Chronische granulomateuze ziekte

Chronische granulomateuze ziekte is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een defect in het superoxide-anionvormingssysteem in neutrofielen als reactie op stimulatie door micro-organismen. Deze aandoening is gebaseerd op genetisch geprogrammeerde veranderingen in de structuur of een tekort aan het enzym NADPH-oxidase, dat de reductie van zuurstof tot de actieve vorm, superoxide, katalyseert. Superoxide is het hoofdbestanddeel van de respiratoire burst, die micro-organismen vernietigt. Door het genetische defect wordt de intracellulaire dood van bacteriën en schimmels die in staat zijn hun eigen catalase te produceren (catalase-positieve - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.) geblokkeerd. Afhankelijk van de ernst van het defect, zijn er vier hoofdtypen chronische granulomateuze ziekte: volledige afwezigheid van vorming (X-gebonden vorm - 75% van de gevallen), gedeeltelijke deficiëntie, structureel defect dat leidt tot disfunctie of regulatie van de NADPH-oxidasevorming. De lokalisatie en aard van de genherschikkingen die aan de basis liggen van de ziekte, evenals de klinische kenmerken van de varianten zijn bekend.

De incidentie van chronische granulomateuze ziekte varieert van 1 op 1.000.000 tot 1 op 250.000 van de bevolking (1 op 200.000-250.000 levendgeborenen). Meestal worden jongens getroffen, veel minder vaak meisjes.

Geschiedenis van chronische granulomateuze ziekte

Twee jaar na Brutons beschrijving van ammaglobulinemie in 1952 beschreven Janeway et al. (1954) vijf kinderen met ernstige, recidiverende, levensbedreigende infecties veroorzaakt door Staphylococcus aureus, Proteus of Pseudomonas aeruginosa. Er werd een stijging van de serumimmunoglobulinespiegels opgemerkt. In 1957 beschreven twee onafhankelijke rapporten (Landing en Shirkey en Good et al.), en vervolgens Berendes en Bridges in 1957, verschillende jongens met purulente lymfadenitis, hepatosplenomegalie, ernstige longziekte, purulente huidletsels en hypergammaglobulinemie. De specifieke antilichaamrespons was normaal en de stijging van de gammaglobulineconcentratie correspondeerde met de ernst van het infectieproces. Vroegtijdige sterfte van alle kinderen, ondanks intensieve behandeling, vormde de basis voor Bridges et al. In 1959 werd dit syndroom "fatale granulomatose van de kindertijd" genoemd. In 1967 beschreven Jonston en McMurry 5 jongens en vatten ze 23 eerder beschreven patiënten samen met een klinisch syndroom van hepatosplenomegalie, recidiverende purulente infecties en hypergammaglobulinemie. Alle patiënten waren jongens, van wie er 16 een broer of broers hadden met vergelijkbare klinische symptomen, wat wijst op een X-gebonden overerving van de ziekte. Jonston en McMurry stelden voor om dit syndroom "chronische fatale granulomatose" te noemen. In hetzelfde jaar beschreven Quie et al. afwijkingen in de intracellulaire bacteriële doding in neutrofielen, en sindsdien wordt de term "chronische granulomateuze ziekte" gebruikt. Interessant is dat deze ziekte in het Frans "granulomatose septique chronique" heet, wat "chronische septische granulomatose" betekent.

Pathogenese van chronische granulomateuze ziekte

Chronische granulomateuze ziekte ontwikkelt zich als gevolg van een defect in het enzym NADPH-oxidase, dat de "respiratory burst" katalyseert die normaal gesproken gepaard gaat met fagocytose in alle cellen van de myeloïde reeks. De "respiratory burst" leidt tot de vorming van vrije zuurstofradicalen, die een cruciale rol spelen bij de intracellulaire afbraak van pathogene bacteriën en schimmels. Door de verstoring van de vertering van micro-organismen bij behouden fagocytose treedt hematogene verspreiding van de infectie door neutrofielen op. Als gevolg hiervan lijden patiënten met chronische granulomateuze ziekte aan ernstige, recidiverende infecties veroorzaakt door intracellulaire pathogenen. Bovendien ontwikkelen patiënten met chronische granulomateuze ziekte tegen deze achtergrond diffuse granulomatose van inwendige organen (slokdarm, maag, galwegen, urineleider, blaas), wat vaak de oorzaak is van obstructieve of pijnlijke symptomen.

Het enzym NADPH-oxidase bestaat uit 4 subeenheden: gp91-phox en p22-phox, die cytochroom b558 vormen, en 2 cytosolische componenten: p47-phox en p67-phox. Chronische granulomateuze ziekte kan worden veroorzaakt door een defect in een van deze componenten. Een mutatie in het gp91-phox-gen, dat gelokaliseerd is op de korte arm van het X-chromosoom (Xp21.1), leidt tot de ontwikkeling van een X-gebonden variant van de ziekte en wordt aangetroffen bij 65% van alle patiënten met chronische granulomateuze ziekte. De overige 35% van de gevallen van chronische granulomateuze ziekte wordt autosomaal recessief (AR) overgeërfd. Het gen dat codeert voor de p47-phox-subeenheid is gelokaliseerd op chromosoom 7 tot 23 (25% van CGD AR), p67-phox is gelokaliseerd op chromosoom lq25 (5% van CGD AR) en p22-phox is gelokaliseerd op chromosoom 16q24 (5% van CGD AR).

Symptomen van chronische granulomateuze ziekte

Klinische manifestaties van chronische nierziekte - kinderen ontwikkelen doorgaans tijdens de eerste twee levensjaren ernstige, recidiverende bacteriële of schimmelinfecties. De frequentie en ernst variëren afhankelijk van de variant van chronische granulomateuze ziekte. Meisjes worden op oudere leeftijd ziek; het beloop van de ziekte is matig tot mild. Het belangrijkste klinische teken is de vorming van granulomen. De longen, huid, slijmvliezen en lymfeklieren worden voornamelijk aangetast. Lever- en subhepatische abcessen, osteomyelitis, perianale abcessen en fistels zijn kenmerkend. Meningitis, stomatitis en sepsis kunnen voorkomen. Longontsteking veroorzaakt door B. cepatia is acuut, met een hoge kans op overlijden bij onjuiste behandeling met antibiotica; schimmelinfecties, met name aspergillose, zijn ook extreem gevaarlijk en hebben een langdurig chronisch beloop met lymfadenitis, hepatosplenomegalie, colitis en schade aan de nieren, blaas en slokdarm.

Symptomen van chronische granulomateuze ziekte

Diagnose van chronische granulomateuze ziekte

Het belangrijkste diagnostische criterium voor chronische granulomateuze ziekte is de NBT-test (NitroBlue Tetrazolium) of neutrofielenchemiluminescentietest. De methoden zijn zeer gevoelig, maar vereisen zorgvuldige tests en interpretatie van de resultaten om diagnostische fouten te voorkomen. Bij zeldzamere varianten van de ziekte worden neutrofielenextracten getest op cytochroom B558 _{met behulp van immunoblotting of spectrale analyse. De meest accurate, maar minder toegankelijke, methoden voor de diagnose van chronische granulomateuze ziekte zijn moleculair biologische methoden,} waarbij structurele defecten in de corresponderende genen worden vastgesteld.

Diagnose van chronische granulomateuze ziekte

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Behandeling van chronische granulomateuze ziekte

Met tijdige diagnose, adequate preventie en de juiste behandeling kunnen kinderen met chronische granulomateuze ziekte een bevredigende kwaliteit van leven krijgen. In ernstige gevallen en met een verhoogd risico op invaliditeit is een radicale behandelmethode allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. De beslissing om deze uit te voeren hangt af van vele factoren en wordt collectief genomen; een dergelijke behandeling wordt uitgevoerd in zeer gespecialiseerde klinieken. Er zijn methoden voor gentherapie in ontwikkeling, maar tot nu toe is dit een puur experimentele methode.

Behandeling van chronische granulomateuze ziekte