Multiple endocriene tumor syndroom

De term “multipel endocrien tumorsyndroom” (MES) omvat ziekten waarbij tumoren van neuro-ectodermale oorsprong (adenomen of kankers) en/of hyperplasie (diffuus, nodulair) in meer dan twee endocriene organen worden gedetecteerd.

Oorzaken van het multiple endocriene tumorsyndroom.

De meeste gevallen van multipele endocriene tumorsyndromen komen voor in families met autosomaal dominante expressie van bepaalde genen. Daarom worden ze ook wel familiaire multipele endocriene tumorsyndromen (FMETS) genoemd.

De eerste suggestie over de betrokkenheid van veel endocriene organen bij het syndroom werd gedaan door H. Erdheim in 1904. Hij beschreef een patiënt met een hypofyse-adenoom en hyperplasie van de bijschildklieren. Later werden verschillende combinaties van endocriene kliertumoren beschreven.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Symptomen van het multiple endocriene tumorsyndroom.

Momenteel zijn er 3 hoofdtypen SSMEO: I, IIa en IIb, III.

De belangrijkste klinische symptomen van het multipel endocrien tumorsyndroom

Ik (Wermer syndroom)	II		Derde
	IIa (Sipple-syndroom)	IIb
Tumoren van de bijschildklieren (solitair, zelden meervoudig) of hyperplasie van alle klieren Eilandtumoren (insulinoom, glucagonoom, gastrinoom, VIPoom, enz.) Tumoren (somatotropinoom, prolactinoom, corticotropinoom, enz.)	Medullair schildklierkanker Feochromocytoom Hyperparathyreoïdie (50% van de gevallen)	Medullair schildklierkanker Feochromocytoom Hyperparathyreoïdie (zeldzaam) Neuroomvorming van de slijmvliezen Spier- en skeletpathologie Neuropathie	Hyperparathyreoïdie Feochromocytoom Carcinoïde van de twaalfvingerige darm

Meervoudig endocrien tumorsyndroom type I

Deze groep ziekten omvat voornamelijk patiënten met de familiale vorm van hyperparathyreoïdie. Dit syndroom wordt gekenmerkt door hyperplasie van alle bijschildklieren in combinatie met een tumor van de pancreas en/of hypofyse, die gastrine, insuline, glucagon, VIP, PRL, STH, ACTH in overmaat kan afscheiden, wat de ontwikkeling van de overeenkomstige klinische verschijnselen veroorzaakt. Multipele lipomen en carcinomen kunnen gecombineerd worden met het syndroom van multipele endocriene tumoren type I. Hyperparathyreoïdie is de meest uitgesproken endocrinopathie in het syndroom van multipele endocriene tumoren type I en wordt waargenomen bij meer dan 95% van de patiënten. Minder vaak voorkomend zijn gastrinomen (37%) en prolactinomen (23%). Nog minder vaak, in 5% van de gevallen, komen insulinomen, somatotropinomen, ACTH-producerende hypofysetumoren, VIPomen, carcinoïden, enz. voor.

Een karakteristiek kenmerk van hyperparathyreoïdie bij het multipel endocrien tumorsyndroom type I is de snelle recidief na initiële resectie van de bijschildklieren. Hyperparathyreoïdie is meestal de eerste manifestatie van het syndroom. Het detecteren van hyperplasie van de bijschildklieren bij patiënten is een reden voor screening om andere neuro-endocriene aandoeningen te identificeren (detectie van pathologie van de endocriene pancreas en hypofyse). Bij dit syndroom manifesteert hyperparathyreoïdie zich zelden alleen vóór de leeftijd van 15 jaar. Hyperplasie van de bijschildklieren is van humorale oorsprong, aangezien de afgelopen jaren is aangetoond dat het plasma van deze patiënten een factor bevat die de groei van bijschildkliercellen in vitro stimuleert. Er is ook vastgesteld dat de mitogene activiteit ervan gemiddeld 2500% hoger is dan die van het plasma van gezonde mensen, en vele malen hoger dan die van patiënten met sporadische gevallen van hyperparathyreoïdie alleen. Er is vastgesteld dat deze factor verband houdt met de belangrijkste oorzaken van fibroblastgroei en dat deze factor ook betrokken is bij de hyperplasie van epitheelcellen van de bijschildklieren en mogelijk ook bij de vorming van tumoren in de alvleesklier en de hypofyse.

Pancreaspathologie bij multipel endocrien tumorsyndroom type I bestaat uit multifocale proliferatie van neuro-endocriene cellen van de eilandjes van Langerhans en hun ductale voorlopers. In ongeveer % van de gevallen zijn bètacellen met hyperproductie van insuline en ontwikkeling van hypoglykemie voornamelijk betrokken bij het pathologische proces. Insulomen kunnen meervoudig zijn en niet alleen insuline afscheiden, maar ook glucagon, somatostatine, pancreaspolypeptide (II), enz. Wanneer andere neuro-endocriene cellen van de eilandjes van Langerhans betrokken zijn bij het pathologische proces, zijn de klinische manifestaties gevarieerd en afhankelijk van het type eutopisch of ectopisch hormoon dat door neoplastische cellen wordt geproduceerd. Bij overmatige gastrinevorming ontwikkelen zich maagzweren (Zollinger-Ellison-syndroom), bij overmatige VIP-vorming - waterige diarree (Werner-Morrison-syndroom) en bij overmatige glucagonvorming - glucagonoomsyndroom. Er zijn gevallen bekend van ectopische vorming van STH-RH door deze tumoren, wat leidde tot de ontwikkeling van het klinische beeld van acromegalie. Bij deze patiënten is de STH-RH-test negatief: de toegediende STH-RH of een analoog daarvan heeft geen invloed op de STH-spiegel in het bloed, wat een betrouwbaar differentieel diagnostisch criterium is dat ectopische vorming van STH-RH mogelijk maakt.

Schade aan de hypofyse (hyperplastische veranderingen of adenomen) ontstaat bij 1/3 van de patiënten met het multipel endocrien tumorsyndroom type I. In dit geval kunnen ook klinische tekenen van hypofyse-insufficiëntie of syndromen veroorzaakt door een teveel aan verschillende hypofysehormonen optreden.

Om families met multipel endocrien tumorsyndroom type I te identificeren, wordt jaarlijks een screening van de leden uitgevoerd, waarbij de serumcalcium- en parathyroïdhormoonspiegels in het bloed worden bepaald om schade aan de bijschildklieren vroegtijdig op te sporen. Radioimmunoassay van gastrine en andere pancreashormonen in het bloed dient te worden uitgevoerd voor een vroege diagnose van schade aan de eilandjes van de pancreas. Voor de vroege opsporing van schade aan de adenohypofyse is het raadzaam om de spiegels van PRL en andere hypofysehormonen te bepalen en een röntgenfoto van de sella turcica te maken.

Meervoudig endocrien tumorsyndroom type IIa

Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van medullair schildkliercarcinoom, feochromocytoom en hyperplasie of tumoren van de bijschildklieren bij patiënten. De combinatie van medullair schildkliercarcinoom met feochromocytoom werd voor het eerst gedetailleerd beschreven door Sipple (1961); deze variant van het multipel endocrien tumorsyndroom wordt daarom het Sipple-syndroom genoemd. Het wordt eveneens autosomaal dominant overgeërfd met een hoge penetrantie, maar met een variërende expressie. De mutatie wordt in de meeste gevallen van het multipel endocrien tumorsyndroom type IIa en IIb gereduceerd tot een deletie van de korte arm van chromosoom 20.

Hyperparathyreoïdie komt voor bij een aanzienlijk deel van de patiënten (ongeveer 50% van de gevallen) en is vaak het eerste klinische symptoom van de ziekte. Hyperplasie van de bijschildklieren wordt soms zelfs bij afwezigheid van klinische tekenen van disfunctie vastgesteld, bijvoorbeeld tijdens een operatie voor medullair schildkliercarcinoom. Ernstige hypercalciëmie bij dergelijke patiënten is zeldzaam en gaat, net als bij het multipel endocrien tumorsyndroom type I, gepaard met de vorming van nierstenen.

Medullair schildkliercarcinoom van C-celoorsprong, vaak gepaard gaand met of voorafgegaan door C-celhyperplasie. Deze tumor produceert amyloïde en diverse polypeptiden. Minder vaak scheiden deze tumoren serotonine uit, wat leidt tot de ontwikkeling van het carcinoïdsyndroom, en ACTH met de ontwikkeling van het Itsenko-Cushingsyndroom. Diarree veroorzaakt door de secretie van VIP door de tumor komt voor bij 32% van de patiënten met medullair schildkliercarcinoom. Medullair schildkliercarcinoom is een kwaadaardige tumor, meestal bilateraal (in tegenstelling tot sporadische gevallen), die vaak uitzaait naar de cervicale en mediastinale lymfeklieren, de longen en de lever. Typische tumormarkers zijn calcitonine en histaminase. Hoge concentraties calcitonine, carcino-embryonaal antigeen (CEA), histaminase, enz. worden in het bloed van patiënten bepaald.

Om medullair schildkliercarcinoom te diagnosticeren, wordt het calciumgehalte in het bloed bepaald onder basale omstandigheden en onder omstandigheden van testen met pentagastrine en intraveneuze calciumtoediening. Deze stoffen stimuleren de afgifte van calcitonine en maken de diagnose van C-celhyperplasie en MTC mogelijk. De meest informatieve test is met pentagastrine (in een dosering van 0,5 mcg/kg in 5-10 ml fysiologische oplossing), intraveneus toegediend gedurende 60 seconden. Bloed voor het onderzoek wordt vóór de test afgenomen op de 2e, 5e, 10e, 15e, 20e en 30e minuut na aanvang van de injectie.

Calciumbelasting: calciumchloride in 50 ml fysiologische zoutoplossing tot een eindconcentratie van 3 mg/kg lichaamsgewicht door middel van langzame intraveneuze injectie gedurende 10 minuten. Bloed wordt afgenomen vóór, aan het einde van de injectie en na 5, 10 en 20 minuten om de calcitoninespiegel te bepalen. Medullair schildkliercarcinoom verschijnt op een scan meestal als een koude nodus of laesie. Net als feochromocytomen kunnen medullair schildkliercarcinoom soms ¹³¹ 1-methyljodobenzylguanidine opnemen, wat enerzijds wijst op hun vermogen om catecholamines te produceren, en anderzijds aangeeft dat dit geneesmiddel kan worden gebruikt voor diagnostische en therapeutische doeleinden bij dergelijke varianten van medullair schildkliercarcinoom. De behandeling van patiënten met medullair schildkliercarcinoom is chirurgisch. Totale thyreoïdectomie met verwijdering van regionale lymfeklieren is geïndiceerd.

Feochromocytomen bij type IIa multipel endocrien tumorsyndroom zijn vaak (bij 70% van de patiënten) multipel en bilateraal. Zelfs bij unilaterale tumoren vertoont de tegenoverliggende bijnier vaak hyperplasie van de medullacellen, wat op zijn beurt de bron is van de tumor of tumoren. Feochromocytomen worden in families met type II multipel endocrien tumorsyndroom in ongeveer 50% van de gevallen en in 40% van de families met medullair schildkliercarcinoom gedetecteerd. Feochromocytomen scheiden voornamelijk adrenaline uit, in tegenstelling tot sporadische gevallen, waarbij het belangrijkste hormoon dat door de tumor wordt geproduceerd noradrenaline is. Bilaterale bijnierfeochromocytomen kunnen gecombineerd zijn met paraganglioom van het orgaan van Zuckerkandl. Een aanzienlijk deel van de feochromocytomen bij type IIa multipel endocrien tumorsyndroom is goedaardig. Hun klinische manifestaties variëren sterk en laten in de meeste gevallen geen snelle diagnose toe. De meeste patiënten hebben geen klassieke paroxysmen in combinatie met hypertensieve crises. Velen klagen over snelle vermoeidheid, tachycardieaanvallen en zweten. Voor diagnostische doeleinden worden algemeen aanvaarde methoden gebruikt om het catecholaminegehalte in bloed en urine te bepalen door de adrenaline/noradrenaline-ratio te meten, evenals provocatietests met remming (clonidine) en stimulatie (histamine en pentolamine) van de afgifte van catecholamines. Om ernstige complicaties te voorkomen, worden deze laatste echter niet veel gebruikt. Bovendien heeft clonidine een beperkt nut voor de detectie van feochromocytomen bij het multipel endocrien tumorsyndroom type II, omdat deze tumoren, in tegenstelling tot sporadische gevallen, voornamelijk adrenaline produceren in plaats van noradrenaline, waarvan de secretie primair wordt geremd door clonidine. Een eenvoudige, niet-invasieve inspanningstest wordt ook gebruikt, die kan worden gebruikt bij patiënten van elke leeftijd en fysieke conditie. De test wordt uitgevoerd met behulp van submaximale inspanning op een elektrische fietsergometer, die geleidelijk wordt verhoogd totdat de patiënt ongemak en lichte vermoeidheid begint te ervaren. Op dat moment worden de hartslag, bloeddruk en het ECG gemeten. Bloed voor het onderzoek wordt vóór aanvang van de test afgenomen na een licht ontbijt via een veneuze katheter, na 30 minuten rust en direct na het stoppen van de werkzaamheden in rugligging. Bij patiënten met feochromocytoom is de stijging van de adrenalinespiegel statistisch significant hoger dan bij personen zonder feochromocytoom. Hetzelfde geldt voor de adrenaline- dopamineverhouding. Computertomografie maakt het mogelijk om feochromocytoom met een diameter van meer dan 1 cm te detecteren, en ¹³¹ 1-methyljodobenzylguanidine maakt het mogelijk om feochromocytoommetastasen vast te stellen. De behandeling is chirurgisch, meestal bilaterale adrenalectomie.

Screening op multipel endocrien tumorsyndroom type II bestaat uit drie onderdelen: anamnese (een gedetailleerde levensgeschiedenis van 2-3 generaties), onderzoek van de patiënt, inclusief het vaststellen van tekenen van de aanwezigheid van schildkliertumoren, chromaffien weefsel, enz.; verschijnselen van het syndroom in de verschillende varianten; laboratoriumonderzoek van de patiënt en zijn directe familieleden.

Meervoudig endocrien tumorsyndroom type IIb

Qua klinische symptomen lijkt het syndroom op het multipel endocrien tumorsyndroom type IIa, maar is het genetisch gezien anders. Het manifesteert zich bij jongere patiënten; de bijschildklieren zijn zelden aangetast. Patiënten hebben doorgaans een normale calciumspiegel en normale immunoreactief parathyroïdhormoon (PTH). De PTH-spiegel daalt echter niet bij intraveneuze calciumtoediening, wat niet wordt waargenomen bij patiënten met het multipel endocrien tumorsyndroom type II.

Het belangrijkste verschil met het syndroom van multipele endocriene tumoren type IIb is de aanwezigheid van multipele neuromen van de slijmvliezen van de mondholte, lippen en oogleden, die vaak al in de kindertijd worden ontdekt. Ze zijn vooral duidelijk zichtbaar op de punt en de zijkant van de tong in de vorm van multipele knobbeltjes met een diameter tot 1 cm. Neuromen worden gevormd over vrijwel de gehele lengte van het maag-darmkanaal, tot aan de anus. Veel patiënten met dit syndroom hebben een Marfan-achtig uiterlijk en andere skelet- en spiermanifestaties: paardenvoet, afglijden van de heupkop, kyfose, scoliose, deformatie van de voorste borstkas. Al deze fenotypische veranderingen geven patiënten een karakteristiek uiterlijk. De prognose voor dit syndroom is slechter dan voor het syndroom van multipele endocriene tumoren type IIa, vanwege de agressieve aard van de tumorgroei. Bij patiënten met het syndroom van multipele endocriene tumoren type IIb treden vaak klinische manifestaties op die verband houden met de aanwezigheid van medullair schildkliercarcinoom. In deze gevallen is de laatstgenoemde de meest voorkomende doodsoorzaak bij patiënten.

Er bestaat een opvatting dat er ook een type III-syndroom van multipele endocriene tumoren bestaat, dat een aantal ziekten verenigt: feochromocytoom, de ziekte van Recklinghausen en carcinoïd van de twaalfvingerige darm. Er zijn ook gegevens over gemengde syndromen van multipele endocriene tumoren. Bij deze syndromen wordt een specifieke component van een van de duidelijke syndroomtypen van multipele endocriene tumoren gecombineerd met elementen van een ander type. Zo zijn er families waarin een eilandtumor van de pancreas gecombineerd is met feochromocytoom afkomstig van het bijniermerg, en in deze gevallen wordt de ziekte overgeërfd volgens het autosomaal dominante type. Hypofyseadenomen kunnen gecombineerd zijn met paragangliomen. Bij sommige van deze patiënten zijn de bijschildklieren ook betrokken bij het pathologische proces. In deze gevallen wordt hypercalciëmie vastgesteld. Hypofyseadenomen kunnen ook gecombineerd zijn met andere varianten van multipele endocriene tumorsyndromen type IIa en IIb.

De combinatie van verschillende syndromen van meerdere endocriene tumoren ondersteunt de theorie dat er voor alle cellen van het APUD-systeem één enkele voorlopercel bestaat, hoewel het ook mogelijk is dat er tijdens de kwaadaardige groei dedifferentiatie van cellen plaatsvindt, waarbij de tumorcellen verschillende polypeptiden beginnen te produceren.

Prognose

Tijdige opsporing van personen met meerdere endocriene tumorsyndromen in hun verschillende manifestaties en adequate chirurgische behandeling verbeteren de prognose van de ziekte en verlengen het leven van patiënten.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]