Rituximab

Rituximab is een chimerisch monoklonaal antilichaam tegen het CD20-antigeen van B-cellen (rituximab, mabthera). Rituximab wordt sinds 1997 gebruikt voor de behandeling van B-cel non-Hodgkinlymfomen en andere lymfomen die resistent zijn tegen standaardtherapie.

B-lymfocyten zijn cellen van het immuunsysteem die deelnemen aan de ontwikkeling en het behoud van adaptieve immuniteit. Ze worden gevormd uit hematopoëtische stamcellen in het beenmerg gedurende het hele leven. B-lymfocyten brengen membraanreceptoren tot expressie, waaronder autoreactieve, en dragen bij aan het behoud van immunologische tolerantie voor hun eigen antigenen (autoantigenen). Defecten in B-celtolerantie, die zich met name manifesteren in de verstoring van het repertoire van autoreactieve B-cellen, leiden tot de synthese van auto-antilichamen. De betekenis van B-cellen bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten beperkt zich echter niet tot de synthese van auto-antilichamen. Het is vastgesteld dat B-cellen (zoals T-cellen) deelnemen aan de regulatie van de immuunrespons, zowel normaal als tegen de achtergrond van de ontwikkeling van immuun-inflammatoire processen. Daarom kunnen B-cellen veelbelovende therapeutische "doelen" zijn voor reumatoïde artritis en andere auto-immuun reumatische aandoeningen.

De keuze voor het CD20-molecuul als doelwit voor monoklonale antilichamen hangt samen met de eigenaardigheden van de B-celdifferentiatie. Tijdens het rijpingsproces van stamcellen tot plasmacellen doorlopen B-lymfocyten verschillende opeenvolgende stadia. Elk stadium van B-celdifferentiatie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van bepaalde membraanmoleculen. CD20-expressie wordt waargenomen op het membraan van "vroege" en volwassen B-lymfocyten (maar niet van stamcellen), "vroege" pre-B-cellen, dendritische cellen en plasmacellen. De uitputting ervan "annuleert" de regeneratie van de B-lymfocytenpool dus niet en beïnvloedt de antilichaamsynthese door plasmacellen niet. Bovendien komt CD20 niet vrij uit het B-lymfocytenmembraan en is het afwezig in de circulerende (oplosbare) vorm, wat mogelijk de interactie van anti-CD20-antilichamen met B-cellen zou kunnen verstoren. Er wordt aangenomen dat het vermogen van rituximab om B-cellen te elimineren, wordt gemedieerd door verschillende mechanismen, waaronder complementafhankelijke en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en inductie van apoptose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indicaties voor gebruik en dosering

• Onvoldoende respons op TNF-a-remmers.
• Intolerantie voor TNF-a-remmers.
• Onvoldoende reactie op DMARD's.

Dosering: 2 infusen van 1000 mg (dag 1 en 15); het gebruik van het geneesmiddel in een dosis van 500 mg is ook significant effectiever dan placebo bij patiënten die resistent zijn tegen therapie met standaard DMARD's. Om de ernst van infusiereacties te verminderen, wordt premedicatie aanbevolen vóór toediening van rituximab (toediening van 100 mg methylprednisolon intraveneus, en indien nodig antihistaminica en paracetamol). Om het effect te versterken, wordt gelijktijdig methotrexaat aanbevolen. Indien nodig wordt de behandeling na 24 weken herhaald.

Volgens Edwards, die ruime ervaring heeft met het langdurig gebruik van rituximab, omvatten de indicaties voor herhaalde toediening van het medicijn tot nu toe uitgesproken tekenen van verergering of een verhoogde concentratie van CRP met 50% van het oorspronkelijke niveau (alsook IgM RF-titers), plus een toegenomen intensiteit van ochtendstijfheid en gewrichtspijn.

Indicaties voor herhaalde behandelingen met rituximab:

• restactiviteit: DAS 28 groter dan 3,2;
• reactivatie van de ziekte bij lage activiteit; verhoging van DAS 28 naar 3,2.

Werkingsmechanisme van rituximab

Bij patiënten met reumatoïde artritis leidt toediening van rituximab binnen enkele dagen tot een bijna volledige (meer dan 97%) depletie van de B-celpool (CD19) in de bloedbaan. Dit effect houdt bij de overgrote meerderheid van de patiënten minstens 6 maanden aan. Naast een afname van het aantal synoviale B-cellen werd ook een afname van de infiltratie van T-cellen (CD3) en monocyten/fibroblasten (CD68) in het synoviaal membraan waargenomen. Er werd echter geen duidelijke relatie gevonden tussen het aantal B-cellen en de effectiviteit van rituximab-therapie. 80% van de rituximab-resistente B-cellen is CD27-positief, wat kenmerkend is voor geheugen-B-cellen. De regeneratie van CD27 B-lymfocyten verloopt traag en het aantal van deze cellen bereikt pas na meer dan 2 jaar na infusie de 50% van het oorspronkelijke niveau. Herhaalde behandelingen met rituximab resulteren in een progressieve afname van het aantal CD27 B-cellen. Aangezien de concentraties van "pathogene" auto-antilichamen (RF, anti-cyclisch gecitrullineerd peptide (anti-CCP)) aanzienlijk worden verlaagd, wordt aangenomen dat rituximab autoreactieve B-cellen elimineert die betrokken zijn bij de ontwikkeling van het pathologische proces bij reumatoïde artritis. De werkzaamheid van rituximab bij reumatoïde artritis wordt geassocieerd met een significante verandering in de functie van monocyten/macrofagen: een afname van de synthese van TNF-α en een toename van de productie van IL-10, dat een ontstekingsremmende activiteit heeft. De werkzaamheid van rituximab bij reumatoïde artritis correleert met een afname van de concentratie van biologische markers die de ernst van auto-immuunreacties en ontstekingen weerspiegelen (titers van RF en anti-CCP, IL-6, CRP, serum amyloïde proteïne A, calciumbindend proteïne S100 A8/9), en een toename van de concentratie van markers van het botmetabolisme (N-terminaal propeptide van procollageen type 1 en osteocalcine).

In de pathogenese van SLE is de schending van de onderdrukkingsmechanismen van de auto-immuunrespons van bijzonder belang. Tegen de achtergrond van de behandeling met rituximab werd de verandering in het aantal CD4/CD25 T-regulerende cellen en hun suppressorfunctie, die in staat zijn de proliferatie van autoreactieve lymfocyten te onderdrukken, beoordeeld. Het aantal CD4/CD25 T-regulerende cellen nam significant toe en hun suppressoractiviteit nam toe op de 30e en 90e dag na behandeling met rituximab. Bij ineffectieve therapie met rituximab nam het aantal CD4/CD25 T-regulerende cellen licht toe en bleef hun functie onveranderd. Een stijging van de BoxR3-spiegel (een specifieke marker voor T-regulerende cellen) werd opgemerkt bij patiënten in remissie na behandeling met rituximab. De ontwikkeling van remissie ging gepaard met een afname van de activering van T-helpercellen en ANF-titers. Het bereiken van een gedeeltelijke remissie van lupus nefritis ontwikkelde zich tegen de achtergrond van onderdrukking van de cellulaire expressie van CD40L op CD4 T-lymfocyten, expressie van CD699 en HLA-DR. Bij patiënten met CZS-schade werd een correlatie vastgesteld tussen het begin van het klinische effect van rituximab en onderdrukking van de expressie van CD40 en CD80, betrokken bij costimulatie van T-cellen. Tegen de achtergrond van de behandeling met rituximab werd een daling waargenomen van de antilichamen (tegen nucleosomen en DNA), betrokken bij de immunopathogenese van SLE.

Farmacokinetiek

De farmacokinetische parameters van rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, klaring, distributievolume bij steady state) waren onafhankelijk van het feit of het geneesmiddel alleen of in combinatie met cyclofosfamide of methotrexaat werd toegediend.

Bij mannen is het distributievolume groter dan bij vrouwen en wordt het geneesmiddel sneller uitgescheiden.

Een snelle, bijna volledige depletie van B-cellen (CD191) werd waargenomen bij 1000 mg rituximab x 2. Bij de meeste patiënten begon de B-celpopulatie zich 6 maanden na behandeling met rituximab te herstellen; slechts bij een klein deel van de patiënten hield de afname van het aantal perifere B-cellen aan (2 jaar na een eenmalige behandeling bleef het aantal B-cellen laag). Er werd geen direct verband vastgesteld tussen de mate van depletie van de B-celpopulatie en de effectiviteit van de behandeling of verergering van de ziekte.

Reumatoïde artritis en rituximab

De resultaten van het onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van rituximab dienden als basis voor de registratie van het medicijn voor de behandeling van reumatoïde artritis in de VS, West-Europa en Rusland.

Rituximab is effectief gebleken bij ernstige reumatoïde artritis die resistent is tegen standaard DMARD's en TNF-α-remmers, zowel in monotherapie als in combinatie met methotrexaat. De effectiviteit van monotherapie is iets lager dan die van combinatietherapie. Bij het voorschrijven van rituximab is er snel klinische verbetering merkbaar (binnen de eerste 3 weken na afloop van de therapie), die een maximum bereikt binnen 16 weken en 6-12 maanden aanhoudt.

Volgens radiologische gegevens onderdrukt combinatietherapie met rituximab en methotrexaat de progressie van gewrichtsdestructie bij patiënten met onvoldoende respons op standaard DMARD's en TNF-α-remmers (volgens de criteria van het American College of Rheumatology en de European League Against Rheumatism). Het vertragen van de gewrichtsdestructie is niet afhankelijk van het klinische effect.

Gegevens over de relatie tussen de werkzaamheid van rituximab en seropositiviteit voor RF en anti-CCP spreken elkaar tegen. Sommige studies hebben aangetoond dat rituximab even effectief is bij zowel RF-seropositieve als RF-seronegatieve reumatoïde artritis, terwijl in andere studies het effect voornamelijk werd waargenomen bij seropositieve patiënten. Bij RF-seronegatieve en/of anti-CCP-patiënten die rituximab kregen, was de werkzaamheid van de behandeling (goede of matige respons volgens de criteria van de European League Against Rheumatism) echter hoger dan in de placebogroep.

De werkzaamheid van herhaalde kuren met rituximab bij patiënten die wel of niet reageerden op de eerste behandelcyclus, evenals de "voorspellers" van de respons op het geneesmiddel, vereisen verder onderzoek. Bij het bepalen van herhaalde kuren (gemiddeld na 6 maanden) is het noodzakelijk om te kijken naar de dynamiek van de klinische en laboratoriumverschijnselen van de ziekte. Gegevens over langdurig gebruik van rituximab (meer dan 5 jaar) wijzen op een hoge werkzaamheid van herhaalde kuren (5 of meer) bij 80% van de patiënten.

Bij patiënten met ineffectieve TNF-α-remmers onderdrukt rituximab de ontstekingsactiviteit in de gewrichten sterker (vermindering van DAS28) dan het vervangen van één TNF-remmer door een andere (p = 0,01). De werkzaamheid van rituximab bij reumatoïde artritis is hoger bij patiënten met een onvoldoende respons op één TNF-remmer dan op meerdere TNF-remmers, waardoor eerdere toediening van rituximab raadzaam is.

Er zijn geen studies die de effectiviteit van herhaalde rituximabbehandeling onderzoeken bij patiënten die niet of onvoldoende reageren op de eerste behandelingskuur. Het voorschrijven van TNF-α-remmers wordt niet aanbevolen als rituximabtherapie niet effectief is, aangezien dit gepaard gaat met een hoog risico op infectieuze complicaties, met name door een daling van het aantal B-cellen in het perifere bloed.

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor het geneesmiddel of voor muizeneiwitten.
• Acute, ernstige infecties.
• Hartfalen (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bijwerkingen

De behandeling met rituximab wordt goed verdragen en leidt zelden tot bijwerkingen die een onderbreking van de behandeling noodzakelijk maken.

Een veelvoorkomende bijwerking zijn infusiereacties (30-35% na de eerste infusie bij gebruik van glucocorticosteroïden als premedicatie). De frequentie van deze complicatie kan aanzienlijk worden verminderd door gebruik van een infuuspomp en herhaalde toediening van het geneesmiddel. De intensiteit van infusiereacties is matig; slechts af en toe zijn aanvullende therapeutische interventies nodig (voorschrijven van antihistaminica, bronchusverwijders, glucocorticoïden). Ernstige reacties komen zeer zelden voor en vereisen in de regel geen onderbreking van de behandeling. Omdat rituximab een chimerisch antilichaam is, leidt de infusie ervan tot de synthese van antichimere antilichamen (ongeveer 10%). De productie van antichimere antilichamen kan het risico op allergische reacties verhogen en de effectiviteit van de depletie van de B-celpool verminderen.

Het risico op infectieuze complicaties bij patiënten die rituximab kregen, was iets hoger dan bij patiënten die placebo kregen. Er werd geen verhoogd risico op opportunistische infecties (waaronder tuberculose), reactivatie van virale infecties of het optreden van kanker waargenomen.

Uit analyse van de resultaten van langdurig gebruik van rituximab (tot 7 herhaalde kuren) blijkt dat de behandeling met dit medicijn zeer veilig is.

Er werd een afname van de algehele incidentie van bijwerkingen en infusiereacties waargenomen. Hoewel de incidentie van infectieuze complicaties enigszins toenam (wat tot op zekere hoogte correleerde met de daling van de concentratie van immunoglobulinen IgG en IgM), nam de incidentie van ernstige infecties niet toe.

De veiligheid van rituximab bij patiënten met reumatoïde artritis die drager zijn van het hepatitis B- en C-virus is onbekend. Rituximab is met succes gebruikt bij dragers van het hepatitis C-virus: patiënten met lymfoom zonder antivirale profylaxe en patiënten met hepatitis B met lamivudine. Fulminante hepatitis is echter gemeld bij hepatitis B-dragers die rituximab kregen. Er is geen verhoogd risico op infectieuze complicaties waargenomen bij hiv-geïnfecteerde patiënten met lymfomen. Vaccinatie is minder effectief bij patiënten die rituximab krijgen, dus deze dient te worden toegediend voordat rituximab wordt voorgeschreven.

Evaluatie van de effectiviteit van de behandeling

De effectiviteit van de behandeling wordt beoordeeld aan de hand van gestandaardiseerde criteria (DAS-index). De behandeling wordt als effectief beschouwd wanneer DAS 28 met meer dan 1,2 afneemt ten opzichte van de beginwaarde en DAS 28 minder dan 3,2 bedraagt.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Systemische lupus erythematodes

Tot op heden is rituximab gebruikt bij meer dan 200 patiënten met SLE (zowel volwassenen als kinderen). De overgrote meerderheid van de patiënten had een ernstig beloop van de ziekte (de helft had proliferatieve lupus nefritis), refractair voor standaardtherapie. Ongeveer de helft van de patiënten kreeg rituximab volgens het protocol ontwikkeld voor de behandeling van lymfomen (4 infusen en een week in een dosis van 375 mg/m2 ⁾, 30% van de patiënten kreeg rituximab voorgeschreven in combinatie met cyclofosfamide. De observatieduur varieerde van 3 tot 46 (gemiddeld 12) maanden. Meer dan 80% van de patiënten die rituximab kregen, vertoonde een significante afname van de ziekteactiviteit. Volgens herhaalde biopsieën werden een jaar na rituximibtherapie positieve dynamieken van morfologische veranderingen in de glomeruli van de nier opgemerkt. Naast de onderdrukking van lupus nefritisactiviteit werd een positieve dynamiek van extrarenale manifestaties van SLE (huid- en CZS-laesies, artritis, trombocytopenie, hemolytische anemie) waargenomen. Rituximab werd gebruikt voor vitale indicaties bij patiënten met ernstige CZS-laesies (bewustzijnsverlies, epileptische aanvallen, desoriëntatie, ataxie, sensorische neuropathie) en met een cytopenische crisis (anemie, trombocytopenie, leukopenie). In alle gevallen leidde de toediening van rituximab tot een snelle verbetering, die zich binnen enkele dagen na aanvang van de behandeling ontwikkelde. Gedurende 6-7 maanden werd een toename van de positieve dynamiek waargenomen, die overging in een stabiele verbetering.

Alle patiënten slaagden erin de dosis prednisolon in deze periode aanzienlijk te verlagen. Rituximab is ook effectief bij catastrofale APS.

Dit alles wijst op de perspectieven voor het gebruik van rituximab bij de ontwikkeling van kritieke SLE-aandoeningen die het leven van patiënten bedreigen.

Herhaalde behandelingen met rituximab (7 patiënten - in totaal 18 kuren, gemiddeld 3 kuren per patiënt) zijn zeer effectief bij het handhaven van remissie gedurende 6 tot 12 maanden.

Idiopathische inflammatoire myopathieën

De behandeling van polymyositis en dermatomyositis is grotendeels empirisch en bestaat meestal uit een combinatie van GC en immunosuppressiva. Voor veel patiënten is deze therapie niet effectief genoeg, waardoor het gebruik van rituximab bij IMM ongetwijfeld interessant is. Een onderzoek naar de werkzaamheid van rituximab werd uitgevoerd bij zeven patiënten met dermatomyositis (van wie er zes resistent waren tegen een aantal immunosuppressiva). Patiënten kregen gedurende een maand één rituximab-infuus per week zonder verdere behandeling met dit geneesmiddel. De observatie werd gedurende 1 jaar uitgevoerd. Als gevolg hiervan vertoonden alle patiënten klinische en laboratoriumverbetering. Het maximale effect werd 12 weken na de eerste injectie bereikt en correleerde met een afname van CD20 B-cellen. Vervolgens ontwikkelden vier patiënten een exacerbatie van de ziekte (vóór het einde van de observatieperiode van 52 weken), die samenviel met een toename van het aantal CD20 B-cellen in het bloed. Een afname van dergelijke manifestaties van de ziekte zoals huiduitslag, alopecia en een toename van de geforceerde vitale capaciteit werden opgemerkt. Het medicijn werd goed verdragen. Andere auteurs gebruikten rituximab (2 infusies van 1000 mg tweemaal met een interval van 14 dagen) bij drie patiënten met refractaire dermatomyositis. Tijdens de behandeling werden normalisatie van CPK (gemiddeld na 4,6 maanden) en een toename van de spierkracht waargenomen; als gevolg van de therapie was het mogelijk om de dosis glucocorticosteroïden en methotrexaat te verlagen. Volgens klinische observaties werd rituximab met succes gebruikt bij patiënten met antisynthetasesyndroom en interstitiële longfibrose. Tijdens de behandeling met rituximab (375 mg/m2 ^, vier injecties per maand) werd een verbetering van de diffusiecapaciteit van de longen opgemerkt (4 maanden na aanvang van de behandeling), waardoor het mogelijk was om de dosis glucocorticosteroïden te verlagen.

Systemische vasculitis

Momenteel zijn er drie prospectieve pilotstudies (met in totaal 28 patiënten) en vier retrospectieve observaties (35 patiënten) uitgevoerd, die de werkzaamheid van rituximab bij systemische vasculitis geassocieerd met antilichamen tegen neutrofiel cytoplasma (ANCA) aantonen. De werkzaamheid van rituximab is hoog en bereikt 90%. Bij 83% van de patiënten werd volledige remissie bereikt, die in stand werd gehouden zonder therapie of tegen de achtergrond van het gebruik van lage doses glucocorticosteroïden. Bij 14 patiënten ontwikkelde zich een exacerbatie (na 9-21 maanden), die succesvol werd stopgezet door herhaalde toediening van rituximab. De behandeling met rituximab werd zowel uitgevoerd tegen de achtergrond van cytotoxische therapie als als monotherapie (in combinatie met lage doses glucocorticosteroïden). Benadrukt moet worden dat een mogelijke beperking voor het gebruik van rituximab als monotherapie de ontwikkeling van een volledige klinische respons 3 maanden na voltooiing van de behandeling is, wat onaanvaardbaar is voor patiënten met snelle progressie van inwendige orgaanschade.

Syndroom van Sjögren

Voorlopige resultaten van studies naar het gebruik van rituximab bij vroege manifestaties van het primaire syndroom van Sjögren en het syndroom van Sjögren geassocieerd met MALT-lymfoom (mucosa-associated lymphoid tissue) (in totaal 37 patiënten) wijzen op een hoge werkzaamheid van het geneesmiddel tegen systemische manifestaties van de ziekte. Een subjectieve afname van droogheidsklachten en een verbetering van de speekselklierfunctie werden eveneens waargenomen. Deze gegevens stelden ons in staat indicaties te formuleren voor het gebruik van rituximab bij het syndroom van Sjögren. Deze indicaties omvatten artritis, perifere neuropathie, glomerulonefritis, cryoglobulinemische vasculitis, refractaire scleritis, ernstige cytopenie en B-cellymfomen. Opgemerkt dient te worden dat bij patiënten met het syndroom van Sjögren de frequentie van infusiereacties (geassocieerd met de synthese van antichimere antilichamen) hoger is dan bij andere aandoeningen. Bij het syndroom van Sjögren wordt rituximab bij voorkeur niet als monotherapie voorgeschreven, maar in combinatie met glucocorticosteroïden en andere immunosuppressieve geneesmiddelen.

Rituximab is dus een effectief en relatief veilig geneesmiddel voor de behandeling van reumatoïde artritis en andere ernstige auto-immuun reumatische aandoeningen. De introductie ervan in de klinische praktijk kan met recht worden beschouwd als een belangrijke prestatie in de reumatologie aan het begin van de 21e eeuw. Momenteel begint de studie naar de rol van rituximab bij de behandeling van reumatoïde artritis nog maar net. In de nabije toekomst is het noodzakelijk om de behandelstrategieën te optimaliseren (het bepalen van de minimale effectieve dosis, de optimale tijd voor herhaalde behandelingen, de mogelijkheid van combinatietherapie met andere DMARD's en biologische middelen), de "voorspellers" van effectiviteit en therapieresistentie (inclusief secundaire ineffectiviteit) te bepalen en de mogelijkheid van gebruik van rituximab bij vroege reumatoïde artritis en als eerste biologische geneesmiddel te onderzoeken. Er is geen volledig antwoord op vragen over het risico op het ontwikkelen van bijwerkingen (infectieuze complicaties, kwaadaardige neoplasmata, enz.) tegen de achtergrond van langdurige uitputting van de B-celpool, over de optimale vaccinatiestrategie, over het veilige gebruik van rituximab in combinatie met andere biologische agentia, over de mogelijkheid om rituximab te gebruiken bij vrouwen tijdens de zwangerschap en borstvoeding, evenals bij patiënten met een voorgeschiedenis van kwaadaardige neoplasmata.