Antihypoxanten

Antihypoxants - geneesmiddelen die kunnen voorkomen, verminderen of elimineren van de symptomen van hypoxie door de handhaving energiestofwisseling in de regeling voldoende is om de structuur en de functionele activiteit van de cellen ten minste op het niveau van het toegestane minimum.

Een van de universele pathologische processen op celniveau voor alle kritieke toestanden is het hypoxische syndroom. In klinische termen "pure" hypoxie is zeldzaam, compliceert het vaakst het verloop van de onderliggende ziekte (shock, massaal bloedverlies, respiratoire insufficiëntie van verschillende aard, hartfalen, coma, kolaptoidnye reacties, hypoxie foetus tijdens de zwangerschap, de bevalling, bloedarmoede, chirurgische ingrepen en et al.).

De term "hypoxie" verwijst naar de omstandigheden waaronder de inname in de O2-cel of het gebruik daarin onvoldoende is om een optimale energieproductie te handhaven.

Het energietekort dat ten grondslag ligt aan elke vorm van hypoxie leidt tot kwalitatief vergelijkbare metabolische en structurele verschuivingen in verschillende organen en weefsels. Onomkeerbare veranderingen en celdood in hypoxia, strijdig met veel metabole routes in het cytoplasma en mitochondria, het voorkomen van acidose door activering van vrije radicalen oxidatie schade aan biologische membranen, die zowel de lipide dubbellaag en membraaneiwitten, waaronder enzymen. Zo weinig energieproductie in mitochondria onder hypoxie veroorzaakt diverse ontwikkeling van ongunstige veranderingen die op hun beurt mitochondriale functie verstoren en leiden tot een nog grotere energietekort, die uiteindelijk onomkeerbare schade en celdood kunnen veroorzaken.

Schending van de energiehomeostase van de cel als een belangrijke schakel in de vorming van het hypoxische syndroom, stelt de taak van de farmacologie om middelen te ontwikkelen die het energiemetabolisme normaliseren.

[1], [2], [3], [4]

Wat zijn antihypoxanten?

De eerste zeer effectieve antihypoxanten werden gemaakt in de jaren 60. Het eerste medicijn van dit type was gutimine (guanylthioureum). Bij de modificatie van het molecuul van guatimine werd het speciale belang van de aanwezigheid van zwavel in zijn samenstelling aangetoond, omdat de vervanging ervan door O2 of seleen het beschermende effect van guatimine tijdens hypoxie volledig heeft weggenomen. Daarom volgde een verdere zoektocht het pad van het creëren van zwavelbevattende verbindingen en leidde tot de synthese van een nog actiever antihypoxant amtisol (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazool).

Doel amtizol in de eerste 15-20 minuten na massaal bloedverlies resulteert in een experiment om de omvang van de zuurstofschuld en voldoende effectieve integratie beschermende compenserende mechanismen die bijdragen aan betere tolerantie tegen de achtergrond bloedverlies kritische vermindering van circulerend bloedvolume verminderen.

Het gebruik van amtisol in klinische omstandigheden maakte het mogelijk om een gelijkaardige conclusie te trekken over het belang van de vroege toediening ervan om de effectiviteit van transfusietherapie te verhogen in het geval van massaal bloedverlies en het voorkomen van ernstige stoornissen in vitale organen. Bij deze patiënten nam de motorische activiteit na toediening van amtisol vroeg toe, namen dyspneu en tachycardie af en keerde de bloedstroom weer normaal. Het is vermeldenswaard dat geen van de patiënten purulente complicaties had na chirurgische ingrepen. Dit komt door het vermogen van amtisol om de vorming van pograumatische immunosuppressie te beperken en het risico op infectieuze complicaties van ernstige mechanische letsels te verminderen.

Amtizol en guthimine veroorzaken uitgesproken beschermende effecten van geaspireerde hypoxie. Amtizol vermindert de zuurstoftoevoer van weefsels en verbetert daardoor de conditie van de geopereerde patiënten, verhoogt hun motorische activiteit in de vroege perioden van de postoperatieve periode.

Gutimin heeft een duidelijk nefroprotectief effect bij nierischemie in het experiment en de kliniek.

Aldus zal het experimentele en klinische materiaal de basis vormen voor de volgende generaliserende conclusies.

1. Geneesmiddelen zoals gutimine amtizol en het hebben van een echt beschermend effect in omstandigheden van zuurstofgebrek van verschillende oorsprong die de basis voor het succes van andere behandelingen, waarvan de effectiviteit tegen het beroep van antihypoxants verhogingen die vaak cruciaal zijn voor het leven van de patiënt te redden in geval van nood vormt.
2. Antihypoxanten werken op het cellulaire en niet op het systemische niveau. Dit komt tot uitdrukking in het vermogen om de functies en structuur van verschillende organen te behouden in omstandigheden van regionale hypoxie, waarbij alleen individuele organen worden beïnvloed.
3. Klinisch gebruik van antihypoxantia vereist een zorgvuldige bestudering van de mechanismen van hun beschermende werking met als doel het verduidelijken en uitbreiden van indicaties voor gebruik, de ontwikkeling van nieuwe meer actieve geneesmiddelen en mogelijke combinaties.

Het werkingsmechanisme van guatimine en amtisol is complex en wordt niet volledig begrepen. Bij de implementatie van het antihypoxische effect van deze geneesmiddelen zijn een aantal punten van belang:

1. Afname van de zuurstofbehoefte van het lichaam (orgaan), dat blijkbaar is gebaseerd op het economische gebruik van zuurstof. Dit kan het gevolg zijn van onderdrukking van niet-fosforylerende oxidatiespecies; in het bijzonder is vastgesteld dat gutimine en amtisol de processen van microsomale oxidatie in de lever kunnen onderdrukken. Deze antihypoxische geneesmiddelen remmen ook reacties van oxidatie van vrije radicalen in verschillende organen en weefsels. O2 kan ook worden bespaard als een resultaat van een totale vermindering van de ademhalingscontrole in alle cellen.
2. Onderhoud van glycolyse onder omstandigheden van snelle zelfbeperking tijdens hypoxie door de accumulatie van overtollig lactaat, de ontwikkeling van acidose en de uitputting van de NAD-reserve.
3. Onderhoud van de structuur en functie van mitochondria tijdens hypoxie.
4. Bescherming van biologische membranen.

Alle antihypoxants in verschillende mate beïnvloeden de werkwijzen van vrije radicalen oxidatie en endogene antioxidant systeem. Dit effect is een direct of indirect antioxiderend effect. Het indirecte effect is inherent aan alle antihypoxants directe kan ook afwezig zijn. Indirect secundaire antioxidantwerking Uit de hoofdzaak antigipoksantov - het handhaven van een voldoende hoge energiepotentieel cellen O2 deficiëntie, hetgeen op zijn beurt voorkomt ongewenste metabolische veranderingen die uiteindelijk leiden tot de activering van vrije radicalen oxidatie remmen en antioxidantsysteem. Amtizol heeft zowel directe en indirecte antioxidantwerking, in gutimine directe effect veel minder uitgesproken.

Een zekere bijdrage aan het antioxiderende effect wordt ook veroorzaakt door het vermogen van gutimine en amtizol om de lipolyse te remmen en daardoor de hoeveelheid vrije vetzuren te verminderen die oxidatie van peroxide zouden kunnen ondergaan.

Het totale antioxiderende effect van deze antihypoxanten komt tot uiting in een afname van de accumulatie in de weefsels van lipidehydroperoxiden, dieenconjugaten, malon-dialdehyde; Ook wordt de afname van het gehalte aan gereduceerd glutathion en de activiteiten van superoxide-dismutase en catalase geremd.

Zo, de resultaten van experimentele en klinische studies hebben aangetoond veelbelovende ontwikkelingen antihypoxants. Momenteel is een nieuwe formulering amtizol als een gevriesdroogd drugflesjes. Terwijl over de hele wereld bekend zijn slechts een paar medicijnen die gebruikt worden in de medische praktijk, met de anti-hypoxische actie. Bijvoorbeeld Trimetazidine preparaat (preduktal «Servier» vennootschap) wordt beschreven als één antihypoxant stabiel vertoont beschermende eigenschappen voor alle vormen van ischemische hartziekte, die vergelijkbaar of beter dan de activiteit van de meest doeltreffende bekende antiginalnye middel van de eerste trap (nitraten, ß-blokkers en calciumantagonisten) .

Een ander bekend antihypoxant is de natuurlijke drager van elektronen in de ademhalingsketen cytochroom c. Exogeen cytochroom c kan interageren met cytochroom-c-deficiënte mitochondria en hun functionele activiteit stimuleren. Het vermogen van cytochroom c om door beschadigde biologische membranen heen te dringen en de processen van energieproductie in een cel te stimuleren, is een vaststaand feit.

Het is belangrijk op te merken dat biologische membranen onder normale fysiologische omstandigheden slecht doorlaatbaar zijn voor exogeen cytochroom c.

In de medische praktijk wordt een andere natuurlijke component van de mitochondriale keten van de luchtwegen, ubiquinone (ubinon), gebruikt.

In de praktijk wordt ook het antihypoxant olifeen geïntroduceerd, dat een synthetisch polychinon is. Oliphen is effectief in pathologische omstandigheden met hypoxisch syndroom, maar een vergelijkende studie van olipen en amtizol heeft een grote therapeutische activiteit en amtisol-veiligheid aangetoond. Er is een antihypoxant mexidol aangemaakt, een succinaat antioxidant emoxipine.

Tot expressie gebrachte antihypoxische activiteit heeft individuele vertegenwoordigers van een groep van zogenaamde energieproducerende verbindingen, in het bijzonder creatinefosfaat, die anaërobe resynthese van ATP tijdens hypoxie verschaft. Bereidingen van creatinefosfaat (neoton) in hoge doses (ongeveer 10-15 g per 1 infusie) waren nuttig bij hartinfarcten, kritische hartritmestoornissen, ischemische beroerte.

ATP en andere gefosforyleerde verbindingen (fructose-1, 6-difosfaat, glucose-1-fosfaat) vertonen lage antihypoxische activiteit als gevolg van bijna volledige defosforylering in bloed en toevoegingen aan de cellen in de vorm van energetisch verdisconteerd.

Antihypoxische activiteit draagt natuurlijk bij aan de therapeutische effecten van pyracetam (noötrofil), gebruikt als middel voor metabole therapie, praktisch niet toxisch.

Het aantal nieuwe antihypoxanten dat voor onderzoek wordt aangeboden, neemt snel toe. N. Yu. Semigolovsky (1998) voerde een vergelijkend onderzoek uit naar de werkzaamheid van 12 antihypoxanten van huishoudelijke en buitenlandse productie in combinatie met intensieve therapie van een hartinfarct.

Antihypoxisch effect van medicijnen

Zuurstofconsumerende weefselprocessen worden beschouwd als een doelwit voor de werking van antihypoxanten. De auteur wijst erop dat moderne methoden van preventie en behandeling van zowel primaire als secundaire hypoxie gebaseerd op het gebruik antihypoxants het stimuleren van het transport van zuurstof naar het weefsel en het compenseren van de negatieve metabole veranderingen ten gevolge van het gebrek aan zuurstof drug. Perspectief is de benadering gebaseerd op het gebruik van farmacologische geneesmiddelen die de intensiteit van het oxidatieve metabolisme kunnen veranderen, wat de mogelijkheid opent om de processen van zuurstofgebruik door weefsels te controleren. Antihypoxanten - benzopomin en azamopin oefenen geen onderdrukkende effecten uit op mitochondriale fosforyleringssystemen. De aanwezigheid van het remmende effect van de teststoffen op LPO-processen van verschillende aard maakt het mogelijk om het effect van verbindingen van deze groep op de algemene schakels in de keten van radicaalvorming aan te nemen. De mogelijkheid dat het antioxiderende effect verband houdt met de directe reactie van de teststoffen met vrije radicalen, is niet uitgesloten. In het concept van farmacologische bescherming van membranen bij hypoxie en ischemie speelt de remming van LPO-processen ongetwijfeld een positieve rol. Ten eerste belemmert het behoud van de antioxidantreserve in de cel het uiteenvallen van de membraanstructuren. Het gevolg hiervan is om de functionele activiteit van de mitochondriale inrichting, die een van de belangrijkste voorwaarden voor het handhaven van de levensvatbaarheid van cellen en weefsels in een harde, deenergiziruyuschih effecten houden. Het cytoplasma van cellen - - opslaan membraanorganisatie zal gunstige voorwaarden voor de diffusie van de zuurstofstroom richting interstitiële vloeistof te creëren mitochondrion, is essentieel voor het handhaven van de optimale concentratie van O2 in het gebied van interactie met tsigohromom. Het gebruik van antihypoxische middelen van benzomopine en guatimine verhoogde de overlevingskans van dieren na klinische dood met respectievelijk 50% en 30%. De geneesmiddelen zorgden voor meer stabiele hemodynamiek in de post-operatieve periode, wat bijdroeg aan een afname van melkzuur in het bloed. Gutimin had een positief effect op de basislijn en de dynamiek van de onderzochte parameters in de herstelperiode, maar minder uitgesproken dan in benzomopine. De verkregen resultaten geven aan dat benzomopine en guzumine een preventief beschermend effect hebben bij het afsterven van bloedverlies en bijdragen aan een toename van de overlevingskans van dieren na een klinische overlijden van 8 minuten. Bij het bestuderen teratogeen en embryotoxisch activiteit van synthetische antihypoxant - benzomopina - dosis 208,9 mg / kg lichaamsgewicht met 1-17 dagen dracht werd gedeeltelijk dodelijk voor zwangere vrouwen. De vertraging in embryonale ontwikkeling is duidelijk geassocieerd met een algemeen toxisch effect op de moeder van een hoge dosis van een antihypoxant. Aldus indien toegediend benzomopin in drachtige ratten in een dosis van 209,0 mg / kg, vanaf 1 tot 17 e of 7e tot 15e dag van de dracht leidt tot teratogene werking, maar een zwak effect embryo potentiële .

Het antihypoxische effect van benzodiazepine receptoragonisten wordt in de werken getoond. Daaropvolgend klinisch gebruik van benzodiazepines bevestigde hun hoge werkzaamheid als antihypoxische middelen, hoewel het mechanisme van dit effect niet duidelijk is. In het experiment wordt de aanwezigheid in de hersenen en in sommige perifere organen van de receptoren voor exogene benzodiazepines getoond. In experimenten met muizen diazepam scheidt duidelijk ontwikkeltijd ademhalingsritme, convulsies en hypoxische verschijning verhoogt de levensduur van de dieren (in doses van 3, 5, 10 mg / kg - de levensduur in de onderzoeksgroep was respectievelijk - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 en 65 ± 8,2 min, in de controle 20 ± 1,2 min). Gemeend wordt dat de anti-hypoxische effect geassocieerd met benzodiazepinen benzodiazepine receptor systeem niet afhankelijk GABA-erge control, althans het type GABA receptoren.

In een aantal recente werken overtuigend hoge efficiëntie antihypoxants bij de behandeling van hypoxische-ischemische hersenbeschadigingen in een aantal zwangerschapscomplicaties (ernstige pre-eclampsie, foetoplacentaire insufficiëntie, enz.), Evenals in de neurologische praktijk.

Regelgevende instanties met een uitgesproken antihapoxisch effect omvatten stoffen zoals: 

• remmers van fosfolipasen (mecaprine, chloroquine, batamethason, ATP, indomethacine);
• remmers van cyclo-oxygenasen (omzetting van arachidonzuur in tussenproducten) - ketoprofen;
• remmer van tromboxaansynthese - imidazol;
• activator van prostaglandinesynthese PC12-cinnarizine.

Correctie van hypoxische aandoeningen moeten omvatten, met deelneming antigipoksangov, die een effect op de verschillende schakels van de pathologische proces, met name in de beginfase van oxidatieve fosforylering, grotendeels lijden aan een tekort van hoge substraten zoals ATP.

Het is het behoud van de ATP-concentratie op het niveau van neuronen bij hypoxie-omstandigheden die vooral significant worden.

De processen waaraan ATP deelneemt, kunnen in drie opeenvolgende fasen worden verdeeld:

1. depolarisatie van membranen, vergezeld door inactivering van Na, K-ATPase en een lokale toename in het gehalte aan ATP;
2. uitscheiding van mediatoren, waarbij activering van ATPase en verhoogde ATP-uitgaven worden waargenomen;
3. de uitgaven voor ATP omvatten compenserend het systeem van zijn hersynthese, hetgeen nodig is voor de repolarisatie van membranen, verwijdering van Ca uit de terminals van neuronen en herstelprocessen bij de synapsen.

Dus is een geschikte gehalte van ATP in de neuronale structuren zorgt niet alleen voor een adequate stroom van alle fasen van oxidatieve fosforylering, waardoor de energiebalans van de cellen en de goede werking van receptoren, eventueel kunt u de integratieve neuro-trofische activiteit van de hersenen, dat is een hoge prioriteit voor kritieke besparen staten.

Onder alle kritieke omstandigheden beïnvloeden de effecten van hypoxie, ischemie, verstoringen van de microcirculatie en endotoxemie alle sferen van de levensondersteuning van het organisme. Elke fysiologische functie van het organisme of een pathologisch proces is het resultaat van integratieve processen, waarbij cruciaal is de nerveuze regulatie. Behoud van homeostase wordt uitgevoerd door hogere corticale en vegetatieve centra, reticulaire vorming van de romp, visuele hummock, specifieke en niet-specifieke kernen van de hypothalamus, neurohypophysis.

Deze neuronale structuren regelen de activiteit van de basis "werkblokken" van het lichaam, zoals het ademhalingssysteem, de bloedcirculatie, de spijsvertering, enz., Via het receptor-synaptische apparaat.

Aan homeostatische processen vanaf de zijkant van het centrale zenuwstelsel, waarvan het behoud van de werking met name belangrijk is in pathologische omstandigheden, zijn gecoördineerde adaptieve reacties.

De adaptieve-trofische rol van het zenuwstelsel manifesteert zich in dit geval door veranderingen in neuronale activiteit, neurochemische processen, metabole verschuivingen. Sympathisch zenuwstelsel in pathologische omstandigheden verandert de functionele paraatheid van organen en weefsels.

In het zenuwweefsel zelf, in pathologische omstandigheden, kunnen processen plaatsvinden die tot op zekere hoogte analoog zijn aan adaptatie-trofische veranderingen aan de periferie. Ze worden gerealiseerd door middel van monominergische systemen van de hersenen, afkomstig van de cellen van de hersenstam.

In veel opzichten bepaalt het functioneren van autonome centra het verloop van pathologische processen in kritieke staten in de post-operatieve periode. Het handhaven van een adequaat cerebraal metabolisme maakt het mogelijk om de adaptieve trofische effecten van het zenuwstelsel te behouden en de ontwikkeling en progressie van het syndroom van meervoudig orgaanfalen te voorkomen.

[5], [6], [7]

Aktovegin en het instituut

In verband met het voorgaande in een rij antihypoxants actief invloed op het gehalte aan cyclische nucleotiden in de cel dus cerebraal metabolisme, integratieve activiteit van het zenuwstelsel zijn multicomponent drugs "Aktovegin" en "Instenon".

De mogelijkheid van farmacologische correctie van hypoxie met Actovegin is al lang bestudeerd, maar om een aantal redenen is het gebruik ervan als een direct antihypoxant in de therapie van terminale en kritieke toestanden duidelijk niet genoeg.

Actovegin-deproteinized gemoderivat uit het serum van jonge kalveren-bevat een complex van laagmoleculaire oligopeptiden en aminozuurderivaten.

Aktovegin stimuleert energiemetabolisme en functionele processen anabolisme op celniveau ongeacht de toestand van het lichaam, vooral in de omstandigheden van hypoxie en ischemie als gevolg van verhoogde ophoping van glucose en zuurstof. Door het transport van glucose en zuurstof naar de cel te verhogen en het intracellulaire gebruik te verbeteren, wordt het metabolisme van ATP versneld. Voor toepassingen aktovegina meest karakteristieke hypoxie anaërobe oxidatie route leidend tot de vorming van slechts twee ATP moleculen, wordt vervangen door een aëroob gedurende gevormde 36 ATP moleculen. Aldus maakt het gebruik van actovegin een 18-voudige toename in de efficiëntie van oxidatieve fosforylatie en een toename van de opbrengst aan ATP mogelijk, wat de adequate inhoud ervan garandeert.

Alle overwogen mechanismen van antihypoxische werking van substraten van oxidatieve fosforylering, en allereerst ATP, worden gerealiseerd in omstandigheden van toediening van Actovegin, vooral in grote doses.

Met behulp van aktovegina grote doses (tot 4 g droge stof per dag intraveneus) maakt het mogelijk om de verbetering van de patiënten te bereiken, de duur van de mechanische ventilatie, vermindering van de incidentie van het syndroom van meervoudig orgaanfalen afnemen na het lijden van kritische omstandigheden, het verminderen van de sterfte, het verminderen van de duur van het verblijf op de intensive care.

Onder omstandigheden van hypoxie en ischemie, speciaal cerebrale, zeer efficiënt en gecombineerd gebruik aktovegina instenona (multicomponent activator neyrometabolizma) met eigenschappen stimulator limbische-reticulaire complex vanwege de activering van anaërobe oxidatie en pentose cyclus. Stimulatie van anaërobe oxidatie zal de energie substraat voor de synthese en het metabolisme van neurotransmitters en herstel synaptische transmissie, depressie is de belangrijkste pathogenese van aandoeningen van bewustzijn en neurologische uitval tijdens hypoxie en ischemie.

Met het gecombineerde gebruik van actovegin en instenon is het mogelijk om het bewustzijn te bereiken en te activeren van patiënten die acute ernstige hypoxie ondergingen, wat duidt op het behoud van integratieve en regulatorische trofische mechanismen van het centrale zenuwstelsel.

Dit wordt ook bewezen door een afname in de incidentie van hersenstoornissen en het syndroom van multipel orgaanfalen bij complexe antihypoxische therapie.

Probucol

Probucol is momenteel een van de weinige betaalbare en goedkope binnenlandse antihypoxantia, die een matige, en in sommige gevallen, significante verlaging van het cholesterolgehalte (CS) in het serum veroorzaken. Het verlagen van het niveau van probodol met hoge dichtheid lipoproteïne (HDL) is te wijten aan omgekeerd transport van cholesterol. De verandering in omgekeerd transport bij de behandeling met probucol wordt voornamelijk beoordeeld door de activiteit van de overdracht van cholesterolesters (PECC) van HDL naar lipoproteïnen met een zeer lage en lage dichtheid (respectievelijk VLDL en L PN). Er is ook een andere factor - apoprotine E. Er wordt aangetoond dat wanneer probucol 3 maanden wordt gebruikt, het cholesterolgehalte met 14,3% wordt verlaagd en na 6 maanden - met 19,7%. Naar de mening van MG Gribogorova et al. (1998), wanneer probucol wordt gebruikt, hangt de effectiviteit van de lipideverlagende werking voornamelijk af van de kenmerken van het lipoproteïnemetabolisme bij de patiënt en wordt niet bepaald door de concentratie van probucol in het bloed; een verhoging van de dosis van probucol draagt in de meeste gevallen niet bij tot een verdere afname van cholesterol. Bleek uitgesproken antioxidant probucol y, de verhoogde stabiliteit van erytrocytenmembranen (LPO reductie) bleek ook gematigde lipideverlagende effect geleidelijk verdwijnt na behandeling. Wanneer probucol wordt gebruikt, wordt bij sommige patiënten een verminderde eetlust en een opgeblazen gevoel genoteerd.

Veelbelovend is het gebruik van het antioxidant-co-enzym Q10, dat de oxidatie van lipoproteïnen in het bloedplasma en de antiperoxide-resistentie van plasma beïnvloedt bij patiënten met ischemische hartziekte. Een aantal moderne studies hebben aangetoond dat het nemen van grote doses vitamine E en C leidt tot verbeterde klinische prestaties, een vermindering van het risico op het ontwikkelen van coronaire hartziekte en het sterftecijfer van deze ziekte.

Het is belangrijk op te merken dat de studie van de dynamiek van de LPO en AOS tijdens de behandeling met diverse CHD antianginal drugs toonde aan dat de uitkomst van de behandeling is in directe verhouding tot de LPO niveaus: hoe hoger het gehalte van de LPO-producten en onder de actieve AOS, hoe minder het effect van de therapie. Antioxidanten worden echter nog niet algemeen gebruikt in de dagelijkse therapie en de preventie van een aantal ziekten. 

Melatonine

Het is belangrijk op te merken dat de antioxiderende eigenschappen van melatonine niet via de receptoren worden gemedieerd. In experimentele studies onder toepassing van een werkwijze voor het bepalen van de aanwezigheid in het onderzochte medium van een van de actieve vrije radicalen OH is gebleken dat melatonine een veel meer uitgesproken activiteit in termen OH inactivatie dan zulke sterke intracellulaire AD, glutathion en mannitol. Ook in in vitro omstandigheden is aangetoond dat melatonine een grotere antioxiderende werking tegen peroxylradicaal ROO, dan de bekende antioxidanten - vitamine E. Bovendien prioriteit rol van melatonine als beschermer van DNA werd aangetoond in Starak (1996) en geïdentificeerd een fenomeen dat de overheersende rol van melatonine (endogeen) in de mechanismen van AO-bescherming aantoont.

De rol van melatonine bij het beschermen van macromoleculen tegen oxidatieve stress is niet beperkt tot nucleair DNA alleen. Eiwitbeschermende effecten van melatonine zijn vergelijkbaar met die van glutathione (een van de krachtigste endogene antioxidanten).

Bijgevolg heeft melatonine beschermende eigenschappen voor schade door vrije radicalen aan eiwitten. Uiteraard zijn studies over de rol van melatonine bij LPO-interruptie van groot belang. Tot voor kort werd één van de krachtigste lipide AO beschouwd als vitamine E (a-tocoferol). Bij proeven in vitro en in vivo door vergelijking van de werkzaamheid van vitamine E en melatonine is aangetoond dat melatonine 2 maal actiever qua inactivatie radicaal ROO dan vitamine E. Dergelijke doeltreffende AO melatonine kan niet alleen worden verklaard door het vermogen van melatonine om het proces van lipideperoxidatie onderbreken door inactivering van ROO, maar omvat ook de inactivatie van de OH-radicaal, die een van de initiatiefnemers is van het LPO-proces. Naast hoge AO activiteit van melatonine bij in vitro experimenten bleek dat de metaboliet 6-gidroksimelatonin gevormd tijdens het metabolisme van melatonine in de lever produceert significant meer uitgesproken effect op lipideperoxidatie. Bijgevolg omvatten de mechanismen ter bescherming tegen schade door vrije radicalen in het lichaam niet alleen de effecten van melatonine, maar ook ten minste één van zijn metabolieten.

Voor de verloskundige praktijk is het ook belangrijk om te stellen dat een van de factoren die leiden tot toxische effecten van bacteriën op het menselijk lichaam, de LPO-processen door bacteriële lipopolysacchariden stimuleren.

In een dierexperiment werd een hoge werkzaamheid van melatonine aangetoond met betrekking tot bescherming tegen oxidatieve stress veroorzaakt door bacteriële lipopolysacchariden.

De auteurs van de studie benadrukken dat het AO-effect van melatonine niet beperkt is tot een soort cel of weefsel, maar van een organismische aard is.

Naast het feit dat melatonine zelf AO-eigenschappen heeft, is het in staat glutathionperoxidase te stimuleren dat betrokken is bij de omzetting van gereduceerd glutathion in zijn geoxideerde vorm. Tijdens deze reactie verandert het H2O2-molecuul, dat actief is in termen van het produceren van een extreem toxische OH-radicaal, in een watermolecuul en het zuurstofion komt samen met glutathion om geoxideerd glutathion te vormen. Het is ook aangetoond dat melatonine het enzym (nitrikoksidsintetazu) kan inactiveren, waardoor de productie van stikstofmonoxide wordt geactiveerd.

De bovenstaande effecten van melatonine maken het een van de krachtigste endogene antioxidanten.

Antihypoxisch effect van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

In het werk van Nikolov et al. (1983) bestudeerde het effect van indomethacine, acetylsalicylzuur, ibuprofen, enz. Op de overlevingstijd van dieren onder anoxische en hypobare hypoxie bij experimenten met muizen. Indomethacine werd gebruikt in een dosis van 1-10 mg / kg lichaamsgewicht naar binnen, en de resterende antihypoxanten in doses variërend van 25 tot 200 mg / kg. Er is vastgesteld dat indomethacine de overlevingstijd verlengt van 9 tot 120%, acetylsalicylzuur van 3 tot 98% en ibuprofen van 3 tot 163%. De onderzochte stoffen waren het meest effectief bij hypobare hypoxie. De auteurs beschouwen de zoektocht naar antihypoxanten tussen de remmers van cyclo-oxygenase veelbelovend. Bij het bestuderen antihypoxische werking van indomethacine, ibuprofen en voltaren Bersznyakova AI en W. M. Kuznetsov (1988) gevonden dat deze stoffen in doses van respectievelijk 5 mg / kg; 25 mg / kg en 62 mg / kg hebben anti-hoypoxische eigenschappen, ongeacht het type zuurstofgebrek. Mechanisme antihypoxische werking van indomethacine en voltaren geassocieerd met een verbeterde zuurstofafgifte aan weefsels onder omstandigheden van de deficiëntie geen implementatie producten van metabole acidose, verlaagde het gehalte aan melkzuur verhoogd hemoglobinesynthese. Voltaren is bovendien in staat om het aantal rode bloedcellen te verhogen.

Het beschermende en herstellende effect van antihypoxantia bij post-hypoxische remming van dopamine-afgifte wordt ook getoond. In het experiment werd aangetoond dat antihypoxanten bijdragen aan geheugenverbetering, en het gebruik van gutimine in het complex van resuscitieve therapie faciliteerde en versnelde het herstel van de functies van het lichaam na een matige ernst van de terminale toestand.

[8], [9], [10]

Antihypoxische eigenschappen van endorfines, enkephalinen en hun analogen

Het is aangetoond dat een specifieke opioïde antagonist en opioïde naloxon de levensduur van dieren onder hypoxische hypoxie-omstandigheden verkort. Er is gesuggereerd dat endogene morfine-achtige stoffen (met name enkefaline en endorfinen) een beschermende rol in hypoxia osgroy realiseren antihypoxische werking tot opioïde receptoren spelen. In experimenten met mannelijke muizen werd aangetoond dat leyenxphalin en endorfine endogene antihypoxanten zijn. De meest waarschijnlijke manier om het lichaam te beschermen tegen acute hypoxie opioïde peptiden en morfine houdt verband met hun vermogen om de zuurstofbehoefte van weefsels te verminderen. Bovendien heeft de antistresscomponent in het spectrum van farmacologische activiteit van endogene en exogene opioïden een duidelijke waarde. Daarom is mobilisatie van endogene opioïde peptiden voor een sterke hypoxische stimulus biologisch doelmatig en beschermend. Narcotische analgetica antagonisten (naloxon, nalorfine, etc.) Blokkeer de opioïde receptoren en verhindert aldus dat het beschermende effect van endogene en exogene opioïden voor acute hypoxische hypoxie.

Het is aangetoond dat hoge doses ascorbinezuur (500 mg / kg) het effect van overmatige ophoping van koper in de hypothalamus, het gehalte aan catecholamines, kunnen verminderen.

Het antihypoxische effect van catecholamines, adenosine en hun analogen

Het is algemeen erkend dat een adequate regulering van de energiestofwisseling bepaalt de weerstand van het lichaam op vele manieren om de extreme omstandigheden, en gerichte farmacologisch effect op de belangrijkste delen van de natuurlijke adaptieve proces is veelbelovend voor de ontwikkeling van effectieve stoffen-beschermers. Waargenomen in de stressrespons stimulering van oxidatief metabolisme (calorie-geneffect), die een integraal indicator voor de sterkte van het lichaam zuurstofverbruik wordt vooral geassocieerd met de activering van het sympathische-bijnierstelsel en de mobilisatie van catecholamines. Een belangrijke adaptieve waarde van adenosine wordt getoond, die werkt als een neuromodulator en een "respons-metaboliet" van cellen. Zoals aangetoond in het werk van IA Ol'khovskii (1989), veroorzaken verschillende adrenoagonisten, adenosine en zijn analogen, een dosisafhankelijke vermindering van het zuurstofverbruik door het lichaam. Antikalorigenny effect van clonidine (clonidine) en adenosine verhoogt de weerstand tegen hypobaric, Bloed-, giperkapnichsskoy cytotoxische en een scherpe hypoxie; het medicijn clonidine verhoogt de weerstand van patiënten tegen operationele stress. Antihypoxische werkzaamheid van de verbindingen is te wijten aan relatief onafhankelijke mechanismen: metabole en hypotherme werking. Deze effecten worden gemedieerd door respectievelijk (a2-adrenerge en A-adenosinereceptoren.) De stimulatoren van deze receptoren verschillen van guitimine door lagere effectieve dosiswaarden en hogere beschermende indices.

De afname van de zuurstofbehoefte en de ontwikkeling van hypothermie suggereren een mogelijke toename in de weerstand van dieren tegen acute hypoxie. Het antihypoxische effect van clonidide (clonidine) stelde de auteur in staat het gebruik van deze stof voor chirurgische ingrepen voor te stellen. Bij patiënten die clonidine toegediend krijgen, worden de belangrijkste hemodynamische parameters stabieler gehandhaafd, de parameters van de microcirculatie aanzienlijk verbeterd.

Dus een stof die stimuleren (a2-adrenoceptoren en receptoren bij parenterale toediening, verhogen de weerstand tegen acute hypoxie van diverse oorsprong, evenals andere extreme omstandigheden, waaronder de ontwikkeling van hypoxische omstandigheden. Waarschijnlijk afnemen oxidatief metabolisme beïnvloed analogen van endogene riulyatornyh stoffen kunnen de reproductie van natuurlijke hypobiotische adaptieve reacties van het lichaam weerspiegelen, nuttig in omstandigheden van overmatige actie van schadelijke factoren.

Dus, in de toename van tolerantie van het organisme voor acute hypoxie onder invloed van a2-adrenerge receptoren en A-receptoren, is de primaire link de metabole verschuivingen die de economisering van zuurstofverbruik en de vermindering van warmteproductie veroorzaken. Dit gaat gepaard met de ontwikkeling van hypothermie, een versterkende staat van verminderde zuurstofbehoefte. Waarschijnlijk zijn metabole verschuivingen nuttig bij hypoxische aandoeningen geassocieerd met receptor-geïnduceerde veranderingen in de weefselpool van cAMP en daaropvolgende regulatorische herschikking van oxidatieve processen. De receptorspecificiteit van beschermende effecten stelt de auteur in staat om een nieuwe receptorbenadering te gebruiken voor het zoeken naar beschermende stoffen op basis van de screening van agonisten van a2-adrenerge receptoren en A-receptoren.

In overeenstemming met het ontstaan van verstoringen in bio-energetica om het metabolisme te verbeteren en bijgevolg de weerstand van het lichaam tegen hypoxie te verhogen, wordt het gebruikt: 

• Optimalisatie van beschermende adaptieve reacties van het lichaam (het wordt bijvoorbeeld bereikt door cardiale en vasoactieve middelen in geval van shock en matige graden van verdunning van de atmosfeer);
• reductie van zuurstof en energieverbruik verzoek organisme (in de meeste gevallen deze middelen - algemene anesthetica, neuroleptica, centraal relaxantia - nam slechts passieve weerstand, waardoor de doeltreffendheid van het organisme). Actieve weerstand tegen hypoxie kan alleen bij antihypoxant formulering besparing van oxidatieve processen in weefsels met een gelijktijdige toename geconjugeerd oxidatieve fosforylering en energieproductie in glycolyse, remming van het fosforyleren niet-oxidatie;
• verbetering van metabolisme metabolisme (energie) van interorganen. Het kan bijvoorbeeld worden bereikt door glycoeogenese in de lever en de nieren te activeren. Aldus gesteund verstrekken van deze weefsels de belangrijkste en meest voordelige substraat hypoxie energeticheskym glucose verminderde de hoeveelheid lactaat, pyruvaat en andere metabole producten, waardoor acidose en toxiciteit, verminderen glycolyse autoinhibitie;
• Stabilisatie van de structuur en eigenschappen van celmembranen en subcellulaire organellen (het vermogen van mitochondriën om zuurstof te gebruiken en oxidatieve fosforylering te handhaven wordt gehandhaafd, om de verschijnselen van onbestendigheid te verminderen en om de ademhalingscontrole te herstellen).

Stabiliserende membranen ondersteunt het vermogen van cellen om macroergs energie benutten - de belangrijkste factor bij het behoud van het actieve transport van elektronen (K / Na ATP-ase) membranen en contracties van de spiereiwitten (ATP-ase myosine, actomyosine behoud conformationele transities). Deze mechanismen worden min of meer geïmplementeerd in de beschermende werking van antihypoxanten.

Volgens onderzoeksgegevens onder invloed van guatimine daalt het zuurstofverbruik met 25-30% en daalt de lichaamstemperatuur met 1,5-2 ° C zonder verstoring van hogere zenuwactiviteit en fysiek uithoudingsvermogen. Het medicijn in een dosis van 100 mg / kg lichaamsgewicht halveerde het percentage sterfgevallen van ratten na bilaterale carotis-arteriële verbanden, waardoor een herstel van de ademhaling van 60% werd verkregen bij konijnen die waren onderworpen aan een hersenanoxie van 15 minuten. In de posthypoxische periode werden dieren genoteerd voor een kleiner zuurstofverzoek, een afname in serumvrije vetzuren, melkzuur. Het werkingsmechanisme van guatimine en de analogen ervan is complex zowel op cellulair niveau als op systeemniveau. Bij de implementatie van het antihypoxische effect van antihypoxantia zijn een aantal punten belangrijk:

• vermindering van de zuurstofbehoefte van het lichaam (orgaan), die blijkbaar is gebaseerd op de besparing van het gebruik van zuurstof met de herverdeling van zijn stroom in intensief werkende organen;
• activering van aërobe en anaerobe glycolyse "onder" het niveau van zijn regulering van fosforylase en cAMP;
• significante versnelling van lactaatgebruik;
• remming van economisch ongunstige lipolyse in vetweefsel onder hypoxie-omstandigheden, hetgeen leidt tot een afname van het gehalte aan onveresterde vetzuren in het bloed, vermindert hun aandeel in energiemetabolisme en schadelijk effect op membraanstructuren;
• direct stabiliserend en antioxiderend effect op celmembranen, mitochondriën en lysosomen, wat gepaard gaat met het behoud van hun barrièrefunctie, evenals de functies die samenhangen met de vorming en het gebruik van macro-actieve stoffen.

Antihypoxanten en de volgorde van gebruik

Antihypoxische geneesmiddelen, de volgorde van gebruik bij patiënten in de acute periode van een hartinfarct.

Antihypoxant	Vorm van probleem	Introductie	De dosis van mg / kg dag.	Aantal applicaties per dag.
Amtizol	Ampullen, 1,5% 5 ml	Intraveneus, infuus	2-4 (maximaal 15)	1-2
Olifen	Ampullen, 7% 2 ml	Intraveneus, infuus	2-4	1-2
Riboksin	Ampullen, 2% 10 ml	Intraveneus, druppelen, spuiten	3-6	1-2
Cytochroom C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intraveneus, infuus, intramusculair	0,15-0,6	1-2
Middronat	Ampullen, 10% 5 ml	Intraveneuze bolus	5-10	1
Pirotsetam	Ampullen, 20% 5 ml	Intraveneus, infuus	10-15 (maximaal 150)	1-2
	TABEL, 200 mg	Mondeling	5-10	3
Natrium oxyboterzuur	Ampullen, 20% 2 ml	Intramusculair	10-15	2-3
Aspïsol	Ampul, 1 g	Intraveneuze bolus	10-15	1
Zalf bevat	Ampullen, 2 ml	Intramusculair	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intraveneus, infuus	0.30	1
ubichinon (co-enzym Q-10)	Tab, 10 mg	Mondeling	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Mondeling	5-7	2
Trimetazidine	Tab., 20 mg	Mondeling	0,8-1,2	3

Volgens N.Yu. Semigolovsky (1998) zijn antihypoxanten effectieve middelen voor metabole correctie bij patiënten met een acuut myocardiaal infarct. Het gebruik ervan naast de traditionele intensieve zorg gaat gepaard met een verbetering van het klinische beloop, een vermindering van de incidentie van complicaties en letaliteit en de normalisatie van laboratoriumindicatoren.

De uitgesproken beschermende werking bij patiënten met acuut myocardiaal infarct amtizol, piracetam, lithium hydroxybutyraat en ubichinon iets minder actief - cytochroom C Riboxinum, mildronat en vernissen, niet actief solkoseril, boehmiet en Trimetazidine aspisol. De beschermende eigenschappen van hyperbare oxygenatie, toegepast volgens een standaardprocedure, zijn uiterst onbelangrijk.

Deze klinische gegevens werden bevestigd in het experimentele werk Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) in het bestuderen van de werking van natrium hydroxybutyraat en emoxipine op de functionele toestand van de beschadigde hartspier epinefrine in het experiment. De introductie van zowel natriumoxybutyraat als emoxipine beïnvloedde op gunstige wijze het verloop van het door catecholamine geïnduceerde pathologische proces in het myocardium. Antigipoksantov toediening 30 minuten nadat de schade simulaties was het effectiefste: natrium oxybutyraat in een dosis van 200 mg / kg en emoxipine - 4 mg / kg.

Natriumoxybutaraat en emoxipine hebben een antihypoxische en antioxiderende activiteit, die gepaard gaat met een cardioprotectief effect, vastgelegd met methoden van enzymdiagnostiek en elektrocardiografie.

Het probleem van SRO in het menselijk lichaam trok de aandacht van veel onderzoekers. Dit is te wijten aan het feit dat het falen in het antioxidantensysteem en de versterking van de SRO worden gezien als een belangrijke schakel in de ontwikkeling van verschillende ziekten. De intensiteit van SRO-processen wordt bepaald door de activiteit van systemen die vrije radicalen genereren, enerzijds, en niet-enzymatische bescherming, anderzijds. De adequaatheid van bescherming wordt verzekerd door de consistentie van de actie van alle schakels van deze complexe keten. Onder de factoren die organen en weefsels tegen te hoge overoxidatie, de mogelijkheid om rechtstreeks te reageren met peroxy radicalen bezitten alleen antioxidant en hun impact op het totale percentage SRO de efficiëntie van andere factoren die de specifieke rol van antioxidanten in de verordening CPO processen bepaalt aanzienlijk overschrijdt.

Een belangrijke bioantioxidants extreem hoge vrije radicalen activiteit vitamine E. Thans is de term "vitamine E" gecombineerd vrij grote groep van natuurlijke en synthetische tocoferolen, alleen oplosbaar in vet en organische oplosmiddelen en zijn in verschillende mate van biologische activiteit. Vitamine E neemt deel aan de vitale activiteit van de meeste organen, systemen en weefsels van het lichaam, wat grotendeels te danken is aan zijn rol als de belangrijkste regulator van SRO.

Opgemerkt dient te worden dat de noodzaak om het zogenaamde antioxidantcomplex van vitaminen (E, A, C) te introduceren op dit moment gerechtvaardigd is om de antioxidantbescherming van normale cellen in een aantal pathologische processen te verbeteren.

Een belangrijke rol in de processen van vrije radicalen oxidatie wordt ook gegeven aan selenium, dat een essentieel oligo-element is. Gebrek aan selenium in voedsel leidt tot een aantal ziekten, in het bijzonder cardiovasculaire, vermindert de beschermende eigenschappen van het lichaam. Vitaminen-antioxidanten verhogen de opname van selenium in de darm en dragen bij tot de versterking van het antioxidatieve verdedigingsproces.

Het is belangrijk om verschillende voedingssupplementen te gebruiken. Van de laatste waren visolie, teunisbloemolie, zwarte bessenzaden, Nieuw-Zeelandse mosselen, ginseng, knoflook, honing de meest effectieve. Een speciale plaats wordt ingenomen door vitamines en micro-elementen, waaronder vitamines E, A en C en micro-element van selenium, dat wordt veroorzaakt door hun vermogen om de processen van vrije radicalen oxidatie in weefsels te beïnvloeden.

[11], [12], [13], [14]