Synthese, secretie en metabolisme van catecholamines

De cerebrale laag van de bijnieren produceert een verbinding ver van de steroïden van de structuur. Ze bevatten een 3,4-dihydroxyfenyl (catechol) kern en worden catecholamines genoemd. Deze omvatten adrenaline, norepinephrine en dopamine beta-oxytiramine.

De volgorde van synthese van catecholamines is vrij eenvoudig: tyrosine → dioxyphenylalanine (DOPA) → dopamine → noradrenaline → adrenaline. Tyrosine komt het lichaam binnen met voedsel, maar het kan ook worden gevormd uit fenylalanine in de lever onder de werking van fenylalanine hydroxylase. De eindproducten van de transformatie van tyrosine in weefsels zijn verschillend. In het bijniermerg gaat het proces adrenaline vormingsstap, aan de einden van de sympathische zenuwen - noradrenaline in bepaalde neuronen van het centrale zenuwstelsel catecholaminen dopamine synthese ingevuld formulier.

De omzetting van tyrosine in DOPA wordt gekatalyseerd door tyrosine hydroxylase, waarvan co-factoren tetrahydro-biopterine en zuurstof zijn. Er wordt aangenomen dat dit enzym de snelheid van het gehele proces van de biosynthese van catecholamine beperkt en wordt geremd door de eindproducten van het proces. Tyrosinehydroxylase is het belangrijkste doel van regulerende effecten op de biosynthese van catecholamines.

Dopa tot dopamine omzetting wordt gekatalyseerd door het enzym dopa-decarboxylase (cofactor - pyridoxal) die relatief aspecifiek en gedecarboxyleerd en andere aromatische L-aminozuur. Er zijn echter aanwijzingen voor de mogelijkheid om de synthese van catecholamines te wijzigen door de activiteit en dit enzym te veranderen. In sommige neuronen zijn er geen enzymen voor de verdere omzetting van dopamine, en het is het eindproduct. Andere weefsels bevatten dopamine-beta-hydroxylase (co-factoren zijn koper, ascorbinezuur en zuurstof), die dopamine omzet in noradrenaline. In de bijnier medulla (maar niet aan het einde van de sympathische zenuwen) is er fenylethanolamine - methyltransferase, dat adrenaline genereert uit norepinefrine. De donor van de methylgroepen is in dit geval S-adenosylmethionine.

Het is belangrijk om te onthouden dat de synthese van fenylethanolamine-N-Metiltransferazy geïnduceerd door glucocorticoïden die in cerebrale corticale laag van het portale veneuze systeem vallen. Dit kan het feit leugens combineren van twee verschillende endocriene klieren in één lichaam te verklaren. Begrip glucocorticoïde synthese van adrenaline benadrukt door het feit dat de adrenale medulla cellen die norepinefrine, rond slagaders, terwijl bloedcellen hoofdzaak verkregen adrenalinprodutsiruyuschie van veneuze sinussen, gelokaliseerd in bijnierschors.

De ineenstorting van catecholamines vindt vooral onder invloed van twee enzymsystemen: catechol-O-methyltransferase (COMT) en monoamine oxidase (MAO). De belangrijkste wegen van epinefrine en norepinefrine verval schematisch weergegeven in Fig. 54. Onder invloed van COMT in aanwezigheid van een donor van methylgroepen S-adrenozilmetionina catecholamines en omgezet in normetanefrine metanephrine (3-O-methyl-derivaten van adrenaline en noradrenaline), die onder invloed van MAO omgezet in aldehyden of meer (bij aanwezigheid van aldehyde) in vanillyl-amandelzuur acid (ICH) - het belangrijkste afbraakproduct van noradrenaline en adrenaline. In hetzelfde geval, bij de eerste blootstelling aan catecholaminen MAO actie niet COMT, ze worden omgezet in 3,4-dioksimindalevy aldehyde en daarna onder invloed van het aldehyde en COMT - 3,4-dioksimindalnuyu zuur en het spiraaltje. Bij aanwezigheid van alcoholdehydrogenase van catecholaminen 3-methoxy-4-oksifenilglikol, het belangrijkste eindproduct van afbraak van adrenaline en noradrenaline in het centrale zenuwstelsel vormen.

Desintegratie dopamine gaat zo door, behalve dat de metabolieten zonder hydroxylgroepen op het beta-koolstofatoom, en derhalve in plaats van vanillyl-amandelzuur gevormde homovanillic (HVA) en 3-methoxy-4-oksifeniluksusnaya acid.

Het bestaan van een quinoïde route voor de oxidatie van het molecuul van catecholamines, waarop intermediaire producten met een uitgesproken biologische activiteit kunnen worden gepostuleerd.

Gevormd door de inwerking van cytosolische enzymen, adrenaline en noradrenaline in sympathische zenuwuiteinden, adrenale medulla en voer de secretoire granules die hen beschermt tegen de inwerking van afbrekende enzymen. Het vangen van catecholamines met korrels vereist energiekosten. In chromaffin granules van de adrenale medulla catecholamines stevig gebonden aan ATP (in een verhouding van 4: 1) en specifieke eiwitten - chromogranin dat diffusie van hormonen verhindert de korrels in het cytoplasma.

Directe stimulans voor afscheiding van catecholamines blijkbaar penetratie calcium celstimulerende exocytose (fusion membraan granules met het celoppervlak en de kloof met de totale opbrengst van oplosbare gehalte - catecholamines, dopamine-beta-hydroxylase, ATP en Chromogranin - in de extracellulaire vloeistof) .

Fysiologische effecten van catecholamines en het mechanisme van hun werking

De effecten van catecholamines beginnen met interactie met specifieke receptoren van doelwitcellen. Als de receptoren van schildklier en steroïde hormonen in de cellen zijn gelokaliseerd, zijn de catecholaminereceptoren (evenals acetylcholine en peptidehormonen) aanwezig op het buitenste celoppervlak.

Het is al lang vastgesteld dat ten aanzien van sommige reacties adrenaline en noradrenaline zijn effectiever dan de synthetische catecholamine isoproterenol, terwijl voor anderen het effect is superieur aan de werking van isoproterenol epinefrine en norepinefrine. Op basis hiervan is een concept ontwikkeld voor de aanwezigheid in de weefsels van twee soorten adrenoreceptoren: alfa en bèta, en in sommige daarvan kan slechts één van deze twee typen aanwezig zijn. Isoproterenol is de meest krachtige agonist van bèta-adrenoreceptoren, terwijl de synthetische verbinding fenylefrine de meest krachtige agonist van alfa-adrenoreceptoren is. Natuurlijke catecholamines - adrenaline en noradrenaline - kunnen samenwerken met de receptoren van beide typen, maar de adrenaline met een grotere affiniteit voor de beta en norepinephrine - alfa-receptoren.

Catecholamines sterker activeren cardiale beta-adrenerge receptoren dan bètareceptoren van gladde spieren, waardoor het beta-type onderverdeeld in subtypen: beta1-receptoren (hart, vetcellen) en beta2 receptoren (bronchiën, bloedvaten, etc ...). De werking van isoproterenol op beta1 receptor superieure werking van adrenaline en noradrenaline 10 maal, terwijl de beta2-receptoren fungeert 100-1000 maal krachtiger dan natuurlijke catecholamine.

Het gebruik van specifieke antagonisten (fentolamine en fenoxybenzamine tegen alfa en propranolol voor bèta-receptoren) bevestigde de adequaatheid van de classificatie van adrenoreceptoren. Dopamine is in staat om te interageren met zowel alfa- als bètasceptoren, maar in verschillende weefsels (hersenen, hypofyse, vaten) worden ook dopaminerge receptoren gevonden waarvan de specifieke blokkeerder haloperidol is. Het aantal beta-receptoren varieert van 1000 tot 2000 per cel. Biologische effecten van catecholamines gemedieerd door bèta-receptoren zijn in de regel geassocieerd met de activering van adenylaatcyclase en een toename van het intracellulaire gehalte van cAMP. De receptor en het enzym, hoewel ze functioneel zijn verbonden, maar verschillende macromoleculen vertegenwoordigen. Bij de modulering van adenylaatcyclaseactiviteit zijn, onder invloed van het hormoon-receptorcomplex, guanosinetrifosfaat (GTP) en andere purinenucleotiden betrokken. Door de activiteit van het enzym te verhogen lijken ze de affiniteit van de bèta-receptoren voor agonisten te verminderen.

Het fenomeen van het verhogen van de gevoeligheid van gedenerveerde structuren is al lang bekend. Omgekeerd vermindert langdurige blootstelling aan agonisten de gevoeligheid van doelwitweefsels. De studie van bèta-receptoren toegestaan om deze verschijnselen te verklaren. Er werd aangetoond dat langdurige werking van isoproterenol leidt tot een verlies van gevoeligheid van adenylaatcyclase als gevolg van een afname van het aantal bèta-receptoren.

Het proces van desensitisatie vereist niet de activering van eiwitsynthese en is waarschijnlijk het gevolg van de geleidelijke vorming van irreversibele hormoon-receptorcomplexen. Integendeel, de toediening van 6-oxidofamine, dat sympathische uiteinden verbreekt, gaat gepaard met een toename van het aantal reagerende bèta-receptoren in weefsels. Het is niet uitgesloten dat een toename van sympathische zenuwactiviteit de leeftijdsafhankelijke desensitisatie van bloedvaten en vetweefsel in relatie tot catecholamines bepaalt.

Het aantal adrenoreceptoren in verschillende organen kan worden geregeld door andere hormonen. Zo verhoogt estradiol, progesteron en verminderen het aantal alfa-adrenerge receptoren in de baarmoeder, die gepaard gaat met een overeenkomstige toename of afname van de contractiele respons op catecholaminen. Als de intracellulaire "second messenger" gevormd door de werking van β-receptoragonisten zeker cAMP is, dan is het geval van de transmitter van alfa-adrenerge invloeden gecompliceerder. Er wordt aangenomen dat er verschillende mechanismen zijn: een afname van het niveau van cAMP, een toename van het gehalte aan cAMP, een modulatie van de cellulaire dynamiek van calcium,

Om een verscheidenheid aan effecten in het lichaam te reproduceren, zijn gewoonlijk doses van adrenaline, die 5-10 keer lager zijn dan norepinefrine, vereist. Hoewel de laatste effectiever is voor a- en bèta-1-adrenerge receptoren, is het belangrijk om te onthouden dat zowel endogene catecholamines in staat zijn tot interactie met zowel de alfa- als bèta-receptoren. Daarom hangt de biologische reactie van dit lichaam op adrenerge activering grotendeels af van het type receptoren dat daarin aanwezig is. Dit betekent echter niet dat selectieve activatie van de zenuw- of humorale verbinding van het sympathisch-bijniersysteem onmogelijk is. In de meeste gevallen is er een geïntensiveerde activiteit van de verschillende schakels. Aldus wordt aangenomen dat activeert reflex hypoglykemie adrenale medulla, terwijl een daling van de bloeddruk (orthostatische hypotensie) samen hoofdzakelijk norepinefrine afgifte uit sympathetische zenuwuiteinden.

Adrenoreceptoren en de effecten van hun activering in verschillende weefsels

Systeem, orgel	Adrenoceptor type	Reactie
Cardiovasculair systeem:
Hart	Beta	Toename van de frequentie van contracties, geleiding en contractiliteit
Arteriolen:
Huid en slijmvliezen	Alpha	Reductie
Van skeletspieren	Beta	Verlengingsreductie
Buikorganen	Alpha (meer)	Reductie
	Beta	Uitbreiding
Wenen	Alpha	Reductie
Ademhalingssysteem:
Bronchiale spieren	Beta	Uitbreiding
Het spijsverteringsstelsel:
Maag	Beta	Verminderde motorfunctie
Ingewanden	Alpha	Vermindering van sluitspieren
Milt	Alpha	Reductie
	Beta	Ontspanning
Uitwendig gesloten gedeelte van de pancreas	Alpha	Verminderde uitscheiding
Urogenitaal systeem:	Alpha	Sphincter reductie
Blaas	Beta	De exorcistenspier ontspannen
Mannelijke geslachtsorganen	Alpha	Ejaculatie
Ogen	Alpha	Pupil verwijd
Leer	Alpha	Verhoogde transpiratie
Speekselklieren	Alpha	Isolatie van kalium en water
	Beta	Afscheiding van amylase
Endocriene klieren:
Eilandjes van de alvleesklier
Bètacellen	Alpha (meer)	Verminderde insulinesecretie
	Beta	Verhoogde insulinesecretie
Alfacellen	Beta	Verhoogde secretie van glucagon
8-cell	Beta	Verhoogde secretie van somatostatine
De hypothalamus en de hypofyse:
Somatotrofы	Alpha	Verhoogde secretie van STH
	Beta	Verminderde afscheiding van STH
Laktotrofы	Alpha	Verminderde afscheiding van prolactine
Tireotrofy	Alpha	Verminderde afscheiding van TSH
Kortikotrofy	Alpha	Verhoogde secretie van ACTH
	beta	Verminderde afscheiding van ACTH
Schildklier:
Folliculaire cellen	Alpha	Verminderde afscheiding van thyroxine
	Beta	Verhoogde afscheiding van thyroxine
Parafolliculaire (K) cellen	Beta	Verhoogde secretie van calcitonine
De bijschildklieren	Beta	Verhoogde secretie van PTH
Niertjes	Beta	Verhoogde reninesecretie
Maag	Beta	Verhoog gastrin afscheiding
Basic uitwisseling	Beta	Verhoging van het zuurstofverbruik
De lever	?	Toename van glycogenolyse en gluconeogenese uit glucoseopbrengst; verhoging van ketogenese met de afgifte van ketonlichamen
Vetweefsel	Beta	De toename in lipolyse met de afgifte van vrije vetzuren en glycerol
Skeletspieren	Beta	Toename van glycolyse met de afgifte van pyruvaat en lactaat; afname van proteolyse met een afname van de opbrengst aan alanine, glutamine

Het is belangrijk om in gedachten te houden dat de resultaten van intraveneuze toediening van catecholamines worden niet altijd voldoende rekening gehouden met de effecten van endogene verbindingen. Dit geldt vooral voor noradrenaline, omdat het zich in het lichaam meestal het bloed, maar direct in de synaptische spleet. Daarom endogeen norepinefrine geactiveerd, bijvoorbeeld, niet alleen de vasculaire alfa receptoren (verhoogde bloeddruk) maar ook cardiale beta-receptoren (hartkloppingen), terwijl toediening van noradrenaline externe leidingen voornamelijk de activatie van vasculaire alfa receptor en reflex (via de vagus) vertragen hartslagen.

Lage doses adrenaline activeren hoofdzakelijk de bèta-receptoren van de spiervaten en het hart, wat resulteert in een daling van de perifere vasculaire weerstand en het minuutvolume van het hart verhoogt. In sommige gevallen kan het eerste effect overheersen en na toediening van adrenaline ontwikkelt zich hypotensie. In hogere doses activeert adrenaline ook alfa-receptoren, wat gepaard gaat met een toename in perifere vaatweerstand en tegen de achtergrond van een toename van het minuutvolume van het hart leidt tot een verhoging van de bloeddruk. Het effect op vasculaire bèta-receptoren blijft echter ook behouden. Als gevolg hiervan overschrijdt de toename van de systolische druk de vergelijkbare waarde van de diastolische druk (toename van de polsdruk). Met de introductie van nog grotere doses beginnen alfa-mimetische effecten van epinefrine te zegevieren: systolische en diastolische bloeddruk stijgen parallel, beide onder invloed van noradrenaline.

Het effect van catecholamines op het metabolisme bestaat uit hun directe en indirecte effecten. De eerste worden voornamelijk gerealiseerd via bèta-receptoren. Complexere processen worden geassocieerd met de lever. Hoewel de verhoging van glycogenolyse in de lever traditioneel beschouwd wordt als het resultaat van bèta-receptoractivatie, zijn er ook gegevens over de betrokkenheid van alfa-receptoren hierin. Gemedieerde effecten van catecholamines zijn geassocieerd met de modulatie van de afscheiding van vele andere hormonen, bijvoorbeeld insuline. In de werking van adrenaline op de secretie ervan overheerst de alfa-adrenerge component duidelijk, omdat wordt aangetoond dat elke vorm van stress gepaard gaat met remming van insulinesecretie.

De combinatie van directe en indirecte effecten van catecholamines veroorzaakt hyperglycemie, niet alleen geassocieerd met een verhoging van de hepatische productie van glucose, maar ook met remming van het gebruik door perifere weefsels. Versnelling van lipolyse veroorzaakt hyperlipacidemie met verhoogde afgifte van vetzuren aan de lever en intensivering van de productie van ketonlichamen. De toename van glycolyse in spieren leidt tot een toename van de afgifte van lactaat en pyruvaat in het bloed, die samen met glycerol afgegeven uit vetweefsel dienen als voorlopers van hepatische gluconeogenese.

Regulatie van de afscheiding van catecholamines. De gelijkenis van de producten en methoden van de respons van het sympathische zenuwstelsel en het bijniermerg ligt ten grondslag aan het combineren van deze structuren in een enkel lichaam sympathoadrenal afgiftesysteem neurale en hormonale de koppeling. Verschillende afferente signalen zijn geconcentreerd in de hypothalamus en centra van het ruggenmerg en medulla oblongata van die uitgaan efferente pakket inschakelen preganglionic neuron cellichamen in de laterale hoorn van het ruggenmerg ter hoogte van de cervicale VIII - II-III lumbale segmenten.

Preganglionic axonen van deze cellen verlaten het ruggenmerg en vorm synaptische verbindingen met de neuronen gelokaliseerd in de ganglia van de sympathische keten of bijniermergcellen. Deze preganglionische vezels zijn cholinerge. De eerste fundamentele verschil van post-ganglion sympathische neuronen en bijniermerg chromaffine cellen bestaat, dat deze met het binnenkomende signaal wordt verzonden dat cholinergische neuro- geleiding (postganglionische adrenergische zenuwen) en humorale door te wijzen op adrenerge verbinding bloed. Het tweede verschil is gereduceerd tot postganglionische zenuwen norepinefrine produceren, terwijl de bijniermergcellen - voorkeur adrenaline. Deze twee stoffen hebben een ander effect op het weefsel.