Symptomen van een vitamine B12-tekort

Er bestaan erfelijke en verworven vormen van vitamine _B12- tekort-anemie.

Erfelijke vormen van vitamine B12 tekortbloedarmoede

Ze zijn zeldzaam. Klinisch worden ze gekenmerkt door een typisch beeld van megaloblastaire bloedarmoede met symptomen van schade aan het maag-darmkanaal en het zenuwstelsel.

Oorzaken van aangeboren (erfelijke) vormen van vitamine _B12 - tekortanemie

1. _{Vitamine B12} -absorptiestoornis
   1. Onvoldoende secretie van intrinsieke factor:
      1. aangeboren intrinsieke factor deficiëntie
         1. kwantitatief
         2. kwalitatief
      2. juveniele psoriatische anemie (auto-immuun)
      3. juveniele pericardiale anemie (antilichamen tegen het maagslijmvlies) met auto-immuun polyendocrinopathie
      4. juveniele pernicieuze anemie met IgA-deficiëntie
   2. Onvoldoende absorptie in de dunne darm (selectieve malabsorptie van vitamine B ₁₂ ).
      1. abnormale intrinsieke factor
      2. verstoring van het cobalaminetransport naar enterocyten (Imerslund-Gresbeck-syndroom)
2. _{Vitamine B12} -transportstoornis
   1. Congenitale transcobalamine II-deficiëntie
   2. Tijdelijke transcobalamine II-deficiëntie
   3. Gedeeltelijke transcobalamine I-deficiëntie
3. _{Vitamine B12} -metabolismestoornis
   1. Adenosylcobalamine-tekort: cobalamine A en B-ziekten
   2. Methylmalonyl-CoA-mutasedeficiëntie (mut°, mut~)
   3. Gecombineerde adenosylcobalamine- en methylcobalamine-deficiëntie: cobalamineziekten C, D en F
   4. Methylcobalamine-tekort: cobalamine E en G-ziekten.

_{Vitamine B12} -absorptiestoornis

De ziekten worden autosomaal recessief overgeërfd, bloedverwantschap komt vaak voor. Het is vastgesteld dat het gen voor de humane intrinsieke factor gelokaliseerd is op chromosoom 11; de locus van het Imerslund-Gräsbeck-syndroom bevindt zich op chromosoom 10. Symptomen van de ziekte manifesteren zich meestal geleidelijk. Kinderen ervaren lethargie of prikkelbaarheid, angst; verminderde eetlust tot en met anorexia; langzame gewichtstoename, vertraagde fysieke ontwikkeling. Misselijkheid, braken en diarree zijn mogelijk. De bleekheid van de huid en slijmvliezen neemt geleidelijk toe, subictericiteit treedt op. Afteuze stomatitis, glossitis en hepatosplenomegalie zijn kenmerkend. Neurologische aandoeningen zijn typisch - hyporeflexie, het optreden van pathologische reflexen, ataxie, spraakgebreken, paresthesie en de ontwikkeling van clonus en coma zijn mogelijk. Laboratoriumtests bij patiënten tonen een verlaagde concentratie vitamine B12 _in het bloedserum en methylmalonzuuracidurie aan. De behandeling wordt uitgevoerd door parenterale toediening van grote doses vitamine B12 ₍ 1000 mcg intramusculair per dag gedurende ten minste 2 weken); na normalisatie van het klinische en hematologische beeld van de ziekte wordt onderhoudstherapie met vitamine B12 _gedurende het hele leven uitgevoerd (1000 mcg intramusculair eenmaal per maand). Patiënten met erfelijke HF-deficiëntie krijgen, naast parenterale toediening van vitamine B12 _, een vervangingstherapie met humane intrinsieke factor voorgeschreven.

_{Vitamine B12} -transportstoornis

Congenitale transcobalamine II-deficiëntie (TC II)

TC is het belangrijkste transportmiddel voor vitamine B12 _, het aangeboren tekort erft autosomaal recessief over en gaat gepaard met een verminderde absorptie en transport van de vitamine. De klinische manifestaties van de ziekte worden waargenomen op de leeftijd van 3-5 weken en worden gekenmerkt door lethargie, verminderde eetlust, langzame gewichtstoename met de ontwikkeling van hypotrofie, braken en mogelijk diarree; recidiverende infecties worden waargenomen als gevolg van immuundeficiëntie van zowel cellulaire als humorale typen; later treedt schade aan het zenuwstelsel op. Progressieve pancytopenie wordt opgemerkt in het perifere bloed - uitgesproken megaloblastaire anemie met neutropenie, trombocytopenie. Het cobalaminegehalte in het bloedserum is meestal normaal. Homocystinurie en methylmalonzuuracidurie worden waargenomen. Om TK II-deficiëntie te diagnosticeren, wordt ionenuitwisselingschromatografie of serumelektroforese op polyacrylamidegel gelabeld met "Co B12 _" gebruikt. Omdat TK II door amniocyten wordt gesynthetiseerd, is prenatale diagnose van TK II-deficiëntie mogelijk.

Erfelijke vitamine _B12 -tekort-anemie veroorzaakt door een verminderde opname van de vitamine

Tekenen	Vorm van de ziekte
	Erfelijke deficiëntie van intrinsieke factor (congenitale pernicieuze anemie)	Juveniele pernicieuze anemie (auto-immuun)	Juveniele pernicieuze anemie met auto-immuun polyendocrinopathieën of selectieve IgA-deficiëntie	Imerslund-Graesbeck-syndroom (essentiële epithelialisatie met megaloblastisch anemiesyndroom)
Reden voor ontwikkeling	Aangeboren afwezigheid van HF-synthese of aangeboren afwijkingen in het HF-molecuul	Aanwezigheid van antilichamen die de secretie van HF door het maagslijmvlies blokkeren	Aanwezigheid van antilichamen die de secretie van HF door het maagslijmvlies blokkeren	Verminderd transport van het VF-B 12- complex naar enterocyten vanwege de afwezigheid van receptoren voor het VF-B 12-complex
Tijdstip waarop de symptomen beginnen	De eerste 2 levensjaren, soms bij adolescenten en volwassenen	9 maanden - 5 jaar (tijd van uitputting van de vitamine B12 reserves die de foetus in de baarmoeder heeft opgebouwd)	10 jaar en ouder	De eerste 2 levensjaren, soms later
Histologie van het maagslijmvlies	Het slijmvlies is onveranderd.	Atrofie van het slijmvlies	Atrofie van het slijmvlies	Het slijmvlies is onveranderd.

Behandeling: 1000 mcg vitamine B12 _{intramusculair}, 2 keer per week. Na normalisatie van het klinische en hematologische beeld van de ziekte wordt een onderhoudstherapie toegepast: 250-1000 mcg vitamine B12 _maandelijks, levenslang.

Gedeeltelijke transcobalamine I (TK I) deficiëntie

Een gedeeltelijke deficiëntie van TK I (ook bekend als "R-binder" of haptocorrine) is beschreven. De concentratie vitamine B12 _in het bloedserum van dergelijke patiënten is zeer laag, maar er zijn geen klinische en hematologische tekenen van een vitamine B12 deficiëntie, aangezien patiënten een normale TK I-concentratie hebben. De TK I-concentratie bedraagt 2,5-5,4% van de norm. Klinisch manifesteert de ziekte zich als myelopathie, die niet door andere oorzaken kan worden verklaard.

_{Vitamine B12} -stofwisselingsstoornissen

Cobalamine is een cofactor van twee intracellulaire enzymen: methylmalonyl-CoA-mutase en homocysteïne-methioninemethyltransferase (methioninesynthetase).

Methylmalonyl-CoA-mutase is een mitochondriaal enzym dat methionine en andere aminozuren - valine, isoleucine en threonine - dissimileert tijdens de isomerisatie van methylmalonyl-CoA tot succinyl-CoA. Bij een vitamine B12- _tekort neemt de activiteit van methylmalonyl-CoA-mutase af, wat leidt tot verstoring van de propionaatroute van het aminozuurmetabolisme. De intermediaire metaboliet - methylmalonaat - wordt uitgescheiden zonder te worden omgezet in succinyl-CoA en dus zonder de Krebs-cyclus te betreden, die geassocieerd is met het metabolisme van aminozuren, koolhydraten en lipiden.

Methioninesynthetase katalyseert de overdracht van methylgroepen van N-methyltetrahydrofolaat naar homocysteïne om methionine te vormen; het houdt tegelijkertijd het folaatsysteem actief, wat de overdracht van één-koolstofverbindingen uitvoert in het metabolisme van histidine, de biosynthese van purines en thymidine, en dus ook in de synthese van nucleïnezuren. Bij een vitamine B12-tekort _stopt de hersynthese van methionine door dit systeem en hoopt foliumzuur zich op in de vorm van methyltetrahydrofolaat, dat niet in andere reacties wordt gebruikt. Dit enzym is aanwezig in actief prolifererende cellen van het beenmerg en het epitheel.

Verminderde methylmalonyl-CoA-mutaseactiviteit gaat gepaard met verhoogde uitscheiding van methylmalonzuur. Verminderde methioninesynthetaseactiviteit leidt tot hyperhomocysteïnemie en homocystinurie. Methylmalonacidurie wordt gekenmerkt door ernstige metabole acidose met accumulatie van grote hoeveelheden zuren in het bloed, de urine en het hersenvocht. De incidentie is 1:6 per 1000.

Alle stoornissen in het cobalaminemetabolisme worden autosomaal recessief overgeërfd; ze verschillen in klinische manifestaties; prenatale diagnostiek is mogelijk. Defecten van cobalamine A, B, C, E en F bij de foetus worden vastgesteld met behulp van fibroblastkweek of biochemisch in vruchtwater of maternale urine. In sommige gevallen is toediening van cobalamine in utero succesvol.

Adenosylcobalamine-tekort: cobalamine A- en B-ziekten.

Adenosylcobalamine wordt niet aangemaakt in de cellen van patiënten, wat leidt tot de ontwikkeling van methylmalonacidurie zonder homocystinurie. In de eerste weken of maanden van hun leven ontwikkelen patiënten ernstige metabole acidose, wat leidt tot ontwikkelingsachterstanden bij het kind. Hypoglykemie en hyperglykemie worden waargenomen. De concentratie vitamine B12 _in het bloedserum is normaal, megaloblastaire anemie is afwezig.

Behandeling: hydroxycobalamine of cyanocobalamine 1.000-2.000 mcg intramusculair, 2 keer per week, levenslang.

Methylmalonyl-CoA-mutase-deficiëntie

Er zijn twee soorten enzymdeficiëntie:

• mut" - enzymactiviteit is niet bepaald;
• Mutr is een residuele enzymactiviteit die kan worden gestimuleerd door hoge doses cobalamine. Methylmalonzuuracidurie treedt op, wat ernstige metabole acidose veroorzaakt. Klinisch worden herhaaldelijk braken, wat leidt tot exsicose, spierhypotonie, apathie en ontwikkelingsachterstanden, opgemerkt. De concentraties ketonen, glycine en ammonium in het bloed en de urine zijn verhoogd. Veel patiënten ervaren hypoglykemie, leukopenie en trombocytopenie. Behandeling: beperk de hoeveelheid eiwitten in de voeding (sluit de inname van aminozuren - valine, isoleucine, methionine en threonine - uit). Carnitine wordt voorgeschreven aan patiënten met een tekort. Lincomycine en metronidazol worden voorgeschreven om de productie van propionaat in de darm door anaërobe bacteriën te verminderen. Ondanks de behandeling kunnen patiënten complicaties ontwikkelen: basale ganglia-infarct, tubulo-interstitiële nefritis, acute pancreatitis en cardiomyopathie.

Gecombineerd adenosylcobalamine- en methylcobalaminetekort: cobalamineziekten C, D en F

Patiënten synthetiseren geen methylcobalamine (wat leidt tot homocystinurie en hypomethioninemie) of adenosylcobalamine (wat leidt tot methylmalonzuuracidurie), wat leidt tot een tekort aan methylmalonyl-CoA-mutase en methioninesynthetase. De ziekte begint in de eerste levensjaren. Klinisch gezien is er sprake van megaloblastaire bloedarmoede, vertraagde fysieke ontwikkeling, mentale retardatie, apathie, mogelijke epileptische aanvallen en delirium. Hydrocefalie, pulmonale hartziekte, leverfalen en pigmentretinopathie worden opgemerkt. Patiënten met een vroeg begin van de ziekte kunnen in de eerste levensmaanden overlijden; bij een laat begin van de ziekte is de prognose gunstiger. Behandeling: hoge doses vitamine B12 ₍ 1000-2000 mcg) intramusculair, 2 keer per week, constant.

Methylcobalaminesynthesedeficiëntie: cobalamineziekten E en G

Verminderde methylcobalaminesynthese resulteert in een verminderde methioninesynthetaseactiviteit, wat leidt tot de ontwikkeling van homocystinurie en hypomethioninemie, meestal zonder methylmalonzuuracidurie, hoewel voorbijgaande methylmalonzuuracidurie kan worden waargenomen bij cobalamine E-ziekte. De ziekte begint in de eerste twee levensjaren, soms bij volwassenen. Klinisch worden megaloblastaire anemie, ontwikkelingsachterstand, neurologische aandoeningen, nystagmus, hypotensie of hypertensie, beroerte, blindheid en ataxie opgemerkt. Behandeling: hydroxycobalamine 1000-2000 mcg parenteraal 1-2 keer per week. Prenatale diagnose van cobalamine E-ziekte is mogelijk; als de diagnose wordt bevestigd, krijgt de moeder vanaf het tweede trimester van de zwangerschap 2 keer per week parenteraal vitamine _{B12 voorgeschreven.}

Verworven vormen van vitamine _B12- tekortanemie

Ze komen veel vaker voor dan erfelijke aandoeningen.

Oorzaken van verworven vitamine _B12- tekortanemie:

Onvoldoende inname van vitamine _B12.

1. _{Tekort aan vitamine B12} bij de moeder (vegetarisme, pernicieuze anemie, spruw), wat leidt tot een tekort aan vitamine B12 _in de moedermelk. Megaloblastaire anemie bij kinderen die borstvoeding krijgen, ontwikkelt zich tussen 7 en 24 maanden (soms zelfs op jongere leeftijd).
2. Voedingstekort aan vitamine B12 ₍ voedingswaarde < 2 mg/dag).
   1. strikt vegetarisme (volledige afwezigheid van melk, eieren en vleesproducten in het dieet);
   2. hongersnood;
   3. snel eten;
   4. bij jonge kinderen, wanneer zij geitenmelk of verdund droog koemelk drinken.

_{Vitamine B12} -absorptiestoornis

1. 1. Onvoldoende secretie van intrinsieke factor:
   1. pernicieuze anemie (antilichamen tegen het maagslijmvlies);
   2. ziekten van het maagslijmvlies;
   3. erosieve letsels;
   4. gedeeltelijke of totale gastrectomie.
2. Onvoldoende absorptie in de dunne darm:
   1. specifieke malabsorptie van vitamine B12 het gebruik van chelaten (fytaten, EDTA) die calcium binden, wat leidt tot een verminderde absorptie van vitamine _B12;
   2. darmziekten gepaard gaande met algemene malabsorptie, waaronder malabsorptie van vitamine _B12;
   3. ziekten van het terminale ileum (resectie, bypass, ziekte van Crohn, tuberculose, lymfoom);
   4. pancreasinsufficiëntie;
   5. Zollinger-Ellison syndroom;
   6. coeliakie;
   7. gietkanaal;
   8. intestinale sclerodermie.
3. Concurrentie om vitamine _B12:
   1. "blind gut"-syndroom - anatomische veranderingen in de dunne darm (divertikels, anastomosen en fistels, blinde lissen en pockets, stricturen) leiden tot een verminderde opname van vitamine B12 _als gevolg van veranderingen in de bacteriële darmflora;
   2. Besmetting met brede lintworm (Diphyllobothrium latum) - de helminth concurreert met de gastheer om vitamine B12 _, deze laatste kan in het lichaam van de helminth in hoeveelheden aanwezig zijn die nodig zijn om therapeutische remissie te bereiken.

Verworven stoornissen in het vitamine B12 metabolisme.

1. Verhoogd gebruik van vitamine _B12:
   1. leverziekte;
   2. kwaadaardige gezwellen;
   3. hypothyreoïdie;
   4. eiwittekort (kvashiOrkor, marasmus).
2. Het gebruik van medicijnen die de absorptie en/of het gebruik van vitamine B12 belemmeren ₍ PAS, neomycine, colchicine, ethanol, metformine, cimetidine, orale anticonceptiva (?), lachgas).

Symptomen van de ziekte verschijnen geleidelijk. Aanvankelijk worden verlies van eetlust en een afkeer van vlees opgemerkt, dyspeptische verschijnselen zijn mogelijk. Het meest uitgesproken bloedarmoedesyndroom is bleekheid, lichte geelzucht van de huid met een citroengele tint, subicterus van de sclera, zwakte, malaise, vermoeidheid, duizeligheid, tachycardie en kortademigheid, zelfs bij geringe lichamelijke inspanning. Veranderingen in het maag-darmkanaal zijn kenmerkend - glossitis (het verschijnen van helderrode ontstekingsgebieden op de tong, gevoelig voor voedselinname, met name zuur), gepaard gaande met pijn en een branderig gevoel, en het verschijnen van aften op de tong is mogelijk. Naarmate de ontstekingsverschijnselen afnemen, atrofiëren de papillen van de tong, wordt de tong glanzend en glad - "gelakte tong". Veranderingen in het zenuwstelsel zijn minimaal, funiculaire myelose wordt niet waargenomen bij kinderen. Paresthesie wordt het vaakst opgemerkt - een gevoel van kruipende mieren, gevoelloosheid van de ledematen, enz. Matige hepatosplenomegalie is mogelijk. Soms wordt bij verhoogde hemolyse een subfebriele temperatuur waargenomen. Functionele veranderingen in het maag-darmkanaal en het hart zijn mogelijk. Patiënten ervaren vaak een sterke daling van de maagsecretie. Door langdurige hypoxie kan functionele myocardinsufficiëntie ontstaan (er is een verstoring in de voeding van de hartspier, de vetinfiltratie).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]