Synthese, secretie en metabolisme van schildklierhormonen

De voorloper van T4 _en T3 _is het aminozuur L-tyrosine. De toevoeging van jodium aan de fenolische ring van tyrosine zorgt voor de vorming van mono- of di-jodotyrosines. Als een tweede fenolische ring via een etherbinding aan tyrosine wordt toegevoegd, ontstaat thyronine. Aan elk van de twee of beide fenolische ringen van thyronine kunnen één of twee jodiumatomen worden gebonden in de metapositie ten opzichte van het aminozuurresidu. T4 is 3,5,3',5'-tetra-joodthyronine en T3 _is 3,5,3'-trijoodthyronine, d.w.z. dat het één jodiumatoom minder bevat in de "buitenste" ring (zonder aminozuurgroep). Wanneer een jodiumatoom uit de "binnenste" ring wordt verwijderd, wordt T4 _omgezet in 3,3',5'-trijoodthyronine of in omgekeerde T3 ₍ pT3 ₎. Diiodothyronine kan in drie vormen voorkomen (3',5'-T ₂, 3,5-T ₂ of 3,3'-T ₂ ). Wanneer de aminogroep van T ₄ of T ₃ wordt afgesplitst, worden respectievelijk tetrajodo- en trijoodthyroazijnzuur gevormd. De aanzienlijke flexibiliteit van de ruimtelijke structuur van het schildklierhormoonmolecuul, bepaald door de rotatie van beide thyroninering ten opzichte van het alaninedeel, speelt een belangrijke rol in de interactie van deze hormonen met bindende eiwitten van bloedplasma en cellulaire receptoren.

De belangrijkste natuurlijke bron van jodium is vis. De minimale dagelijkse behoefte aan jodium (in termen van jodide) voor mensen is ongeveer 80 mcg, maar in sommige gebieden waar gejodeerd zout preventief wordt gebruikt, kan de jodideconsumptie oplopen tot 500 mcg/dag. Het jodidegehalte wordt niet alleen bepaald door de hoeveelheid die uit het maag-darmkanaal komt, maar ook door "lekkage" uit de schildklier (normaal gesproken ongeveer 100 mcg/dag), evenals door perifere dejodering van jodothyroninen.

De schildklier kan jodide uit bloedplasma concentreren. Andere weefsels, zoals het maagslijmvlies en de speekselklieren, hebben een vergelijkbaar vermogen. Het proces van jodidetransport naar het folliculaire epitheel is energieafhankelijk, verzadigbaar en vindt plaats in combinatie met het omgekeerde transport van natrium door membraannatrium-kalium-adenosinetrifosfatase (ATPase). Het jodidetransportsysteem is niet strikt specifiek en zorgt voor de afgifte van een aantal andere anionen (perchloraat, pertechnetaat en thiocyanaat) in de cel, die competitieve remmers zijn van het proces van jodide-accumulatie in de schildklier.

Zoals reeds opgemerkt, is thyronine, naast jodium, een bestanddeel van schildklierhormonen. Het wordt gevormd in de diepte van het eiwitmolecuul thyreoglobuline. De synthese ervan vindt plaats in thyrocyten. Thyreoglobuline is goed voor 75% van de totale hoeveelheid eiwit en 50% van de eiwitsynthese die op elk moment in de schildklier plaatsvindt.

Jodide dat de cel binnenkomt, wordt geoxideerd en covalent gebonden aan tyrosineresiduen in het thyreoglobulinemolecuul. Zowel oxidatie als jodering van tyrosylresiduen worden gekatalyseerd door peroxidase, aanwezig in de cel. Hoewel de actieve vorm van jodium die het eiwit jodeert niet precies bekend is, moet waterstofperoxide worden gevormd voordat deze jodering (d.w.z. het proces van jodiumorganificatie) plaatsvindt. Naar alle waarschijnlijkheid wordt het geproduceerd door NADH-cytochroom B- of NADP-H-cytochroom C-reductase. Zowel tyrosyl- als monojodotyrosylresiduen in het thyreoglobulinemolecuul ondergaan jodering. Dit proces wordt beïnvloed door de aard van aangrenzende aminozuren en de tertiaire conformatie van thyreoglobuline. Peroxidase is een membraangebonden enzymcomplex waarvan de prothetische groep wordt gevormd door heem. De hematinegroep is absoluut noodzakelijk voor de activiteit van het enzym.

Jodering van aminozuren gaat vooraf aan hun condensatie, oftewel de vorming van thyroninestructuren. Deze laatste reactie vereist de aanwezigheid van zuurstof en kan plaatsvinden via de intermediaire vorming van een actieve metaboliet van joodtyrosine, zoals pyrodruivenzuur, dat zich vervolgens hecht aan het joodtyrosylresidu in thyreoglobuline. Ongeacht het exacte condensatiemechanisme, wordt deze reactie ook gekatalyseerd door schildklierperoxidase.

Het molecuulgewicht van volwassen thyreoglobuline is 660.000 dalton (sedimentatiecoëfficiënt - 19). Het heeft blijkbaar een unieke tertiaire structuur die de condensatie van jodotyrosylresiduen vergemakkelijkt. Het tyrosinegehalte van dit eiwit verschilt immers weinig van dat van andere eiwitten, en jodering van tyrosylresiduen kan in elk van deze eiwitten plaatsvinden. De condensatiereactie verloopt echter waarschijnlijk alleen met voldoende hoge efficiëntie in thyreoglobuline.

Het gehalte aan jodiumaminozuren in natuurlijk thyreoglobuline is afhankelijk van de beschikbaarheid van jodium. Normaal gesproken bevat thyreoglobuline 0,5% jodium in de vorm van 6 mono-joodtyrosine (MIT), 4 di-joodtyrosine (DIT), 2 T- ₄ en 0,2 T-3 residuen per eiwitmolecuul. Reverse T- ₃ en di-joodthyronines zijn in zeer kleine hoeveelheden aanwezig. Bij jodiumtekort raken deze verhoudingen echter verstoord: de MIT/DIT- en T- ₃ /T verhoudingen nemen toe, wat wordt beschouwd als een actieve aanpassing van de hormogenese in de schildklier aan jodiumtekort, aangezien T- ₃ een hogere metabolische activiteit heeft dan T- ₄.

Het gehele proces van thyreoglobulinesynthese in de folliculaire cel van de schildklier is gericht in één richting: van het basale membraan naar het apicale membraan en vervolgens in de colloïde ruimte. De vorming van vrije schildklierhormonen en hun opname in het bloed veronderstelt het bestaan van een omgekeerd proces. Dit laatste bestaat uit een aantal fasen. Aanvankelijk wordt thyreoglobuline dat in het colloïde zit, gevangen door de uitlopers van de apicale membraanmicrovilli, waarbij pinocytoseblaasjes worden gevormd. Ze bewegen zich naar het cytoplasma van de folliculaire cel, waar ze colloïdale druppeltjes worden genoemd. Op hun beurt fuseren ze met microsomen, vormen fagolysosomen, en migreren als onderdeel daarvan naar het basale celmembraan. Tijdens dit proces vindt thyreoglobulineproteolyse plaats, waarbij T4 en T3 worden gevormd _. Deze _laatste diffunderen vanuit de folliculaire cel in het bloed. In de cel zelf vindt ook een gedeeltelijke dejodering van T ₄ plaats met de vorming van T ₃. Een deel van de jodotyrosines, jodium en een kleine hoeveelheid thyreoglobuline komen ook in het bloed terecht. Deze laatste omstandigheid is van groot belang voor het begrijpen van de pathogenese van auto-immuunziekten van de schildklier, die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van antilichamen tegen thyreoglobuline in het bloed. In tegenstelling tot eerdere ideeën, die beweerden dat de vorming van dergelijke auto-antilichamen gepaard ging met schade aan schildklierweefsel en de opname van thyreoglobuline in het bloed, is nu bewezen dat thyreoglobuline daar normaal binnenkomt.

Tijdens de intracellulaire proteolyse van thyreoglobuline dringen niet alleen jodothyronines, maar ook jodotyrosines die in grote hoeveelheden in het eiwit aanwezig zijn, het cytoplasma van de folliculaire cel binnen. In tegenstelling tot T4 _en T3 worden ze _echter snel gedejodeerd door een enzym dat aanwezig is in de microsomale fractie, waarbij jodide wordt gevormd. Het grootste deel van dit laatste wordt hergebruikt in de schildklier, maar een deel verlaat de cel nog steeds en komt in het bloed terecht. De dejodering van jodotyrosines levert 2-3 keer meer jodide op voor de nieuwe synthese van schildklierhormonen dan het transport van dit anion van het bloedplasma naar de schildklier, en speelt daarom een belangrijke rol bij het in stand houden van de synthese van jodotyronines.

_{De schildklier produceert ongeveer 80-100 μg T4} per dag. De halfwaardetijd van deze verbinding in het bloed is 6-7 dagen. Ongeveer 10% van de uitgescheiden T4 wordt dagelijks in het lichaam afgebroken _. De snelheid van de afbraak, net als die van T3 _, hangt af van hun binding aan serum- en weefseleiwitten. Onder normale omstandigheden is meer dan 99,95% van T4 en meer dan 99,5% van T3 in het bloed _gebonden aan plasma-eiwitten. Deze laatste fungeren als buffer voor het niveau van vrije schildklierhormonen en dienen tegelijkertijd als een plaats voor hun opslag. De verdeling van T4 _en T3 _over verschillende bindende eiwitten wordt beïnvloed door de pH en de ionische samenstelling van het plasma. In plasma _is ongeveer 80% van T4 gecomplexeerd met thyroxinebindend globuline (TBG), 15% met thyroxinebindend prealbumine (TBPA) en de rest met serumalbumine. TSH bindt 90% van T3 _en TSPA bindt 5% van dit hormoon. Het is algemeen aanvaard dat alleen die kleine fractie van schildklierhormonen die niet aan eiwitten gebonden is en door het celmembraan kan diffunderen, metabolisch actief is. In absolute cijfers is de hoeveelheid vrij T4 _in serum ongeveer 2 ng% en T3 0,2 ng%. Recentelijk zijn echter een aantal gegevens verkregen over de mogelijke metabole activiteit van dat deel van de schildklierhormonen dat geassocieerd is met TSPA. Het is mogelijk dat TSPA een noodzakelijke bemiddelaar is bij de overdracht van het hormonale signaal van het bloed naar de cellen.

TSH heeft een moleculair gewicht van 63.000 dalton en is een glycoproteïne dat in de lever wordt aangemaakt. De affiniteit voor T4 _is ongeveer 10 keer hoger dan voor T3 _. De koolhydraatcomponent van TSH is siaalzuur en speelt een belangrijke rol bij de hormooncomplexvorming. De leverproductie van TSH wordt gestimuleerd door oestrogenen en geremd door androgenen en hoge doses glucocorticoïden. Daarnaast zijn er aangeboren afwijkingen in de productie van dit eiwit, die de totale concentratie schildklierhormonen in het bloedserum kunnen beïnvloeden.

Het molecuulgewicht van TSPA is 55.000 dalton. De volledige primaire structuur van dit eiwit is nu vastgesteld. De ruimtelijke configuratie bepaalt het bestaan van een kanaal dat door het centrum van het molecuul loopt, waarin zich twee identieke bindingsplaatsen bevinden. Complexvorming van T4 _met één van hen vermindert de affiniteit van de tweede voor het hormoon scherp. Net als TSH heeft TSPA een veel hogere affiniteit voor T4 _dan voor T3 _. Interessant is dat andere plaatsen van TSPA in staat zijn om te binden aan een klein eiwit (21.000) dat specifiek interageert met vitamine A. De binding van dit eiwit stabiliseert het TSPA-complex met T4 _. Het is belangrijk om op te merken dat ernstige niet-schildklierziekten, evenals verhongering, gepaard gaan met een snelle en significante daling van het TSPA-niveau in het serum.

Van de genoemde eiwitten heeft serumalbumine de laagste affiniteit voor schildklierhormonen. Omdat albumine normaal gesproken niet meer dan 5% van de totale hoeveelheid schildklierhormonen in het serum bindt, hebben veranderingen in de serumspiegel slechts een zeer zwak effect op de concentratie ervan.

Zoals reeds opgemerkt, voorkomt de combinatie van hormonen met serumeiwitten niet alleen de biologische effecten van T3 _en T4 _, maar vertraagt ook aanzienlijk de snelheid van hun afbraak. Tot 80% van T4 _wordt gemetaboliseerd door monodejodering. In het geval van de afsplitsing van een jodiumatoom op de 5'-positie, wordt T3 gevormd, dat een veel grotere biologische activiteit heeft; wanneer jodium wordt afgesplitst op positie 5, wordt pT3 gevormd _, waarvan de biologische activiteit uiterst onbeduidend is. Monodejodering van T4 _op de ene of de andere positie is geen willekeurig proces, maar wordt gereguleerd door een aantal factoren. Normaal gesproken vindt dejodering op beide posities echter gewoonlijk plaats met een gelijke snelheid. Kleine hoeveelheden T4 _ondergaan deaminering en decarboxylering met de vorming van tetrajodothyroazijnzuur, evenals conjugatie met zwavelzuur en glucuronzuur (in de lever) met daaropvolgende uitscheiding van conjugaten met gal.

Monodejodinatie van T ₄ buiten de schildklier is de belangrijkste bron van T ₃ in het lichaam. Dit proces levert bijna 80% van de 20-30 μg T _{3 die per dag wordt gevormd. De secretie van T3} door de schildklier is dus goed voor niet meer dan 20% van de dagelijkse behoefte. Extrathyroïdale vorming van T3 uit T ₄ wordt gekatalyseerd door T ₄ -5'-dejodinase. Het enzym is gelokaliseerd in cellulaire microsomen en vereist gereduceerde sulfhydrylgroepen als cofactor. Er wordt aangenomen dat de belangrijkste omzetting van T ₄ naar T3 plaatsvindt in de weefsels van de lever en de nieren. T ₃ is minder gebonden aan serumeiwitten dan T ₄ en ondergaat daarom een snellere afbraak. De halfwaardetijd in het bloed is ongeveer 30 uur. Het wordt voornamelijk omgezet in 3,3'-T ₂ en 3,5-T ₂; Er worden ook kleine hoeveelheden trijodothyroazijnzuur en trijodothyropropionzuur gevormd, evenals conjugaten met zwavelzuur en glucuronzuur. Al deze verbindingen vertonen vrijwel geen biologische activiteit. De verschillende dijodothyroninen worden vervolgens omgezet in monojodothyroninen en uiteindelijk in vrije thyronine, die in de urine wordt aangetroffen.

De concentratie van verschillende iodothyroninen in het serum van een gezond persoon is μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetraiodothyroazijnzuur - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, triiodothyroazijnzuur - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.