Salbutamol

Het geneesmiddel dat in dit artikel wordt besproken, is geclassificeerd als een synthetisch geneesmiddel dat is ontwikkeld voor spoedeisende medische zorg. Salbutamol is een geneesmiddel met ontstekingsremmende eigenschappen en behoort tot een groep klinisch farmacologische middelen met bronchusverwijdende en mucolytische eigenschappen. Salbutamol is een geneesmiddel dat geclassificeerd is als een bèta-2-adrenomimeticum.

Elke ziekte beïnvloedt onze kwaliteit van leven in meer of mindere mate. Om het klinische beeld niet te verergeren, is het daarom bij de eerste aanvallen van bronchiale astma met manifestaties van bronchospasme noodzakelijk om onmiddellijk een specialist te raadplegen. Zonder kennis van de farmacodynamiek van het geneesmiddel en de kenmerken van de interactie met andere geneesmiddelen, dient u geen zelfmedicatie te gebruiken. Een dergelijke houding ten opzichte van therapie kan leiden tot ernstige complicaties die de toestand van de patiënt verergeren. Alleen een gekwalificeerde specialist kan, op basis van het klinische beeld, de gezondheidstoestand en de anamnese van de patiënt, een echt effectief en minimaal veilig protocol voor therapeutische therapie voorschrijven. Salbutamol is een hoogwaardig geneesmiddel met bronchusverwijdende en mucolytische eigenschappen, dat aanvallen van spasmen van de weefselstructuur van de bronchiën effectief stopt of voorkomt. Het zal de toestand van de patiënt verbeteren en hem/haar terugbrengen naar een normaal leven, maar u mag niet afwijken van de aanbevelingen van de behandelend arts.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indicaties Salbutamol

Voordat u met de ontwikkeling van een geneesmiddel begint, moet u weten wat de indicaties voor het gebruik van salbutamol zijn en welke farmacologische eigenschappen het geneesmiddel moet hebben.

Omdat Salbutamol de benodigde chemische en biologische eigenschappen heeft, kan het worden gebruikt bij de behandeling van de volgende pathologische ziekten:

1. Het voorkomen van spasmen van bronchiale astma in welke vorm dan ook.
2. Directe verlichting van aanvallen van verstikkende werking.
3. Verbetering van de toestand van de patiënt bij obstructieve processen in het lichaam, die gekenmerkt worden door vernauwing of volledige blokkade van het doorgangsgedeelte van de lumina in de bronchiën. De therapie is effectief als het obstructieproces omkeerbaar is.
4. Preventie van mogelijke complicaties van bronchitis.
5. Broncho-obstructief syndroom bij jonge patiënten.
6. Emfyseem van de longen is een verhoogde luchtigheid van het longweefsel.
7. Premature obstetrie, die gepaard gaat met een hoge contractiespanning van de baarmoeder. Deze pathologische uitval tijdens de zwangerschap vormt een bedreiging voor de levensvatbaarheid van de foetus. Deze pathologie is vooral gevaarlijk als de zwangerschap van de vrouw korter is dan 37 weken.
8. Verlaagde hartslag bij een pasgeborene tijdens de verloskunde in verschillende stadia van het geboorteproces.
9. Lage tonus van de functionele activiteit van de cervix. Isthmisch-cervicale insufficiëntie.
10. Preventieve maatregelen die vlak voor een chirurgische ingreep aan de baarmoeder van een zwangere vrouw worden uitgevoerd.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vrijgaveformulier

Salbutamol, waarvan de actieve chemisch-farmacologische verbinding salbutamol is, en andere geneesmiddelen die op basis van deze chemische stof zijn ontwikkeld, worden voornamelijk in aerosolvorm aangeboden. Deze vorm van toediening is een van de meest gewilde, omdat deze zeer handig en gebruiksvriendelijk is. De aerosolvorm bevat naast de belangrijkste actieve chemische verbinding ook fluortrichloormethaan en difluordichloormethaan, evenals ethanol en oliezuur.

Salbutamol wordt door de fabrikant geproduceerd in de vorm van een aluminium flesje met een beschermkapje, dat tevens dienstdoet als doseerapparaat. Om het geneesmiddel in de mondholte en keel te spuiten, hoeft u alleen maar op de dispenser te drukken en deze "geeft" de hoeveelheid medicijn af, die gelijk is aan 0,1 mg. Dat wil zeggen, 0,1 mg is één druk op de knop - dit is één dosis.

Een andere vorm van het medicijn waarin dit medicijn verkrijgbaar is, is een tablet. Deze is te vinden in de apotheekrekken met twee doseringen van de werkzame stof: 2 mg of 4 mg per eenheid geneesmiddel. De verpakking voor een dosering van 2 mg is een blister van 15 stuks, verpakt in een kartonnen doos met twee blisters. De verpakking voor een dosering van 4 mg is een glazen fles.

Salbutamol wordt weliswaar minder vaak gebruikt, maar toch ook in de vorm van een injectieoplossing, die gebruikt wordt voor intraveneuze infusen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmacodynamiek

Met de juiste dosering activeert salbutamol effectief de werking van bèta-2-adrenerge receptoren die zich op de oppervlaktelaag van de bronchiale bekleding bevinden. Dergelijke receptoren bevinden zich in het spierweefsel van de baarmoeder en bedienen ook de bloedvaten.
Farmacodynamiek: salbutamol helpt de afgifte van actieve chemische verbindingen uit mestcellen, die over een lange periode plaatsvindt, te blokkeren.

De werking van het medicijn maakt het mogelijk de vitale capaciteit van de longen te vergroten. Deze parameter wordt gemeten door bij een diepe ademhaling het volume van de uitgeademde lucht zonder veel inspanning te meten.

Salbutamol helpt bronchiale spasmen te voorkomen en stopt deze, indien nodig, binnen enkele minuten. De werkzame stof vermindert de weerstand van de luchtwegen en blokkeert de bronchiale reactiviteit.

Salbutamol maakt het sputum dat zich in de bronchiën heeft opgehoopt enigszins vloeibaar, waardoor het gemakkelijker kan worden afgevoerd. Het stimuleert de werking van de celstructuren van het trilhaarepitheel, waardoor bronchiale spasmen, veroorzaakt door een allergische reactie van het lichaam van de patiënt op een externe irriterende stof, worden voorkomen. Onder bepaalde omstandigheden kan het medicijn de insulinesynthese in het bloed (groei van de glucosespiegel) en de afbraak van glycogeen (lipiden) beïnvloeden, wat zeer belangrijk is voor diabetespatiënten. Er zijn situaties waarin het klinische beeld tegen de achtergrond van de behandeling, waarvan het protocol salbutamol omvat, een daling van de kaliumspiegel in het bloedplasma van de patiënt laat zien.

Bèta-adrenerge agonisten, waartoe het betreffende geneesmiddel behoort, hebben een gericht effect op β ₂ -adrenerge receptoren.

Vergeleken met andere geneesmiddelen in deze groep heeft salbutamol geen significant effect op de componenten van het cardiovasculaire systeem. Dit geldt zowel voor inotrope als chronotrope effecten. Bij behandeling met dit geneesmiddel worden geen pathologische veranderingen in de bloeddrukwaarden waargenomen. Onder invloed van dit geneesmiddel wordt in sommige gevallen een lichte toename van de diameter van de kransslagaders van het hart waargenomen.

Het desbetreffende medicijn werkt effectief door de tonus en intensiteit van de samentrekkingen van het baarmoederslijmvlies te verminderen, en heeft een tocolytische werking op dit orgaan van het vrouwelijke voortplantingsstelsel.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Farmacokinetiek

De hoge farmacokinetische efficiëntie van salbutamol blijkt uit het feit dat het therapeutische resultaat, bij toediening in aerosolvorm, al merkbaar is in de eerste minuten van de werking. De maximale efficiëntie wordt bereikt na een half uur tot een uur na toediening. Deze indicator is direct afhankelijk van de individuele kenmerken van de patiënt. Het effect van het geneesmiddel in aerosolvorm blijft nog drie uur zichtbaar.

Tabletten zijn langer in te nemen en de werkzaamheid van het ziektebeeld kan zes tot acht uur aanhouden. Tabletten hebben echter ook nadelen ten opzichte van aerosolen: het medicinale effect treedt pas een half uur na inname op.

Bij het voorschrijven van een aerosolvorm wordt de toegediende stof vrij snel in het bloed opgenomen, maar in dit geval worden de concentraties Salbutamol in het bloed van de patiënt die tijdens het onderzoek zijn bepaald, niet waargenomen of worden zeer kleine doses aangetroffen.

De werkzame stof van het betreffende geneesmiddel bindt zich slechts voor een laag percentage (slechts 10%) aan bloedeiwitten. Salbutamolmetabolisme vindt plaats in de lever tijdens de primaire passage. De belangrijkste metaboliet van de basische chemische verbinding van het geneesmiddel is een inactief sulfaatconjugaat.

De belangrijkste manier om het geneesmiddel te elimineren is via de nieren, in grote mate, en in mindere mate via de onveranderde stof, samen met de urine. Een klein deel verlaat het lichaam van de patiënt via gal of feces.

De halfwaardetijd (T1 _/2 ) van dit medicijn bedraagt twee tot zeven uur. Deze indicator hangt sterk af van de gezondheidstoestand van de patiënt ten tijde van de behandeling.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Dosering en toediening

Als uit de medische voorgeschiedenis van de patiënt blijkt dat het medicijn Salbutamol aan de behandeling moet worden toegevoegd, kiest de behandelend arts, afhankelijk van het behandelingsbeeld en de toestand van de patiënt, de meest effectieve toedieningsmethode en dosering van het medicijn.

Bij het voorschrijven van een geneesmiddel in de vorm van een aerosol is het toegestaan om één of twee doses van het geneesmiddel in te nemen, wat overeenkomt met respectievelijk één of twee keer drukken op de dop van de spuitbus. Dit is voldoende om bronchospasme te verlichten. Als de toestand van de patiënt na tien minuten niet is verbeterd, is een nieuwe dosis van het geneesmiddel in dezelfde dosering toegestaan. Daarna is het noodzakelijk om een interval van ten minste vier tot zes uur aan te houden (het is beter om, indien mogelijk, zes uur aan te houden). Het aantal inhalaties per dag mag niet meer dan zes inhalaties bedragen.

Bij het voorschrijven van het geneesmiddel in tabletvorm als bronchusverwijdend middel aan volwassenen en adolescenten die reeds 12 jaar oud zijn, bedraagt de aanbevolen dosering 2-4 mg (één tablet, rekening houdend met de concentratie van de werkzame stof), drie- tot viermaal daags oraal in te nemen.

Indien therapeutisch noodzakelijk, kan de hoeveelheid van het geneesmiddel worden verhoogd tot 8 mg (4 tabletten van 2 mg of 2 tabletten van 4 mg), viermaal daags ingenomen. De maximale dagelijkse hoeveelheid die een patiënt per dag mag innemen, is dus 32 mg.

Voor kleine patiëntjes tussen de zes en twaalf jaar wordt aanbevolen om drie tot vier keer per dag 2 mg (één tablet) in te nemen, voor kinderen tussen de twee en zes jaar 1 tot 2 mg drie keer per dag.

Salbutamol wordt als tocolytisch middel intraveneus toegediend via infuus in een dosering van 1–2 mg.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Gebruik Salbutamol tijdens zwangerschap

Als de zwangerschap van een vrouw gecompliceerd wordt door bronchiale astma, is het gebruik van salbutamol tijdens de zwangerschap volkomen acceptabel, maar de medicatie moet strikt volgens de voorgeschreven therapeutische doseringen worden ingenomen. Tegelijkertijd moet de zwangere vrouw onder constant toezicht staan van een arts - een gynaecoloog die haar zwangerschap bewaakt.

Voorheen was het vrouwen met een dergelijke diagnose in hun medische voorgeschiedenis ten strengste verboden om zwanger te worden en een kind te dragen. Moderne vrouwen met dergelijke problemen hebben de mogelijkheid om moeder te worden dankzij een medicijn als salbutamol. Het voorkomt effectief het optreden of stopt een reeds begonnen aanval van bronchiale spasmen.

Het betreffende medicijn wordt ook gebruikt als een zwangere vrouw vroeggeboorte heeft. Dit geldt met name in situaties waarin de zwangerschap korter is dan 37 weken. Salbutamol helpt ook wanneer de arts placenta-insufficiëntie bij de aanstaande moeder vaststelt.

Maar men moet er wel goed aan denken dat dit medicijn alleen voorgeschreven kan worden door de behandelend arts en alleen als het therapeutische effect van het gebruik ervan voor de zwangere vrouw veel groter is dan de schade die het ongeboren kind kan ondervinden.

Er zijn tot op heden geen betrouwbare gegevens over het effect van salbutamol op de ontwikkeling van de foetus in de vroege stadia van de zwangerschap. Daarom geeft de gynaecoloog er de voorkeur aan dit medicijn niet voor te schrijven in het eerste trimester van de zwangerschap en is hij hier extra voorzichtig mee in het tweede trimester.

De werkzame stof komt in de moedermelk van een vrouw terecht. Als een vrouw een behandeling nodig heeft tijdens de periode dat ze haar pasgeboren baby voedt met moedermelk, moet ze stoppen met het geven van borstvoeding en overstappen op kunstmatige voeding. Gelukkig is er tegenwoordig op de markt een ruime keuze aan babyvoeding.

Contra

Het betreffende medicijn is een synthetische chemische verbinding met een chemisch actieve stof die een effect heeft op het lichaam van de patiënt. Het is echter onmogelijk om de effecten ervan op andere organen en systemen volledig uit te sluiten, vooral als het gaat om de tabletvorm van toediening van het medicijn aan het lichaam van de patiënt. Daarom zijn er ook
contra-indicaties voor het gebruik van salbutamol, namelijk:

1. De leeftijd van de patiënt. Zo mag een geneesmiddel in aerosolvorm niet worden toegediend aan kinderen jonger dan twee jaar, terwijl de tabletvorm en het inhalatiepoeder verboden zijn voor kinderen jonger dan vier jaar.
2. Voortijdige loslating van de placenta bij een zwangere vrouw.
3. Individuele intolerantie voor de bestanddelen van het geneesmiddel.
4. De dreiging van een miskraam, die in het eerste of tweede trimester van de zwangerschap kan optreden.
5. Baarmoederbloedingen in het derde trimester van de zwangerschap.
6. Late toxicose.

In andere gevallen, tijdens de zwangerschap, gebeurt het gebruik van dit medicijn onder nauwlettend toezicht van de behandelend arts.

Salbutamol moet met speciale voorzichtigheid worden toegediend aan mensen die lijden aan tachyarrhythmie, evenals aan mensen met een voorgeschiedenis van ernstige hartproblemen (bijvoorbeeld aortaklepstenose, acuut hartfalen, hartaandoeningen, myocarditis). Onder toezicht van een arts moet het betreffende geneesmiddel ook worden gebruikt als de patiënt lijdt aan diabetes, arteriële hypertensie, schade aan de oogzenuw (glaucoom) of thyrotoxicose (overmatige schildklierhormonen in het lichaam).

Indien er een therapeutische noodzaak is om het interval tussen de doses van het geneesmiddel te verkorten (een dergelijke stap moet uitzonderlijk en klinisch gerechtvaardigd zijn) of de dosering te verhogen, moeten deze wijzigingen door een specialist worden aangepast. Het gebruik van het geneesmiddel met een gewijzigd behandelprotocol moet onder voortdurend toezicht van een arts plaatsvinden.

Tijdens de behandeling met salbutamol zijn gevallen bekend waarbij hypokaliëmie is ontstaan. Daarom moet bij de behandeling van bronchiale astma de calciumspiegel in het bloed van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd. De kans op het ontwikkelen van deze pathologische afwijking is groter naarmate de hypoxie ernstiger is.

[ 20 ], [ 21 ]

Bijwerkingen Salbutamol

Het innemen van medicijnen kan soms vervelende bijwerkingen veroorzaken, waardoor in sommige gevallen onmiddellijk moet worden gestopt met het medicijn en het vervangen moet worden door een ander analoog medicijn. Of de dosering moet worden aangepast of er moet symptomatische behandeling worden toegepast.

Salbutamol heeft verschillende bijwerkingen.

Het volgende kan vooral voorkomen:

• Tremor van de bovenste (vooral) en onderste ledematen. Dit symptoom komt vrij vaak voor bij bèta-adrenerge receptormedicijnen. Het hangt grotendeels af van de dosering van het ingenomen medicijn.
• De patiënt kan inwendige trillingen voelen.
• Verhoogde hartslag.
• Slaapproblemen.

Iets minder vaak waargenomen:

• Duizeligheid.
• Prikkelbaarheid.
• Pijnklachten die het hoofdgebied aantasten.
• Misselijkheid en, indien bijzonder hevig, de neiging om te braken.
• Toename van de diameter van de doorsnede van de perifere bloedvaten van de hersenen.
• Slaperigheid.
• Hyperemie van de huid.

Het komt zelden voor, maar het volgende kan gebeuren:

• Angio-oedeem.
• Hallucinaties.
• Een scherpe daling van de bloeddruk, wat leidt tot flauwvallen en bewustzijnsverlies.
• Een aanval van bronchiale spasmen.
• Overgevoeligheid en allergische reactie van het lichaam: netelroos, jeuk, huiduitslag en andere.
• Onstabiele psychologische toestand.
• Ventrikelfibrilleren.
• Cardiovasculair falen.
• Hypokaliëmie is een daling van het kaliumgehalte in het bloed van de patiënt.
• Verhoogde hyperactiviteit bij jonge patiënten.
• Irritatie van het slijmvlies van mond en keel.
• Supraventriculaire extrasystole.
• Spierkrampen.

Indien de patiënt of zijn familieleden een of meer van de symptomen uit deze lijst constateren, dienen zij onmiddellijk hun behandelend arts te waarschuwen.

[ 22 ]

Overdose

Indien de aanbevolen dosering van het ingenomen medicijn wordt overschreden, of vanwege de individuele kenmerken van het lichaam van de patiënt en zijn medische geschiedenis, kan de toediening van Salbutamol leiden tot een overdosis van het medicijn, wat zich manifesteert in de symptomen.

Bij inname van het geneesmiddel in tabletvorm kunnen de volgende pathologische verschijnselen worden verwacht:

1. Het optreden van een verhoogde hartslag.
2. Verstoring van het hartritme.
3. Krampen.
4. Pathologische verandering in de bloeddrukwaarden: zowel in de richting van een sterke stijging als in de richting van een snelle daling van deze waarden.
5. Duizeligheid.
6. Slapeloosheid.
7. Trillen van de bovenste ledematen.
8. Pijnlijke symptomen in de hartstreek.
9. Er is een groot risico op het ontwikkelen van hypokaliëmie.

Een teveel aan werkzame stof in het lichaam van de patiënt na inname van het geneesmiddel in aerosolvorm kan leiden tot overmatige stimulatie van de bèta-adrenerge receptoren, evenals tot symptomen die vergelijkbaar zijn met de hierboven beschreven symptomen.

De behandelingstherapie bij het optreden van tekenen van overdosering bestaat uit verschillende stappen.

1. Stopzetting van het medicijn dat de bijwerkingen veroorzaakte.
2. Het uitvoeren van maatregelen om eerste medische hulp te verlenen: maagspoeling, toedienen van adsorptiematerialen (bijvoorbeeld actieve kool).
3. Het voorschrijven van passende symptomatische therapie. Het slachtoffer krijgt een tegengif: een medicijn dat behoort tot de groep cardioselectieve bètablokkers. Maar al deze medicijnen moeten zeer zorgvuldig worden voorgeschreven, vooral als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van een pathologie zoals bronchospasme.
4. Als de behandeling van de onderliggende ziekte moet worden voortgezet, wordt een ander medicijn voorgeschreven dat bronchusverwijdende en mucolytische eigenschappen heeft, maar met iets andere eigenschappen. Ook de dosering van het medicijn wordt aangepast.
5. Omdat er ernstige hypokaliëmie kan ontstaan bij het gebruik van Salbutamol, is regelmatige controle van de hoeveelheid kalium in het bloedserum noodzakelijk.
   

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Sommige mensen denken er niet eens over na wanneer ze, tegen de achtergrond van een bepaalde behandeling, medicijnen met een andere farmacologische oriëntatie gaan gebruiken. Bijvoorbeeld, als we bronchitis behandelen, is de maag verkrampt en begint de persoon, zonder na te denken, zelfstandig medicijnen te gebruiken voor maagklachten. En dan beginnen ze zich te verbazen dat er andere pathologische symptomen optreden of dat de therapeutische effectiviteit zwak is.

Voordat een specifiek medicijn wordt voorgeschreven, is het daarom noodzakelijk om de interacties van Salbutamol met andere medicijnen te kennen om te voorkomen dat er zich extra pathologische symptomen ontwikkelen.

Niet-cardioselectieve bètablokkers, waarvan de farmacodynamiek gericht is op het verlichten van angina pectoris, hebben, wanneer ze gelijktijdig met het desbetreffende geneesmiddel worden ingenomen, een wederzijds onderdrukkende werking. Dat wil zeggen dat bij gelijktijdige toediening de verwachte therapeutische effectiviteit bij de behandeling van beide aandoeningen niet optreedt.

Het gelijktijdig gebruik van salbutamol en theofylline vergroot de kans op het ontstaan van negatieve verschijnselen zoals een onregelmatige hartslag en een verhoogde hartslag.

Als glucocorticosteroïden en salbutamol gelijktijdig in één behandelprotocol worden gebruikt, kan hypokaliëmie optreden. Een vergelijkbaar resultaat wordt verkregen bij gelijktijdige toediening van het betreffende geneesmiddel met diuretica, d.w.z. gecombineerd gebruik kan leiden tot een sterke daling van de kaliumspiegel in het bloed van de patiënt.

Gezien het feit dat het voorgeschreven medicijn voor de verlichting van bronchiale spasmen een irriterend effect heeft op het sympathische zenuwstelsel, moeten patiënten met een medische voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, schade aan de oogzenuw (glaucoom), pathologische veranderingen die het cardiovasculaire systeem aantasten, evenals hyperthyreoïdie (endocrinologisch syndroom veroorzaakt door hyperfunctie van de schildklier), tegen de achtergrond van de hoofdbehandeling, extra voorzichtig zijn bij het voorschrijven van de toedieningsmethode en dosering van Salbutamol.

U dient er ook rekening mee te houden dat als het innemen van het betreffende medicijn niet het verwachte resultaat oplevert of als het effect ervan minder dan drie uur aanhoudt, u uw arts moet inlichten.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Opslag condities

Bij de aankoop van dit geneesmiddel is het noodzakelijk om te letten op de bewaarcondities van salbutamol thuis. De kwaliteit van de behouden farmacologische eigenschappen, die gedurende de gehele therapeutische periode moeten overeenkomen met de eigenschappen die eraan verbonden zijn, hangt immers af van hoe strikt de aanbevelingen in de bijsluiter worden nageleefd.

Er zijn verschillende van dergelijke aanbevelingen:

1. Het geneesmiddel moet op een koele plaats bewaard worden, waar de kamertemperatuur niet hoger is dan +25 °C.
2. De ruimte waar Salbutamol wordt bewaard, moet droog zijn.
3. De bewaarplaats mag niet aan direct zonlicht worden blootgesteld.
4. Gedurende de gehele operationele periode is het noodzakelijk om de aerosolbus (voor toediening van het geneesmiddel via aerosolen) te beschermen tegen vallen en tegen vervorming van de verpakking.
5. Het geneesmiddel mag niet toegankelijk zijn voor jonge kinderen.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Houdbaarheid

Na aankoop van een geneesmiddel is het zeker raadzaam om de productiedata van het geneesmiddel te controleren en vooral te letten op de uiterste gebruiksdatum, die op de verpakking van elk product vermeld moet staan. Als deze datum is verstreken, mag het betreffende geneesmiddel in de toekomst niet meer worden gebruikt. De houdbaarheid van de betreffende salbutamol kan, afhankelijk van de fabrikant die dit geneesmiddel op de markt heeft gebracht, anderhalf tot vier jaar bedragen.

[ 40 ], [ 41 ]