Sepsis bij kinderen

Tot op heden is sepsis bij kinderen nog steeds de voornaamste doodsoorzaak bij pediatrische patiënten in ziekenhuizen.

De afgelopen 10 jaar is de definitie van sepsis bij kinderen gebruikt zoals bij volwassenen, met verschillende kritische drempelwaarden voor SIRS. Inmiddels is bekend dat het percentage kinderen met bijkomende ziekten (waaronder immuunstoornissen) onder zieke kinderen met ernstige sepsis groter is dan bij volwassenen.

Tegenwoordig wordt sepsis begrepen als een systemische ontstekingsreactie met een vermoedelijke of bewezen infectie (bacteriële, virale, schimmel- of rickettsiale oorsprong).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ernstige sepsis is de vierde doodsoorzaak bij kinderen jonger dan 1 jaar en de tweede doodsoorzaak bij kinderen van 1 tot 14 jaar. In 1995 werden in de Verenigde Staten meer dan 42.000 gevallen van bacteriële of schimmelsepsis bij kinderen gemeld, met een sterftecijfer van 10,3% (d.w.z. ongeveer 4.300 patiënten, wat neerkomt op 7% van alle kindersterfte). De kosten voor de behandeling van sepsis bij kinderen in de Verenigde Staten bedragen $ 1,97 miljard per jaar.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Classificatie van sepsis

Systemisch ontstekingsreactiesyndroom - de aanwezigheid van ten minste twee van de volgende vier criteria, waarvan er één een afwijkende temperatuur of een afwijkend aantal witte bloedcellen moet zijn.

1. centrale temperatuur >38,5 °C of <36,0 °C,
2. tachycardie, gedefinieerd als een gemiddelde hartslag die twee kwadratische afwijkingen van de leeftijdsnorm overschrijdt (bij afwezigheid van externe en pijnlijke stimuli, langdurig medicijngebruik) gedurende meer dan 30 minuten, voor kinderen jonger dan 1 jaar - bradycardie, gedefinieerd als een gemiddelde hartslag van minder dan het 10e leeftijdspercentiel (bij afwezigheid van een externe vagale stimulus, het gebruik van bètablokkers of aangeboren hartafwijkingen) die langer dan 30 minuten duurt,
3. een gemiddelde ademhalingsfrequentie die twee kwadratische afwijkingen van de leeftijdsnorm overschrijdt, of de noodzaak van mechanische beademing bij acute ziekte die niet gepaard gaat met algehele anesthesie of neuromusculaire ziekten,
4. het aantal leukocyten is groter of kleiner dan de leeftijdsnorm (geen secundaire leukopenie ten gevolge van chemotherapie) of meer dan 10% onrijpe neutrofielen.

Infectie - vermoedelijk of bewezen (bacteriële kweek, histologische bevestiging van infectie of positieve PCR) veroorzaakt door een pathogeen micro-organisme, of klinische syndromen geassocieerd met een hoge kans op infectie. Bewijs van infectie omvat positieve bevindingen of klinische verklaring op beeldvorming of laboratoriumtests (leukocyten in steriele lichaamsvloeistoffen en -holtes, petechiale of purpura-uitslag of acute purpura, longinfiltraten op röntgenfoto's, darmperforatie).

Sepsis - SIRS bij aanwezigheid of als gevolg van een vermoedelijke of bewezen infectie.

Ernstige sepsis is sepsis plus één van de volgende: cardiovasculaire orgaanstoornissen of ARDS, of twee of meer stoornissen van andere organen en systemen (ademhalings-, nier-, neurologische, hematologische, hepatobiliaire).

Septische shock - sepsis en cardiovasculaire orgaanstoornissen.

De definitie en classificatie van pediatrische sepsis waren gebaseerd op de SIRS-criteria die werden gebruikt in de ENHANCE klinische studie met recombinant humaan geactiveerd proteïne C bij ernstige sepsis bij kinderen. De experts hielden er rekening mee dat tachycardie en tachypneu bij kinderen niet-specifieke symptomen zijn van veel pathologische processen. In dit opzicht zijn de belangrijkste verschillen in de definitie van SIRS tussen volwassenen en kinderen dat ofwel veranderingen in lichaamstemperatuur ofwel veranderingen in het aantal witte bloedcellen noodzakelijk zijn om SIRS bij kinderen te diagnosticeren (SIRS bij een kind kan niet worden gediagnosticeerd op basis van dyspneu en tachycardie alleen). Bovendien moeten sommige criteria worden aangepast aan de leeftijd van het kind. Met name bradycardie kan een teken zijn van SIRS bij pasgeborenen en zuigelingen, terwijl bij oudere kinderen een zeldzame hartslag een teken is van een preterminale toestand. Hypothermie (lichaamstemperatuur lager dan 36 °C) kan ook wijzen op een ernstige infectie, vooral bij zuigelingen.

Een lichaamstemperatuur boven 38,5 °C verhoogt de specificiteit en beïnvloedt de aard van de intensive care. Temperatuurmetingen aan de teen via temporale of axillaire toegang kunnen niet als voldoende nauwkeurig worden beschouwd. De centrale temperatuur dient te worden gemeten via rectale, blaas- of centrale katheter (in de longslagader).

Bij volwassenen en jonge kinderen verschillen de diagnostische criteria voor septische shock aanzienlijk. In de pediatrische praktijk wordt shock gedefinieerd als tachycardie (mogelijk afwezig bij hypothermie) met symptomen van verminderde perfusie (verzwakking van de perifere pols ten opzichte van de centrale pols, veranderingen in de vulling, een toename van de capillaire vultijd tot 2 seconden of meer, gemarmerde en koude extremiteiten, verminderde diurese). Bij kinderen is arteriële hypotensie een laat teken van shock, een manifestatie van decompensatie van de bloedsomloop. Shock bij een kind kan dus lang vóór het begin van arteriële hypotensie optreden.

Er dient opgemerkt te worden dat er voor de bovenstaande punten geen bewijsmateriaal bestaat. De verstrekte informatie is dan ook gebaseerd op deskundige meningen en medische literatuurgegevens.

Het is noodzakelijk om rekening te houden met de leeftijdskenmerken van patiënten, aangezien de klinische verschillen tussen SIRS en orgaanfalen grotendeels afhangen van de fysiologische veranderingen die in het lichaam van het kind optreden tijdens de groei. Daarom hangt de definitie van sepsis bij een kind af van zowel de biologische en feitelijke leeftijd als laboratoriumgegevens. Rekening houdend met de kenmerken van het beloop van sepsis, worden 6 klinisch en fysiologisch significante leeftijdsgroepen en drempelwaarden voor diagnostische SIRS-symptomen voorgesteld.

Leeftijdsgroepen van kinderen in relatie tot de definitie van ernstige sepsis

Pasgeborenen	0-7 dagen leven
Pasgeborenen	1 week - 1 maand
Baby's	1 maand - 1 jaar
Kleuters	2-5 jaar
Schoolkinderen	6-12 jaar
Tieners	13-18 jaar oud

Deze leeftijdsgroepen werden bepaald rekening houdend met de kenmerken van het mogelijke risico op invasieve infecties, leeftijdsspecificiteit, antibiotische therapie en leeftijdsgebonden cardiorespiratoire fysiologische veranderingen. Een belangrijk kenmerk van de leeftijdsindeling is de verdeling van pasgeborenen in twee groepen tot 7 dagen en van 7 dagen tot 1 maand.

[ 12 ]

Diagnostische criteria voor orgaandisfunctie bij kinderen met ernstige sepsis

Cardiovasculaire disfunctie - arteriële hypotensie ondanks intraveneuze toediening van vocht van 40 ml/kg gedurende 2 uur (systolische bloeddruk daalde met twee kwadratische afwijkingen ten opzichte van de leeftijdsspecifieke normaalwaarde), of de noodzaak van vasopressoren om de bloeddruk binnen het normale bereik te houden (dopamine of dobutamine meer dan 5 mcg/kg per minuut of een dosis epinefrine of norepinefrine), of twee van de volgende vijf symptomen:

1. metabole acidose (basetekort boven 5 mmol/l),
2. lactacidemie boven 4 mmol/l,
3. oligurie (diurese <0,5 ml/kg per uur, bij pasgeborenen <1 ml/kg per uur),
4. verlenging van de capillaire vultijd met meer dan 5 s,
5. huid-rectale temperatuurgradiënt groter dan 3°C.

Ademhalingsstoornissen paO2/FiO2 <300 bij afwezigheid van een cyanotische aangeboren hartafwijking of bijbehorende longpathologie, of paCO2 >60 mmHg, of 20 mmHg boven de normale paCO2, of de noodzaak van FiO2 >0,5 om SaO2 >92% te handhaven, of de noodzaak van mechanische beademing.

Neurologische disfunctie Glasgow Coma Scale-score <11 punten of acute verandering in mentale toestand met een afname van de Glasgow Coma Scale-score met 3 punten.

Hematologische disfunctie - bloedplaatjesaantal <80x109 ^/ l of een daling van 50% van het hoogste aantal in de laatste 3 dagen (voor chronische oncohematologische patiënten).

Nierfunctiestoornis - plasmacreatinine is 2 keer hoger dan de leeftijdsnorm of is 2 keer gestegen ten opzichte van de uitgangswaarde.

Leverfunctiestoornis:

• totale bilirubineconcentratie > 68,4 μmol/l (behalve pasgeborenen),
• ALT-activiteit is 2 keer hoger dan de leeftijdsnorm

Microbiologische diagnostiek van sepsis omvat onderzoek naar de waarschijnlijke infectiebron en het perifere bloed. Wanneer hetzelfde pathogene micro-organisme uit beide loci wordt geïsoleerd, wordt de etiologische rol ervan als bewezen beschouwd. Wanneer verschillende pathogenen uit de infectiebron en het perifere bloed worden geïsoleerd, moet de etiologische betekenis van elk ervan worden beoordeeld. Bacteriëmie (de aanwezigheid van een micro-organisme in de systemische bloedbaan) is geen pathognomonisch teken van sepsis. Detectie van micro-organismen zonder klinische en laboratoriumbevestiging van SIRS moet niet als sepsis worden beschouwd, maar als voorbijgaande bacteriëmie.

Bij isolatie van typische pathogene micro-organismen (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, schimmels) is één positief resultaat voldoende om de diagnose te stellen. Bij isolatie van huidsaprofyten zijn twee bloedkweken nodig om daadwerkelijke bacteriëmie te bevestigen.

Sommige experts adviseren vroege, agressieve behandeling van pediatrische patiënten met ernstige sepsis en septische shock om de mortaliteit in de komende vijf jaar met 25% te verminderen. Uitgebreide intensive care voor pediatrische sepsis dient bronbestrijding (in samenwerking met chirurgen), adequate antibacteriële therapie, multicomponent gelijktijdige intensive care en preventie van geassocieerde orgaanstoornissen te omvatten.

[ 13 ]

Behandeling van sepsis bij kinderen

Antibacteriële therapie

Het belangrijkste onderdeel van de intensive care voor sepsis zijn antibiotica, aangezien vroegtijdige, adequate empirische antibacteriële therapie bij sepsis de mortaliteit en de frequentie van complicaties helpt verminderen. Daarom moeten antibiotica bij sepsis direct worden voorgeschreven na het stellen van de nosologische diagnose en vóór het ontvangen van de resultaten van een bacteriologisch onderzoek. Na ontvangst van de resultaten van een bacteriologisch onderzoek kan het antibioticaregime worden aangepast, rekening houdend met de gevoeligheid van de geïsoleerde microflora.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Antibioticadoses (enkelvoudig) voor de behandeling van sepsis bij kinderen

Penicillines

Amoxicilline/clavulaanzuur	30 mg/kg amoxicilline 2 maal/dag	30-40 mg/kg amoxicilline 3 maal/dag
Ampicillin	50 mg/kg 3 maal/dag	50 mg/kg 4 maal/dag
Oxacilline	50 mg/kg 3 maal/dag	50 mg/kg 4 maal/dag
Ticarcilline/clavulaanzuur	80 mg/kg 2 maal/dag	80 mg/kg 3 maal daags

Cefazolinen van de I-III generatie zonder antipseudomonale activiteit

Cefazalin	20 mg/kg 2-3 keer/dag	30 mg/kg 3 maal/dag
Cefotaxim	50 mg/kg 3 maal/dag	30-50 mg/kg 3 maal/dag
Ceftriaxon	50 mg/kg 1 keer/dag	50-75 mg/kg 1 keer/dag
Cefuroxim	50 mg/kg 3 maal/dag	50 mg/kg 3 maal/dag
Cefazolinen van de I-III generatie met antipseudomonale activiteit
Cefepime	30 mg/kg 3 maal/dag	30 mg/kg 3 maal/dag
Cefoperazon	30 mg/kg 2 maal/dag	30 mg/kg 3 maal/dag
Ceftazidim	50 mg/kg 2-3 keer/dag	50 mg/kg 3 maal/dag
Cefoperazon/sulbactam	20 mg/kg cefoperazon 2 maal/dag	20 mg/kg cefoperazon 2 maal/dag

Carbapenems

Meropenem	20 mg/kg 3 maal daags	20 mg/kg 3 maal daags
Imipenem/cilastatin	| 15 mg/kg 4 maal/dag |	15 mg/kg 4 maal/dag

Aminoglycosiden

Amikacine	7,5-10 mg/kg 1 keer/dag	10-15 mg/kg 1 keer/dag
Gentamicine	2-4 mg/kg 2 maal/dag	4 mg/kg 2 maal/dag
Netilmicine	4-6 mg/kg 1 keer/dag	5-7 mg/kg 1 keer/dag

Fluorochinolonen

Ciprofloxacine

Niet van toepassing

5-10 mg/kg 2 maal/dag

Geneesmiddelen met antianaërobe activiteit

Metronidazol

3,5 mg/kg 2 maal/dag

7,5 mg/kg 2 maal/dag

Geneesmiddelen met antistafylokokkenactiviteit

Vancomycin	20 mg/kg 2 maal/dag	20-30 mg/kg 2 maal/dag
Linezolid	10 mg/kg 2 maal/dag	10 mg/kg 2 maal/dag
Rifampicine	5 mg/kg 2 maal/dag	5 mg/kg 2 maal/dag
Fusidine	20 mg/kg 3 maal daags	20 mg/kg 3 maal daags

Geneesmiddelen met antischimmelwerking

Amfotericine B	0,25-1 mg/kg 1 keer per dag	0,25-1 mg/kg 1 keer per dag
Voriconazol	Geen gegevens	8 mg/kg 2 maal/eerste dag, daarna 4 mcg 2 maal/dag
Caspofungine	50 mg/m2 1 keer/dag	50 mg/m2 1 keer/dag
Fluconazol	10-15 mg/kg 1 keer/dag	10-15 mg/kg 1 keer/dag

Om een adequaat microbiologisch bloedonderzoek uit te voeren, moeten de volgende regels in acht worden genomen:

• Bloed voor onderzoek moet worden afgenomen voordat antibiotica worden voorgeschreven. Als er al antibacteriële therapie wordt toegediend, moet bloed worden afgenomen voordat het medicijn wordt toegediend. Bloedafname op het hoogtepunt van de koorts verhoogt de gevoeligheid van de methode niet.
• Bloed voor onderzoek moet uit een perifere ader worden afgenomen.
• Bloed mag alleen via een veneuze katheter worden afgenomen voor microbiologisch onderzoek als er een vermoeden bestaat van kathetergerelateerde sepsis. In dat geval dient gelijktijdig een kwantitatief bacteriologisch onderzoek te worden uitgevoerd op bloed afkomstig uit een intacte perifere ader en een verdachte katheter. Als in beide monsters hetzelfde micro-organisme wordt geïsoleerd en de kwantitatieve verhouding van de bacterietellingen in de katheter- en adermonsters gelijk is aan of groter is dan 5, is de katheter hoogstwaarschijnlijk de bron van sepsis en dient deze te worden verwijderd.

Door een zorgvuldige voorbereiding van de huid op de plaats van punctie van de perifere ader, de dop van de fles met het medium en het gebruik van commerciële bloedafnamesystemen met een adapter kan de mate van besmetting van de monsters worden teruggebracht tot 3% of minder.

De empirische keuze van antibacteriële geneesmiddelen, reeds in de eerste fase van de behandeling, bepaalt het gebruik van antibiotica met een voldoende breed werkingsspectrum, soms in combinatie, gezien de uitgebreide lijst van potentiële pathogenen met verschillende gevoeligheden. Wanneer de primaire laesie gelokaliseerd is in de buikholte en orofarynx, moet ook de deelname van anaërobe micro-organismen aan het infectieproces worden vermoed. Een andere parameter die het initiële empirische therapieprogramma voor sepsis bepaalt, is de ernst van de ziekte. Ernstige sepsis met MOF heeft een hogere mortaliteit en terminale septische shock. Daarom moet het maximale antibacteriële therapieregime bij een kind met ernstige sepsis in een zo vroeg mogelijk stadium van de behandeling worden toegepast. Omdat vroegtijdige toepassing van adequate antibacteriële therapie het risico op overlijden vermindert, zou de effectiviteit van antibiotica zwaarder moeten wegen dan de kosten ervan.

Bovendien hangt de rationele keuze van het initiële antibacteriële therapieregime voor sepsis niet alleen af van de lokalisatie van de infectiebron (focus), maar ook van de omstandigheden waaronder de infectie optreedt (community-acquired of nosocomiaal). Het is ook noodzakelijk om niet alleen alle potentiële pathogenen te bestrijken, maar ook de mogelijke deelname van multiresistente ziekenhuisstammen van micro-organismen (de zogenaamde probleemmicro-organismen) aan het infectieproces te plannen. Deze omvatten veel grampositieve (methicilline-resistente stafylokokken, penicilline-resistente pneumokokken, multiresistente enterokokken) en gramnegatieve (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.) bacteriën. In dit opzicht is het optimale empirische behandelregime voor ernstige nosocomiale sepsis het gebruik van carbapenems (meropenem, imipenem), als geneesmiddelen met het breedste werkingsspectrum en de laagste resistentie van de "probleem"-stammen van gramnegatieve bacteriën. Bij het voorschrijven van imipenem aan een kind moet er rekening mee worden gehouden dat de bereide oplossing binnen 1 uur moet worden gebruikt, anders wordt deze onbruikbaar (d.w.z. het is onaanvaardbaar om het geneesmiddel uit één flesje binnen 24 uur aan de patiënt toe te dienen). Bovendien dringt meropenem beter door in het hersenweefsel en is daarom het middel van eerste keuze bij sepsis tegen de achtergrond van meningitis, terwijl imipenem, met een verminderde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière (BHB), toevallen kan veroorzaken als gevolg van de werking van de cilastatinecomponent.

Antibacteriële therapie voor sepsis met onbekende primaire focus

Voorwaarden voor het optreden	Eerstelijns remedies	Alternatieve medicijnen
Sepsis ontwikkeld in de gemeenschapsomgeving	Amoxicilline/clavulaanzuur (sulbactam) ± aminoglycoside	Ciprofloxacine + metronidazol
	Ampicilline/sulbactam + aminoglycoside
	Ceftriaxon ± metronidazol
	Cefotaxim ± metronidazol
Ziekenhuisverworven sepsis zonder MODS	Cefepime ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbactam	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloxacine + metronidazol
Sepsis ontwikkeld in een ziekenhuisomgeving, aanwezigheid van MODS	Meropenem	Cefepime + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbactam
		Ciprofloxacine ± metronidazol

Indien de aangegeven behandelregimes niet effectief zijn, dient de wenselijkheid van aanvullende toediening van vancomycine of linezolid, alsmede systemische antischimmelmiddelen (fluconazol, caspofungine, voriconazol) te worden beoordeeld.

Wanneer in het bloed of de primaire infectiebron een etiologisch relevant micro-organisme wordt aangetroffen, kan een etiotrope therapie worden gestart, rekening houdend met de gevoeligheid. Dit verhoogt de effectiviteit van de behandeling aanzienlijk.

Aanbevelingen voor etiotropische therapie van sepsis

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Grampositieve organismen
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacilline	Amoxicilline/clavulaanzuur
	Cefazoline	Cefuroxim
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vancomycin	Rifampicine + co-trimoxazol (ciprofloxacine)
	Linezolid
OP		Fusidine + co-trimoxazol (ciprofloxacine)
Ampicillin	Vancomycin
Benzylpenicillin	Cefotaxim
	Ceftriaxon
Cefotaxim	Ampicillin
Ceftriaxon	Benzylpenicillin
Cefepime	Vancomycin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicilline + gentamicine	Vancomycine ± gentamicine
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vancomycine + gentamicine
Gram-negatieve organismen
E. coli,	Amoxicilline/clavulaanzuur	Meropenem
P. mirabilis	Cefotaxim	Imipenem
	Ceftriaxon	Cefepime
		Ciprofloxacine
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacine
P. vulgaris	Imipenem	Cefepime
		Cefoperazon/sulbactam
		Cefotaxim
		Ceftriaxon
		Ciprofloxacine
Enterobacter spp	Meropenem	Amikacine
Citrobacter-soorten	Imipenem	Cefotaxim
Serratia soorten	Cefepime	Ceftriaxon
		Ciprofloxacine
Acinetobacter-soorten	Meropenem	Ampicilline/sulbactam
	Imipenem	Ceftazidim + amikacine
	Cefoperazon/sulbactam	Ciprofloxacine + amikacine
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbactam + amikacine
	Ceftazidim + amikacine	Ciprofloxacine ± amikacine
	Cefepime + amikacine	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloxacine	Cefoperazon
	Co-trimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Co-trimoxazol	Ticarcilline/clavulaanzuur
Candida-soorten	Fluconazol	Voriconazol
	Caspofungine	Amfotericine B

Anaërobe micro-organismen zijn niet bij alle vormen van sepsis klinisch significant, maar vooral wanneer de primaire focus zich in de buikholte (meestal Bacteroides spp.) of weke delen (Clostridium spp., enz.) bevindt. In deze gevallen is het raadzaam om antibacteriële therapieën met antianaërobe activiteit voor te schrijven. Beschermde ß-lactams en carbapenems vertonen een hoge activiteit tegen anaërobe micro-organismen en kunnen als monotherapie worden gebruikt. Cefalosporinen, aminoglycosiden en fluorochinolonen (met uitzondering van moxifloxacine) hebben geen klinisch significante activiteit tegen anaërobe micro-organismen en dienen daarom gecombineerd te worden met metronidazol.

Schimmelsepsis wordt beschouwd als de ernstigste vorm van de ziekte, met een sterftecijfer van meer dan 50%. In de intensive care verwijst schimmelsepsis meestal naar candidemie en acute gedissemineerde candidiasis. Candidemie is een eenmalige isolatie van Candida-soorten tijdens een bloedkweek, afgenomen tijdens een periode van lichaamstemperatuurstijging boven 38 °C of bij aanwezigheid van andere tekenen van SIRS. Onder acute gedissemineerde candidiasis wordt verstaan een combinatie van candidemie met mycologische of histologische tekenen van diepe weefselschade of de isolatie van Candida-soorten uit twee of meer normaal steriele loci in het lichaam.

Helaas zijn de behandelingsmogelijkheden voor schimmelsepsis momenteel beperkt tot vier geneesmiddelen: amfotericine B, caspofungine, fluconazol en voriconazol. Bij het kiezen van een antischimmelmiddel is het belangrijk om het geslacht van Candida te kennen, aangezien sommige daarvan (C. glabrata, C. krusei, C. paraAPSilosis) meestal resistent zijn tegen azolen, maar gevoelig blijven voor amfotericine B en caspofungine, dat veel minder toxisch is voor het macro-organisme. Bovendien moet in gedachten worden gehouden dat het onterecht frequente gebruik van fluconazol ter preventie van schimmelsuperinfecties leidt tot de selectie van C. albicans-stammen die ook resistent zijn tegen azolen, maar meestal gevoelig zijn voor caspofungine.

Houd er rekening mee dat het gebruik van antibacteriële therapie niet betekent dat gelijktijdig antischimmelmiddelen moeten worden toegediend om een schimmelsuperinfectie te voorkomen. Het gebruik van antischimmelmiddelen voor de primaire preventie van invasieve candidiasis wordt alleen aanbevolen voor patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van deze complicatie (prematuriteit, immunosuppressie, herhaalde darmperforatie).

Bij de keuze van een antibacterieel therapieregime moeten ook de lever- en nierfunctie in aanmerking worden genomen. Bij acuut nierfalen zijn aminoglycosiden en vancomycine gecontra-indiceerd, is dosisaanpassing van fluconazol noodzakelijk en worden ceftriaxon, metronidazol en amfotericine B niet gebruikt bij acuut nierfalen en hyperbilirubinemie bij pasgeborenen.

Criteria voor de adequaatheid van antibacteriële therapie bij sepsis:

• Positieve dynamiek van de belangrijkste orgaansymptomen van infectie.
• Geen tekenen van SIRS.
• Normalisatie van de gastro-intestinale functie.
• Normalisatie van het aantal leukocyten in het bloed en de leukocytenformule.
• Negatieve bloedkweek.

Het aanhouden van slechts één teken van een bacteriële infectie (koorts of leukocytose) wordt niet beschouwd als een absolute indicatie voor voortzetting van de antibacteriële therapie. Geïsoleerde subfebriele koorts (maximale dagtemperatuur binnen 37,9 °C) zonder koude rillingen en veranderingen in de bloedtest is meestal geen indicatie voor voortzetting van de antibiotische therapie, evenals het aanhouden van matige leukocytose (9-12x10 ⁹ /l) zonder een linksverschuiving en andere tekenen van een bacteriële infectie.

Bij gebrek aan een stabiele klinische en laboratoriumrespons op adequate antibacteriële therapie binnen 5-7 dagen, is aanvullend onderzoek (echografie, CT, MRI, enz.) noodzakelijk om complicaties of een infectiehaard op een andere locatie op te sporen. Bovendien moet eraan worden herinnerd dat bij sepsis tegen de achtergrond van osteomyelitis, endocarditis of purulente meningitis een langere antibacteriële therapie nodig is vanwege de moeilijkheid om effectieve concentraties van geneesmiddelen in de bovengenoemde organen te bereiken. Voor infecties veroorzaakt door S. aureus worden doorgaans langere antibioticakuren (2-3 weken) aanbevolen.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infusie-transfusietherapie van sepsis

Intensieve infusietherapie wordt beschouwd als de eerste behandeling voor sepsis. Het doel ervan is om het tekort aan circulerend bloedvolume aan te vullen en de weefselperfusie te herstellen, de plasmaconcentratie van toxische metabolieten en pro-inflammatoire cytokinen te verlagen en homeostatische stoornissen te normaliseren.

Bij systemische hypotensie is intraveneuze vloeistoftoediening in een volume van 40 ml/kg gedurende 2 uur noodzakelijk. Vervolgens dient het kind de maximaal toegestane dagelijkse hoeveelheid vloeistof te krijgen die voor zijn leeftijd is toegestaan, indien nodig - tegen de achtergrond van diuretische therapie.

Er zijn momenteel geen duidelijke aanbevelingen over de keuze van het type infuusmedium voor sepsis bij kinderen. Zowel kristalloïden (gebalanceerde zoutoplossingen, isotone natriumchloride-oplossing, 5% glucose-oplossing) als colloïden (albumine, hydroxyethylzetmeeloplossingen) kunnen worden gebruikt. Kristalloïden beïnvloeden de hemostase niet negatief, veroorzaken geen anafylactoïde reacties, terwijl colloïden langer in het vaatbed circuleren tegen de achtergrond van het circulaire leksyndroom en de CCP in sterkere mate verhogen. Over het algemeen is de ervaring met het gebruik van synthetische colloïden bij kinderen (met name pasgeborenen) aanzienlijk minder dan bij volwassen patiënten. In dit opzicht worden bij pasgeborenen en kinderen in het eerste levensjaar met hypovolemie kristalloïden in combinatie met albumine-oplossingen (10-20 ml/kg) beschouwd als de geneesmiddelen van keuze. Bij oudere kinderen verschilt de samenstelling van het infuustherapieprogramma niet van dat bij volwassenen en is afhankelijk van de mate van hypovolemie, de aanwezigheid en fase van DIC, de aanwezigheid van perifeer oedeem en de concentratie bloedalbumine. Soda- of trometamol (trisamine)-oplossingen mogen niet worden toegediend bij pH-waarden > 7,25.

Er moet rekening mee worden gehouden dat bij ernstige ARDS intraveneus toegediend albumine het longinterstitium binnendringt en de gasuitwisseling kan verslechteren. Daarom is het bij ernstige ARF noodzakelijk om een testdosis van 5 ml/kg albumine toe te dienen en de infusie te onderbreken om de gasuitwisseling te beoordelen; indien er binnen 30 minuten geen verslechtering van de oxygenatie optreedt, kan de resterende hoeveelheid albumine worden toegediend. Transfusie van FFP en cryoprecipitaat is alleen geïndiceerd bij aanwezigheid van klinische tekenen van DIC. Wat betreft de transfusie van erytrocyten, zijn er geen eenduidige aanbevelingen voor het gebruik ervan bij pediatrische sepsis. De meeste experts adviseren om de hemoglobinewaarde bij sepsis op 100 g/l te houden. Een verplichte voorwaarde voor de transfusie van FFP en donorerytrocyten is het gebruik van leukocytenfilters, aangezien donorleukocyten een hoofdrol spelen bij de verergering van de manifestaties van SIRS en ARDS.

Inotrope en vasoactieve therapie van sepsis

Indien na intraveneuze toediening van 40 ml/kg vocht gedurende 2 uur of het bereiken van een centrale veneuze druk van 10-12 mm Hg de bloeddruk onder de leeftijdsnorm blijft, is het noodzakelijk om een infuus met catecholamines (dopamine, dobutamine, epinefrine, norepinefrine) te starten. Omdat het onmogelijk is om een Swan-Ganz-katheter te gebruiken en de thermodilutiemethode voor het meten van CO bij kinderen, is het bij de keuze van een catecholamine noodzakelijk om te baseren op echocardiografische gegevens. Indien de LVEF tot 40% of minder daalt, is het noodzakelijk om een infuus met dopamine of dobutamine te starten in een dosis van 5-10 mcg/(kg × min). Een combinatie van dopamine- en dobutamine-infusie is mogelijk indien monotherapie met één van beide in een dosis van 10 mcg/(kg × min) niet leidt tot hemodynamische stabilisatie. Indien systemische hypotensie wordt waargenomen tegen een achtergrond van een normale LVEF (meer dan 40%), zijn de voorkeursmedicijnen noradrenaline of epinefrine (in een dosis van 0,02 mcg/kg per minuut en hoger - totdat een aanvaardbare bloeddrukwaarde is bereikt). Epinefrine-infusie is ook geïndiceerd wanneer de LVEF daalt, indien toediening van een combinatie van dopamine en dobutamine [in een dosis van ten minste 10 mcg/(kg × min) elk] onvoldoende is om een stabiele bloedcirculatie te behouden.

Het is belangrijk om te onthouden dat de wet van Frank-Starling niet werkt bij jonge kinderen en dat een hoge hartslag de enige manier is om een verlaagd hartminuutvolume te compenseren. Tachycardie bij kinderen is in dit opzicht onmogelijk te bestrijden en antiaritmica zijn gecontra-indiceerd bij een laag hartminuutvolume.

Voedingsondersteuning

De ontwikkeling van multiple sclerose bij sepsis gaat meestal gepaard met hypermetabolisme. Autokannibalisme (het voorzien in de energiebehoefte ten koste van het materiaal van de eigen cellen) leidt tot verergering van de manifestaties van multiple sclerose. In dit opzicht speelt adequate nutritionele ondersteuning bij sepsis een even belangrijke rol als antibiotische therapie. De keuze van de nutritionele ondersteuningsmethode hangt af van de mate van nutritionele tekorten en gastro-intestinale disfunctie: orale enterale voeding, sondevoeding, parenterale voeding, gemengde voeding.

Enterale voeding moet zo vroeg mogelijk worden gestart, indien mogelijk binnen de eerste 24-36 uur na opname van het kind op de intensive care. Als startmengsel voor enterale voeding is het noodzakelijk om semi-elementaire enterale voeding voor kinderen te gebruiken, gevolgd door (tegen de achtergrond van normalisatie van de maag-darmkanaalfunctie) een overgang naar standaard aangepaste melkvoeding. Het startvolume van een enkele voeding is 3-4 ml/kg, gevolgd door een stapsgewijze verhoging tot de leeftijdsnorm binnen 2-3 dagen.

Parenterale voeding bij sepsis is geïndiceerd wanneer het onmogelijk is om enterale voeding volledig toe te dienen; dit is niet anders dan bij andere aandoeningen. Het enige om te onthouden is dat in de acute fase de minimale hoeveelheid energie voor een bepaalde leeftijd moet worden toegediend, en in de fase van stabiel hypermetabolisme de maximale hoeveelheid energie. Er zijn aanwijzingen dat verrijking van zowel enterale als parenterale voeding met glutamine (dipeptiven) bij sepsis helpt om de ziekenhuissterfte en -morbiditeit te verminderen.

Contra-indicaties voor voedingsondersteuning:

• Refractaire shock (hypotensie als gevolg van infusie van adrenaline of noradrenaline in een dosis van meer dan 0,1 mcg/kg per minuut).
• Ongecontroleerde arteriële hypoxemie.
• Gedecompenseerde metabole acidose.
• Ongecorrigeerde hypovolemie.

Geactiveerd Proteïne C

De komst van geactiveerd proteïne C (Zigris), gebaseerd op gegevens verkregen in multicenterstudies (PROWESS, ENHANCE), is een belangrijke doorbraak in de behandeling van ernstige sepsis bij volwassenen. Het onderzoek naar de effectiviteit van geactiveerd proteïne C bij kinderen (RESOLVE) was op het moment van schrijven van deze richtlijn nog niet afgerond. Desondanks stellen de verkregen voorlopige gegevens ons in staat om toediening ervan aan te bevelen bij ernstige sepsis met MOF en bij kinderen.

Indicaties voor het gebruik van geactiveerd proteïne C bij kinderen omvatten de aanwezigheid van acute respiratoire insufficiëntie of acute respiratoire insufficiëntie tegen de achtergrond van sepsis. Onder cardiovasculaire disfunctie, zoals toegepast op de toediening van geactiveerd proteïne C, wordt verstaan de noodzaak van een infusie van > 5 mcg/kg per minuut dopamine of dobutamine, of epinefrine / norepinefrine / fenylefrine in elke dosis, ondanks toediening van 40 ml/kg vocht gedurende 2 uur. Onder respiratoire disfunctie wordt verstaan de noodzaak van invasieve mechanische beademing tegen de achtergrond van sepsis. Een bijzonder kenmerk van het gebruik van geactiveerd proteïne C is de toediening ervan in de eerste 24 uur na het begin van de bovengenoemde indicaties. Volgens de ENHANCE-studie was de mortaliteit in de groep patiënten die in de eerste 24 uur na het begin van de orgaandisfunctie met de infusie van geactiveerd proteïne C begon, lager dan in de groep met een latere start van de infusie. Het geneesmiddel wordt intraveneus toegediend via een infuus gedurende 24 uur in een dosis van 24 mcg/kg per uur.

Tijdens diagnostische en therapeutische invasieve interventies is een onderbreking van de medicatie-infusie vereist. Monitoring van de stollingsparameters kan helpen bij het identificeren van patiënten met een hoger bloedingsrisico, maar de resultaten ervan dienen niet als basis voor aanpassing van de medicatiedosis. OPN en HD worden niet beschouwd als een contra-indicatie voor behandeling met geactiveerd proteïne C, terwijl dosisaanpassing tegen de achtergrond van extracorporale detoxificatiemethoden onder systemische heparinisatie niet geïndiceerd is.

Aanbevolen acties bij onderbrekingen in de infusie van geactiveerde proteïne C tijdens invasieve procedures

"Kleine" ingrepen
Catheterisatie van de radiale of femorale slagader	Stop de infusie 2 uur voor de procedure en hervat deze direct na de procedure als er geen bloeding optreedt.
Katheterisatie van de femorale ader
Intubatie of vervanging van de tracheacanule (indien geen noodgeval)
Meer invasieve procedures
Inbrengen van een centrale veneuze katheter of Swan-Ganz-katheter (in de vena subclavia of vena jugularis)	Stop de infusie 2 uur voor de procedure en hervat 2 uur na de procedure als er geen bloeding optreedt.
Lumbaalpunctie
Thoraxdrainage of thoracentese Paracentese Percutane drainage Nefrostomie Gastroscopie (biopsie is mogelijk) Chirurgische behandeling van de wond (doorligwond, geïnfecteerde wond, verbandwissel op de open buikholte, enz.)
"Grote" ingrepen
Operatie (laparotomie, thoracotomie, uitgebreide chirurgische behandeling van de wond, enz.)	Stop de infusie 2 uur voor de procedure en hervat deze 12 uur nadat deze is voltooid.
Epidurale katheter	Gebruik drotrecogin alfa (geactiveerd) niet tijdens epidurale katheterisatie en start de infusie van het geneesmiddel niet 12 uur na verwijdering van de katheter.

Contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen bij het gebruik van aRS

Contra-indicaties

Voorzorgsmaatregelen

Actieve inwendige bloeding Recente (binnen 3 maanden) hersenbloeding Recente (binnen 2 maanden) hersen- of ruggenmergoperatie of ernstig hoofdletsel waarvoor ziekenhuisopname nodig is Trauma met een verhoogd risico op levensbedreigende bloedingen (bijvoorbeeld leverletsel, miltletsel of gecompliceerde bekkenfractuur) Patiënten met een epidurale katheter Patiënten met een intracraniële tumor of hersenbeschadiging bevestigd door een hersenhernia

Heparine in een dosis van >15 E/kg per uur Internationale genormaliseerde ratio (INR) >3 Aantal bloedplaatjes <30.000/ mm3, ook als het aantal stijgt na bloedplaatjestransfusies (USA) Dit is een contra-indicatie volgens de criteria van het Europees Geneesmiddelenbeoordelingsbureau Recente gastro-intestinale bloeding (binnen 6 weken) Recente (binnen 3 dagen) toediening van trombolytische therapie Recente (<7 dagen) toediening van orale anticoagulantia of glycoproteïne IIb/IIIa-remmers Recent (<7 dagen) gebruik van aspirine >650 mg/dag of andere bloedplaatjesremmers Recente (<3 maanden) ischemische beroerte Intracraniële arterioveneuze malformatie Geschiedenis van hemorragische diathese Chronisch ernstig leverfalen Elke andere aandoening waarbij bloedingen een aanzienlijk risico vormen of bloedingen die bijzonder moeilijk te behandelen zijn vanwege de locatie ervan

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glucocorticoïden

Huidige gegevens wijzen erop dat het gebruik van hoge doses glucocorticoïden (met name methylprednisolon, betamethason) bij septische shock de mortaliteit niet verlaagt, maar wel gepaard gaat met een verhoogde incidentie van purulent-septische complicaties. Het enige glucocorticoïd dat momenteel wordt aanbevolen voor opname in de complexe behandeling van sepsis is hydrocortison in een dosis van 3 mg/kg per dag (verdeeld over 3-4 injecties). De indicaties hiervoor zijn vrij beperkt:

• catecholamine-refractaire septische shock,
• ernstige sepsis als gevolg van bijnierschorsinsufficiëntie (plasmacortisolconcentratie minder dan 55 nmol/l bij pasgeborenen en minder dan 83 nmol/l bij oudere kinderen).

Immunoglobulinen

Het gebruik van intraveneuze immunoglobulinen in het kader van immunovervangende therapie bij ernstige sepsis is momenteel de enige bewezen methode voor immunocorrectie. De beste resultaten zijn behaald met de introductie van een combinatie van en (pentaglobine). Het geneesmiddel wordt toegediend in een dosis van 5 ml/kg gedurende 3 dagen. Bij septische shock is het toegestaan om 10 ml/kg toe te dienen op de eerste dag en 5 ml/kg op de volgende dag.

Anticoagulantia

Om trombo-embolische complicaties bij patiënten met sepsis te voorkomen, is het noodzakelijk om natriumheparine (200 E/kg per dag) toe te dienen. Bij trombocytopenie verdient laagmoleculaire heparine de voorkeur. Preventie van de vorming van stresszweren in het maag-darmkanaal.

Net als bij volwassen patiënten is het bij oudere kinderen (ouder dan 1 jaar) noodzakelijk om de vorming van stresszweren in de gastroduodenale zone te voorkomen. Het voorkeursmedicijn is de protonpompremmer omeprazol. Bij ernstige sepsis of septische shock wordt het intraveneus toegediend in een dosis van 1 mg/kg (niet meer dan 40 mg) eenmaal daags.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glycemische controle

De gegevens verkregen uit een cohort van volwassen patiënten dat de mortaliteit door sepsis wordt verminderd door bloedglucoseregulatie met insuline (handhaving van de plasmaglucoseconcentratie op een niveau van 4,4-6,1 mmol/l) kunnen niet worden geëxtrapoleerd naar jonge kinderen (en dus ook naar kinderen met een laag lichaamsgewicht). De reden hiervoor zijn de technische moeilijkheden bij het nauwkeurig doseren en toedienen van insuline bij kinderen van minder dan 10 kg. Bij deze patiënten is het risico dat hyperglykemie overgaat in hypoglykemie extreem hoog.

Op basis van het bovenstaande moet bij kinderen met een gewicht van 15 kg of meer waarschijnlijk een glycemische controle (handhaving van de plasmaglucoseconcentratie met insuline binnen 4,5–6,1 mmol/l) worden uitgevoerd.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]