiek de secretie van follikelstimulerend hormoon remt en de gevoeligheid van FSH-producerende hypofysecellen voor luliberine verandert. Dit polypeptide, waarvan de bron kennelijk de Sertolicellen zijn, wordt inhibine genoemd.

De feedback tussen de testikels en de centra die hun functie reguleren, is ook gesloten op hypothalamusniveau. Het hypothalamusweefsel bevat receptoren voor testosteron, DHT en estradiol, die deze steroïden met hoge affiniteit binden. De hypothalamus bevat ook enzymen (5α-reductase en aromatase) die testosteron omzetten in DHT en estradiol. Er zijn ook aanwijzingen voor een korte feedbacklus tussen gonadotropinen en de hypothalamische centra die luliberine produceren. Een ultrakorte feedbacklus binnen de hypothalamus zelf kan niet worden uitgesloten, op grond waarvan luliberine zijn eigen secretie remt. Al deze feedbacklussen kunnen de activering van peptidasen omvatten die luliberine inactiveren.

Geslachtshormonen en gonadotropinen zijn noodzakelijk voor een normale spermatogenese. Testosteron initieert dit proces door in te werken op spermatogonia en vervolgens de meiotische deling van primaire spermatocyten te stimuleren, wat resulteert in de vorming van secundaire spermatocyten en jonge spermatiden. De rijping van spermatiden tot spermatozoa vindt plaats onder controle van het follikelstimulerend hormoon (FSH). Het is nog niet bekend of dit laatste nodig is om een reeds begonnen spermatogenese in stand te houden. Bij een volwassene met hypofyse-insufficiëntie (hypofysectomie) wordt, na hervatting van de spermatogenese onder invloed van luteïniserend hormoon en FSH-substitutietherapie, de spermaproductie in stand gehouden door injecties met alleen LH (in de vorm van humaan choriongonadotrofine). Dit gebeurt ondanks de vrijwel volledige afwezigheid van FSH in het serum. Dergelijke gegevens laten ons aannemen dat FSH niet de belangrijkste regulator van de spermatogenese is. Een van de effecten van dit hormoon is het induceren van de synthese van een eiwit dat specifiek testosteron en DHT bindt, maar wel met oestrogenen kan interageren, zij het met minder affiniteit. Dit androgeenbindende eiwit wordt geproduceerd door Sertolicellen. Dierexperimenten suggereren dat het een middel kan zijn om een hoge lokale concentratie testosteron te creëren, wat noodzakelijk is voor een normale spermatogenese. De eigenschappen van androgeenbindend eiwit uit menselijke testikels zijn vergelijkbaar met die van geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), dat aanwezig is in bloedserum. De belangrijkste rol van luteïniserend hormoon bij de regulatie van de spermatogenese is het stimuleren van de steroïdogenese in Leydigcellen. Het door hen afgescheiden testosteron, samen met het follikelstimulerend hormoon, zorgt voor de productie van androgeenbindend eiwit door Sertolicellen. Bovendien, zoals reeds opgemerkt, heeft testosteron direct invloed op de spermatiden, en deze werking wordt gefaciliteerd in de aanwezigheid van dit eiwit.

De functionele status van de foetale testikels wordt gereguleerd door andere mechanismen. De belangrijkste rol in de ontwikkeling van Leydig-cellen in het embryonale stadium wordt niet gespeeld door de hypofyse-gonadotropinen van de foetus, maar door het choriongonadotropine dat door de placenta wordt geproduceerd. Testosteron dat in deze periode door de testikels wordt afgescheiden, is belangrijk voor het bepalen van het somatische geslacht. Na de geboorte stopt de stimulatie van de testikels door het placentahormoon en daalt de testosteronspiegel in het bloed van de pasgeborene sterk. Na de geboorte ervaren jongens echter een snelle toename van de hypofyse-LH- en FSH-secretie, en al in de tweede levensweek wordt een toename van de testosteronconcentratie in het bloedserum opgemerkt. Tegen de eerste maand na de geboorte bereikt deze een maximum (54-460 ng%). Tegen de leeftijd van 6 maanden neemt de gonadotropinenspiegel geleidelijk af en blijft tot aan de puberteit even laag als bij meisjes. T-spiegels dalen ook en de prepuberale spiegels bedragen ongeveer 5 ng%. Op dit moment is de algehele activiteit van de hypothalamus-hypofyse-testis-as zeer laag en wordt de gonadotropinesecretie onderdrukt door zeer lage doses exogene oestrogenen, een fenomeen dat niet wordt waargenomen bij volwassen mannen. De testiculaire respons op exogeen humaan choriongonadotrofine blijft behouden. Morfologische veranderingen in de testikels treden op rond de leeftijd van zes jaar. De cellen die de wanden van de tubuli seminiferi bekleden, differentiëren en er verschijnen tubulaire lumina. Deze veranderingen gaan gepaard met een lichte stijging van de spiegels van follikelstimulerend hormoon en luteïniserend hormoon in het bloed. De testosteronspiegels blijven laag. Tussen de leeftijd van 6 en 10 jaar zet de celdifferentiatie zich voort en neemt de diameter van de tubuli toe. Als gevolg hiervan nemen de testikels licht toe, wat het eerste zichtbare teken is van de naderende puberteit. Als de secretie van geslachtshormonen in de prepuberale periode niet verandert, produceert de bijnierschors in deze periode verhoogde hoeveelheden androgenen (adrenarche), die kunnen bijdragen aan de inductie van de puberteit. Deze laatste wordt gekenmerkt door abrupte veranderingen in somatische en seksuele processen: de lichaamsgroei en skeletrijping versnellen, secundaire geslachtskenmerken verschijnen. De jongen verandert in een man met een overeenkomstige herstructurering van de seksuele functie en de regulatie ervan.

Tijdens de puberteit zijn er 5 stadia:

• I - prepuberteit, de longitudinale diameter van de testikels bedraagt niet 2,4 cm;
• II - vroege toename van de grootte van de testikels (tot 3,2 cm maximale diameter), soms schaarse haargroei aan de basis van de penis;
• III - de longitudinale diameter van de testikels is meer dan 3,3 cm, duidelijke groei van schaamhaar, het begin van een toename van de grootte van de penis, mogelijke haargroei in de okselstreek en gynaecomastie;
• IV - volledige schaambeharing, matige beharing in de okselstreek;
• V - volledige ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken.

Nadat de testikels in omvang beginnen te toenemen, duren de puberale veranderingen 3-4 jaar. De aard ervan wordt beïnvloed door genetische en sociale factoren, evenals door diverse ziekten en medicijnen. Puberale veranderingen (stadium II) treden doorgaans pas op rond de leeftijd van 10 jaar. Er is een verband met de botleeftijd, die aan het begin van de puberteit ongeveer 11,5 jaar bedraagt.

De puberteit gaat gepaard met veranderingen in de gevoeligheid van het centrale zenuwstelsel en de hypothalamus voor androgenen. Er is al opgemerkt dat het centrale zenuwstelsel in de prepuberale leeftijd zeer gevoelig is voor de remmende effecten van geslachtshormonen. De puberteit vindt plaats in een periode waarin de gevoeligheidsdrempel voor de werking van androgenen enigszins stijgt door het mechanisme van negatieve feedback. Als gevolg hiervan neemt de productie van luliberine in de hypothalamus, de secretie van gonadotrofinen in de hypofyse en de synthese van steroïden in de testikels toe, wat leidt tot de rijping van de zaadbuisjes. Gelijktijdig met een afname van de gevoeligheid van de hypofyse en de hypothalamus voor androgenen, neemt de reactie van de hypofysegonadotrofen op luliberine in de hypothalamus toe. Deze toename houdt voornamelijk verband met de secretie van luteïniserend hormoon, en niet van het follikelstimulerend hormoon. De concentratie van dit laatste verdubbelt ongeveer op het moment dat schaamhaar verschijnt. Omdat follikelstimulerend hormoon (FSH) het aantal receptoren voor luteïniserend hormoon (LUH) verhoogt, zorgt dit ervoor dat testosteron reageert op de stijging van de luteïniserend hormoonspiegels. Vanaf 10 jaar neemt de secretie van FSH verder toe, wat gepaard gaat met een snelle toename van het aantal en de differentiatie van de epitheelcellen van de tubuli. De luteïniserend hormoonspiegel stijgt iets langzamer tot de leeftijd van 12 jaar, waarna er een snelle toename is en er rijpe Leydig-cellen in de testikels verschijnen. De rijping van de tubuli gaat verder met de ontwikkeling van actieve spermatogenese. De concentratie FSH in het bloedserum, kenmerkend voor volwassen mannen, wordt vastgesteld op 15-jarige leeftijd en de concentratie luteïniserend hormoon op 17-jarige leeftijd.

Een merkbare stijging van de serumtestosteronspiegel wordt waargenomen bij jongens vanaf ongeveer 10 jaar. De piekconcentratie van dit hormoon treedt op rond de leeftijd van 16 jaar. De afname van het gehalte aan SGBT tijdens de puberteit draagt op zijn beurt bij aan een stijging van het gehalte aan vrij testosteron in het serum. Zo treden er zelfs tijdens een periode van lage gehaltes van dit hormoon veranderingen op in de snelheid van de genitale groei; tegen de achtergrond van de licht verhoogde concentratie verandert de stem en treedt er haargroei op in de oksels, terwijl gezichtsbeharing al op een vrij hoog ("volwassen") niveau wordt waargenomen. Een toename van de prostaatklier gaat gepaard met het optreden van nachtelijke emissies. Tegelijkertijd ontstaat het libido. Halverwege de puberteit worden, naast een geleidelijke toename van het gehalte aan luteïniserend hormoon in het serum en een toename van de gevoeligheid van de hypofyse voor luliberine, karakteristieke toenames in de secretie van luteïniserend hormoon waargenomen die verband houden met de nachtelijke slaap. Dit gebeurt tegen de achtergrond van een overeenkomstige stijging van het testosterongehalte in de nacht en de pulserende afscheiding ervan.

Het is bekend dat er tijdens de puberteit talrijke en uiteenlopende transformaties plaatsvinden in het metabolisme, de morfogenese en de fysiologische functies, veroorzaakt door de synergetische invloed van geslachtshormonen en andere hormonen (STH, thyroxine, enz.).

Na de voltooiing ervan en tot de leeftijd van 40-50 jaar blijven de spermatogene en steroïdogene functies van de testikels ongeveer op hetzelfde niveau. Dit blijkt uit de constante snelheid van de testosteronproductie en de pulserende secretie van luteïniserend hormoon. Gedurende deze periode nemen de vasculaire veranderingen in de testikels echter geleidelijk toe, wat leidt tot focale atrofie van de zaadbuisjes. Vanaf ongeveer de leeftijd van 50 jaar begint de functie van de mannelijke gonaden langzaam af te nemen. Het aantal degeneratieve veranderingen in de buisjes neemt toe, het aantal kiemcellen daarin neemt af, maar veel buisjes blijven actieve spermatogenese uitvoeren. De testikels kunnen kleiner en zachter worden, het aantal rijpe Leydig-cellen neemt toe. Bij mannen ouder dan 40 nemen de serumspiegels van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon aanzienlijk toe, terwijl de snelheid van de testosteronproductie en het gehalte aan vrije vorm ervan afnemen. De algehele testosteronspiegel blijft echter tientallen jaren gelijk, aangezien de bindingscapaciteit van SGLB toeneemt en de metabole klaring van het hormoon vertraagt. Dit gaat gepaard met een versnelde omzetting van testosteron in oestrogenen, waarvan het totale serumgehalte toeneemt, hoewel ook het gehalte aan vrij estradiol afneemt. In het teelbalweefsel en het daaruit stromende bloed neemt de hoeveelheid van alle tussenproducten van de testosteronbiosynthese af, te beginnen met pregnenolon. Omdat op oudere en seniele leeftijd de hoeveelheid cholesterol de steroïdogenese niet kan beperken, wordt aangenomen dat de mitochondriale processen die testosteron in pregnenolon omzetten, verstoord zijn. Ook moet worden opgemerkt dat op oudere leeftijd de plasmaspiegel van luteïniserend hormoon, hoewel verhoogd, blijkbaar onvoldoende is om de afname van het testosterongehalte te compenseren, wat kan wijzen op veranderingen in de hypothalamus- of hypofysecentra die de gonadale functie reguleren. De zeer langzame afname van de teelbalfunctie met de leeftijd laat de vraag open naar de rol van endocriene veranderingen als oorzaak van de mannelijke menopauze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]