Serologische markers van het hepatitis B-virus

HBsAg is een externe component van het hepatitis B-virus. Het komt voor in het bloed van patiënten met acute hepatitis in de prodromale fase van de ziekte, blijft ongeveer 1-4 maanden aanwezig en verdwijnt tijdens het herstel. De bepaling van HBsAg in het bloed is een teken van persisterende hepatitis B. Dit wordt waargenomen bij patiënten met chronische leveraandoeningen. Er kunnen gevallen van "gezond dragerschap" van HBsAg voorkomen.

HBeAg - wordt bepaald in het bloed van patiënten met positieve HbsAg, wordt in de vroege stadia van acute virale hepatitis B gedetecteerd kort na het optreden van HBsAg en verdwijnt tegen de tijd dat het klinische beeld zich ontwikkelt.

Wanneer het ontstekingsproces in de lever chronisch wordt, blijft HBeAg lange tijd samen met HBsAg in het bloed aanwezig.

De aanwezigheid van HBeAg weerspiegelt de replicatiefase van het hepatitis B-virus en correleert met een hoge activiteit van het ontstekingsproces in de lever en de besmettelijkheid van de patiënt.

HBcAg wordt niet in het bloed aangetroffen, maar bevindt zich in de kernen van hepatocyten. De laatste jaren is HBcAg met behulp van immuno-elektronenmicroscopie ook in het cytoplasma van hepatocyten van patiënten aangetroffen.

Na infectie met het hepatitis B-virus verschijnen er tijdens de immuunreactie antistoffen tegen de virusantigenen in het bloed.

De eerste antilichamen die verschijnen, zijn antilichamen tegen HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), al 2-4 weken na het verschijnen van HBsAg. De meeste antilichamen worden op dit moment vertegenwoordigd door de IgM-klasse (HBcAblgM), die 6-9 maanden in het bloedserum van patiënten aanwezig blijven. De aanwezigheid van HBcAblgM duidt op acute of chronische hepatitis met voortdurende replicatie van het hepatitis B-virus. Iets later verschijnen HBcAb van de IgG-klasse in het bloed, die gedurende vele jaren kunnen worden vastgesteld. De detectie van HBcAblgG kan wijzen op zowel een doorgemaakte als volledig genezen acute virale hepatitis B, en op persisterende hepatitis B.

Antilichamen tegen HBeAg - HBeAb - verschijnen ongeveer 2 weken na het begin van acute virale hepatitis B en blijven, naarmate de concentratie HBeAg afneemt, 1 tot 5 jaar of langer in het bloed aanwezig. De aanwezigheid van HBeAb duidt op herstel van de patiënt of de overgang van acute virale hepatitis naar chronische hepatitis. Terwijl de replicatie van het hepatitis B-virus stopt of aanzienlijk afneemt, vindt integratie van het hepatitis B-virusgenoom in het hepatocytgenoom plaats, wat gepaard gaat met een afname van de activiteit van het ontstekingsproces.

Antilichamen tegen HBsAg - HBsAb - worden 3-5 maanden na het begin van acute hepatitis B gedetecteerd. Ze kunnen 5-10 jaar of langer in het bloed van de patiënt worden aangetroffen. De aanwezigheid van deze antilichamen wijst op immuunresolutie van de infectie, maar de aanwezigheid van het hepatitis B-virus in hepatocyten kan niet worden uitgesloten.

Sommige artsen zijn van mening dat alleen deze antilichamen beschermende eigenschappen hebben en immuniteit bieden tegen het hepatitis B-virus.

Het hepatitis B-virus zelf heeft geen direct cytopatisch effect (dat wil zeggen dat het virus zelf geen hepatocyten vernietigt); de leverschade wordt verklaard door de sterke immuunreactie van het lichaam op de introductie van het virus in de hepatocyt.

In de levenscyclus van het hepatitis B-virus worden twee fasen onderscheiden: de replicatiefase en de integratiefase.

Tijdens de replicatiefase wordt het virus gereproduceerd (vermenigvuldigd). De hepatotropie van het hepatitis B-virus, zijn vermogen om de hepatocyt te penetreren, wordt bepaald door de eiwitten in het buitenste membraan van de pre-S-regio. Op de membranen van hepatocyten bevinden zich zones van gepolymeriseerd albumine die overeenkomen met de pre-S1-receptoren.

Door de interactie van pre-S-eiwitten met hun receptoren op het oppervlak van de hepatocyt, hecht het virus zich aan de hepatocyt. Tijdens de replicatiefase dringt het virale DNA de kern van de hepatocyt binnen en wordt hierop, net als op een matrix, met behulp van DNA-polymerase het virale nucleocapside gesynthetiseerd, dat het virale DNA bevat: HBcAg-, HBeAg- en HBxAg-antigenen. De HBcAg- en HBeAg-antigenen vormen het belangrijkste doelwit van het immuunsysteem. Vervolgens migreert het nucleocapside van de kern naar het cytoplasma, waar de eiwitten van het buitenmembraan (HBsAg) worden gerepliceerd en zo het complete virion wordt gevormd. In dit geval komt het overtollige HBsAg, dat niet wordt gebruikt voor de assemblage van het virus, via de intercellulaire ruimte in het bloed terecht. De volledige assemblage (replicatie) van het virus eindigt met de presentatie van zijn oplosbare nucleocapside-antigeen - HBeAg - op het hepatocytenmembraan, waar het wordt "herkend" door immunocyten. De secretie van HBeAg in het bloed speelt een grote rol bij de bescherming van het virus tegen de effecten van het immuunsysteem. Het is vastgesteld dat circulerend HBeAg beide immuniteitsschakels onderdrukt. Cellulaire immuniteit wordt geremd door de synthese van y-interferon te verminderen (het speelt een sleutelrol in het proces van herkenning van hepatitis B-virusantigenen door T-lymfocyten), humorale immuniteit - door de onderdrukking van antilichaamvorming door B-lymfocyten. HBeAg kan dus een staat van immunotolerantie induceren, wat de verwijdering ervan uit geïnfecteerde hepatocyten vertraagt.

Het vermogen van het hepatitis B-virus om te muteren is inmiddels vastgesteld. Mutaties met wisselende frequentie kunnen voorkomen in vrijwel alle genen van het hepatitis B-virus, maar meestal in het gebied van het gen dat codeert voor de synthese van HBeAg. Door mutatie verliest het virus het vermogen om HBeAg te synthetiseren, waardoor het virus aan de controle van het immuunsysteem ontsnapt en niet geëlimineerd wordt. Mutatie van het virus kan dus worden beschouwd als een manier om het immuunsysteem te beschermen en het virus in het menselijk lichaam te laten overleven (behouden). Bonino (1994) definieert het gemuteerde hepatitis B-virus als "HBV minus HBeAg". Het wordt vaak aangetroffen bij de ernstigste leveraandoeningen die worden veroorzaakt door het hepatitis B-virus, met name in de HbeAg-negatieve variant van chronische hepatitis, die de volgende kenmerken heeft:

• afwezigheid van HBeAg in het bloed in aanwezigheid van HBV-replicatiemarkers;
• detectie van HBV-DNA in serum en HBcAg in hepatocyten;
• de aanwezigheid van zowel cytoplasmatische als nucleaire HBV-nucleocapside-antigenen in geïnfecteerde hepatocyten;
• ernstiger klinisch verloop van de ziekte;
• minder uitgesproken respons op interferonbehandeling vergeleken met HBeAg-positieve chronische hepatitis B.

Daarom is het HBV minus HBeAg-type virus pathogener dan het wilde HBV-type, mogelijk vanwege een hogere cytopathogeniteit of een grotere efficiëntie van cytotoxische T-lymfocyten.

Momenteel is de stelling dat "HBV minus HBeAg" meestal wordt gedetecteerd bij afwezigheid van tolerantie voor het virus meer onderbouwd, terwijl populaties van het ongemuteerde ("wilde") virus overheersen bij aanwezigheid van tolerantie. De onherkenbaarheid van gemuteerd HBV veroorzaakt een ontoereikende immuunrespons, wat het verloop en de uitkomst van virale hepatitis B beïnvloedt.

Merkers van de replicatiefase van het hepatitis B-virus zijn:

• detectie van HBeAg, HBcAblgM (HBcAbG/HBcAbM-ratio < 1,2), viraal DNA in een concentratie van > 200 ng/l (bepaald met behulp van polymerasekettingreactie), DNA-polymerase en pre-S-antigenen (die de functionele activiteit van albumine-gevoelige receptoren karakteriseren) in het bloed;
• detectie van HBeAg en HBV DNA in hepatocyten.

Bij 7-12% van de patiënten met chronische virale hepatitis B is een spontane overgang van de replicatiefase naar de niet-replicatieve fase mogelijk (in dit geval verdwijnt HBeAg uit het bloed en verschijnt HBeAb). Het is de replicatiefase die de ernst van de leverschade en de besmettelijkheid van de patiënt bepaalt.

Het is vastgesteld dat hepatitis B-virus zich niet alleen in de lever repliceert, maar ook in hematopoëtische stamcellen (in het beenmerg); endotheel; monocyten, macrofagen van de lymfeklieren en de milt; endotheel van de niervaten; klierepitheel en fibroblasten van het maag-darmstroma; in stromale fibroblasten van de testikels; neurocyten en stromale fibroblasten van de perifere zenuwganglia; fibroblasten van de lederhuid. In 1995-1996 werd replicatie van het hepatitis B-virus aangetoond in de weefsels van het hart, de longen, de hersenen, de geslachtsklieren, de bijnieren, de schildklier en de alvleesklier.

Extrahepatische replicatie van het hepatitis B-virus kan de oorzaak zijn van de ontwikkeling van verschillende extrahepatische (systemische) manifestaties van de ziekte: chronische gegeneraliseerde infectie.

Tijdens de integratiefase wordt het hepatitis B-virusfragment met het HBsAg-gen geïntegreerd (ingebed) in het genoom (DNA) van de hepatocyt, waarna voornamelijk HBsAg wordt gevormd. In dit geval stopt de virusreplicatie, maar blijft het genetisch apparaat van de hepatocyt grote hoeveelheden HBsAg produceren.

Viraal DNA kan niet alleen in levercellen worden geïntegreerd, maar ook in cellen van de alvleesklier, speekselklieren, leukocyten, spermatozoa en niercellen.

De integratiefase gaat gepaard met het bereiken van klinische en morfologische remissie. In deze fase ontstaat in de meeste gevallen een immunologische tolerantie voor het virus, wat leidt tot onderdrukking van de procesactiviteit en het dragerschap van HBsAg. Integratie maakt het virus ontoegankelijk voor immuuncontrole.

Serologische markers van de integratiefase:

• aanwezigheid in het bloed van alleen HBsAg of in combinatie met HBcAblgG;
• afwezigheid van viraal DNA-polymerase en DNA-virus in het bloed;
• seroconversie van HBeAg naar HBeAb (d.w.z. het verdwijnen van HBeAg uit het bloed en het verschijnen van HBeAb).

De afgelopen jaren is vastgesteld dat bij hepatitis B de integratie van het virusgenoom met het hepatocytgenoom niet verplicht, maar optioneel is. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten met acute hepatitis B ontwikkelt het zich niet. In zeldzame gevallen kan een chronische HBV-infectie optreden zonder integratie met het genoom van geïnfecteerde hepatocyten. Bij dergelijke patiënten wordt een voortdurende actieve replicatie van HBV vastgesteld.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]