Symptomen van chronische granulomateuze ziekte

Patiënten met chronische granulomateuze ziekte lijden aan ernstige, terugkerende bacteriële en schimmelinfecties die voornamelijk organen aantasten die in contact staan met de buitenwereld (longen, maag-darmkanaal, huid en lymfeklieren die deze organen draineren). Andere organen kunnen vervolgens worden aangetast door hematogene verspreiding van de infectie, meestal de lever, botten, nieren en hersenen.

De eerste symptomen bij 2/3 van de patiënten met chronische granulomateuze ziekte verschijnen in het eerste levensjaar (lymfadenitis, pneumonie, rectale abcessen en osteomyelitis), purulente huidletsels (soms vanaf de geboorte) en complicaties vanuit het maag-darmkanaal (braken als gevolg van obstructie van het antrale deel van de maag door granuloom, herhaalde bloedingen tegen de achtergrond van chronische colitis), hoewel er later ook gevallen van het begin van klinische manifestaties van de ziekte zijn beschreven. A. Lun et al. observeerden een 43-jarige vrouw met een typisch klinisch beeld van chronische granulomateuze ziekte, inclusief aspergillose en de vorming van intestinaal granuloom, bij wie de eerste tekenen van de ziekte zich ontwikkelden op 17-jarige leeftijd. Genetisch onderzoek van de patiënt toonde een mutatie aan in het gp91-phox-gen met niet-gerandomiseerde lyonisatie van het X-chromosoom.

De klinische manifestaties kunnen zeer variabel zijn. Sommige kinderen met chronische granulomateuze ziekte kunnen last hebben van meerdere van de bovengenoemde complicaties, terwijl anderen minimale manifestaties van de ziekte kunnen hebben. In sommige gevallen kunnen de eerste manifestaties van chronische granulomateuze ziekte worden aangezien voor andere aandoeningen, zoals pylorusstenose, koemelkeiwitallergie of ijzergebreksanemie. Bij onderzoek van kinderen met chronische granulomateuze ziekte kan men vaak een vertraagde fysieke ontwikkeling en bloedarmoede opmerken, vooral bij de X-gebonden vorm van de ziekte. Meestal worden kinderen met de X-gebonden vorm van chronische granulomateuze ziekte eerder en veel ernstiger ziek dan kinderen met een autosomaal recessieve overerving, met name bij een p47-fox-deficiëntie.

Staphylococcus aureus, Aspergillus-schimmels, gramnegatieve darmflora en Burkholderia cepacia (voorheen Pseudomonas cepacia) zijn de meest voorkomende pathogenen die infectieuze complicaties veroorzaken bij CGD. De meeste van deze microben produceren catalase. Catalase vernietigt waterstofperoxide dat gevormd wordt tijdens de levenscyclus van de microbe zelf, waardoor de neutrofielen geen vrije radicalen kunnen "lenen" om te doden. Tegelijkertijd sterven catalase-negatieve micro-organismen, zoals streptokokken, af in de neutrofielen van patiënten met chronische granulomateuze ziekte, vernietigd door hun eigen stofwisselingsproduct: waterstofperoxide.

Bij 20% van de patiënten met chronische granulomateuze ziekte worden schimmelinfecties vastgesteld, voornamelijk aspergillose.

Longschade is de meest voorkomende infectieuze complicatie die voorkomt bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte in alle leeftijdsgroepen. Dit zijn recidiverende pneumonieën, beschadiging van de hilaire lymfeklieren, pleuritis, pleura-empyeem en longabcessen veroorzaakt door Staphylococcus aureus, Aspergillus sp. en intestinale gramnegatieve bacteriën (Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

De ziekteverwekker die verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van ontsteking is niet altijd te identificeren in sputum. Daarom wordt, wanneer radiografische veranderingen in de longen worden gedetecteerd, empirische antibacteriële therapie voorgeschreven die het hierboven beschreven spectrum van micro-organismen bestrijkt. Meestal is dit een combinatie van aminoglycosiden met ceftazidim. Indien er geen respons is op empirische behandeling, worden meer invasieve diagnostische methoden gebruikt (bronchoscopie, fijnenaaldbiopsie van de longen, open longbiopsie), aangezien bij detectie van micro-organismen zoals bijvoorbeeld Nokardia specifieke antibacteriële therapie vereist is. Een van de belangrijkste verwekkers van pulmonale complicaties bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte is Burkholderia cepacia en verwante bacteriën B. gladioli, B. mallei, B. pseudomallei en B. pickettii. Deze bacteriën zijn ongewoon virulent bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte en zijn een van de belangrijkste oorzaken van fatale pneumonie bij hen. De meeste Burkholderia-bacteriën zijn resistent tegen caminoglycosiden en ceftazidim. Bovendien groeien kweken uit het sputum van patiënten die besmet zijn met Burkholderia vaak zeer langzaam, waardoor de ziekteverwekker zich in het lichaam van de patiënt kan vermenigvuldigen tot er een endotoxische shock ontstaat. In gevallen waarin de ziekteverwekker kan worden geïdentificeerd vóór de verspreiding van het proces, zijn hoge doses intraveneus trimethoprim-sulfamethoxazol effectief.

Cutane abcessen en lymfadenitis zijn de op één na meest voorkomende infectieuze complicaties van chronische granulomateuze ziekte, meestal veroorzaakt door S. aureus en gramnegatieve organismen, waaronder B. cepatia en Serratia morcescens. Deze infecties vereisen langdurige antibioticatherapie en vaak drainage voor volledige genezing.

Lever- en subdiafragmatische abcessen zijn ook een veelvoorkomende complicatie van chronische granulomateuze ziekte, meestal veroorzaakt door S. aureus. Patiënten ervaren doorgaans koorts, malaise, gewichtsverlies en verlies van eetlust. Er is meestal geen pijn, zelfs niet bij palpatie van het aangetaste orgaan, en er zijn vaak geen laboratoriumafwijkingen in de leverfunctie. Deze aandoeningen reageren ook op langdurige, massale antibacteriële therapie; in zeldzame gevallen is een operatie geïndiceerd.

De ernstigste infectieuze complicatie van chronische granulomateuze ziekte is aspergillose. Protocollen voor de behandeling van aspergillose bij chronische granulomateuze ziekte omvatten langdurig gebruik van amfotericine B en, indien mogelijk, verwijdering van het aspergilloom. Chirurgische behandeling wordt echter niet altijd toegepast, omdat de lokalisatie van de laesie in de longen, het wervellichaam, de ribben en de hersenen deze methode uitsluit. De belangrijkste behandelmethode voor aspergillose bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte is daarom langdurige (4-6 maanden) conservatieve therapie met amfotericine B in een dosis van 1,5 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt in combinatie met griazole-antischimmelmiddelen (itraconazol, voriconazol). Daarnaast is het belangrijk om de bron van aspergillose in de omgeving van de patiënt vast te stellen en, indien mogelijk, te elimineren, aangezien dit het risico op herinfectie kan verminderen.

Osteomyelitis en pararectale abcessen komen ook vaak voor bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte en vereisen, net als andere infectieuze complicaties, langdurige intensieve antibacteriële en antischimmeltherapie.

Mucosale laesies omvatten ulceratieve stomatitis, gingivitis, persisterende rhinitis en conjunctivitis. Enteritis en colitis, die vaak voorkomen bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte, kunnen moeilijk te onderscheiden zijn van de ziekte van Crohn. Ament en Ochs (1973) beschreven ook perianale fistels, vitamine B12-malabsorptie en steatorroe. Histiocyten werden bij de meeste van deze patiënten aangetroffen in rectale en jejunale mucosale biopten.

Naast infectieuze complicaties zijn bij sommige patiënten met chronische granulomateuze ziekte ook auto-immuunziekten beschreven. Systemische en discoïde lupus zijn beschreven bij patiënten met zowel X-gebonden als autosomaal recessieve vormen van de ziekte. Juveniele reumatoïde artritis met een positieve reumafactor is beschreven bij een meisje met p47-deficiëntie.

Patiënten met chronische granulomateuze ziekte zijn doorgaans kleiner dan hun ouders of gezonde broers en zussen. De vertraging in de fysieke ontwikkeling bij dergelijke patiënten kan het gevolg zijn van ernstige chronische infecties (met een toenemende groeisnelheid tijdens de asymptomatische periode van de ziekte), van betrokkenheid van het maag-darmkanaal als gevolg van voedingstekorten, en kan ook een genetisch kenmerk van de ziekte zijn, waarbij een membraandefect niet alleen in hematopoëtische cellen, maar ook in andere cellen bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte tot uiting komt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]