Valciet

Een zeer actief antiviraal middel dat wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstige virusinfecties. Het gebruik ervan vereist dat bepaalde regels worden nageleefd.

Indicaties Valciet

• schade door cytomegalovirus aan lichtgevoelige cellen van het netvlies bij patiënten ouder dan 16 jaar met verworven immunodeficiëntiesyndroom;
• preventie van cytomegalovirusinfectie bij ontvangers van solide organen ouder dan 16 jaar.

[ 1 ]

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar in filmomhulde tabletten. Elke verpakking bevat 450 mg ganciclovir L-valylester.

Farmacodynamiek

Een derivaat van het actieve ingrediënt (L-valylester van ganciclovir of valganciclovirhydrochloride) is ganciclovir, een synthetische stof met eigenschappen die vergelijkbaar zijn met 2-deoxyguanosine. Deze stof is werkzaam tegen virussen: herpes (type 1, 2, 6, 7 en 8), Epstein-Barr, waterpokken, hepatitis B en cytomegalovirus.

De katalysatoren voor het hydrolyseproces van de etherverbinding ganciclovir zijn esterase-enzymen, die Valcyte dat in het menselijk lichaam is terechtgekomen, snel afbreken.

Wanneer ganciclovir virusgeïnfecteerde cellen binnendringt, begint een fosforyleringsreactie, gekatalyseerd door virale proteïnekinase, met de vorming van monofosfaat en vervolgens trifosfaat van deze stof. Omdat dit proces wordt geactiveerd door virale proteïnekinase, vindt het voornamelijk plaats in geïnfecteerde cellen.

Het mechanisme van remming van de biosynthese van virale deoxyribonuclease is te wijten aan de vervanging van deoxyguanosinetrifosfaat in de virale deoxyribonuclease door ganciclovirtrifosfaat, dat in plaats van het natuurlijke element wordt gevormd en leidt tot onderbreking van de opbouw van de virale DNA-keten of tot een significante beperking van de verlenging ervan. Volgens laboratoriumstudies ligt de optimale dichtheid van het actieve bestanddeel van het geneesmiddel, dat de activiteit van cytomegaloviruskinasen met 50% onderdrukt (IC50), tussen 0,02 μg/ml en 3,5 μg/ml.

In de aangetaste cellen wordt ganciclovirtrifosfaat geleidelijk gemetaboliseerd. Vanaf het moment dat deze stof niet meer in de extracellulaire vloeistof wordt aangetroffen, bedraagt de halfwaardetijd voor cellen die zijn aangetast door het cytomegalievirus driekwart dag; voor cellen die zijn aangetast door het herpes simplexvirus zes uur tot een dag.

Het virostatische effect van het geneesmiddel wordt bevestigd door een daling van de uitscheiding van cytomegalovirus van 46 naar 7% uit het lichaam van personen met AIDS en nieuw gediagnosticeerde cytomegalovirus-geassocieerde retinitis na vier weken behandeling met Valcyte.

Farmacokinetiek

De processen die zich in het lichaam afspelen na toediening van dit medicijn, werden bestudeerd aan de hand van het voorbeeld van personen die een behandeling ondergingen, cytomegalovirus- en HIV-seropositief waren, met verworven immunodeficiëntiesyndroom en CMV-geassocieerde retinitis, en ontvangers van solide orgaantransplantaties.

De waarden die het effect van ganciclovir op het lichaam na inname van Valcyte kenmerken, zijn de absorptiecapaciteit (biologische beschikbaarheid) en het behoud van de nierfunctie. De biologische beschikbaarheid was vergelijkbaar voor alle patiëntengroepen die het geneesmiddel gebruikten. Het systemische effect van het actieve bestanddeel na orgaantransplantatie kwam overeen met de doseringsvolgorde op basis van de nierfunctie.

Zuigen

Het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel wordt goed geabsorbeerd in de gastroduodenale zone en wordt snel afgebroken tot ganciclovir, waarvan het aandeel in de bloedbaan na orale toediening van Valcyte ongeveer 60% bedraagt. Het systemische effect van het geneesmiddel is onbeduidend en van korte duur. De totale serumconcentratie gedurende de eerste dag van de studie en de hoogste plasmadichtheid bedragen respectievelijk ongeveer 1% en 3% van de dosis van het werkzame bestanddeel. Deze waarden nemen toe wanneer Valcyte-tabletten met voedsel worden ingenomen.

Verdeling

Omdat valganciclovirhydrochloride snel wordt gemetaboliseerd, werd het niet praktisch geacht om de binding aan serumalbumine te bepalen. De binding van ganciclovir aan serumalbumine bij een geneesmiddeldichtheid van 0,5-51 μg/ml is vastgesteld op 1-2%. Het distributievolume in steady state na een enkele intraveneuze injectie bedraagt 0,680 ± 0,161 l per kilogram lichaamsgewicht.

Metabolisme

Wanneer het geneesmiddel in het menselijk lichaam terechtkomt, wordt het actieve bestanddeel ervan in hoog tempo gehydrolyseerd tot ganciclovir. Er zijn geen andere afbraakproducten geïdentificeerd.

Opname

Het actieve bestanddeel van het geneesmiddel en de metaboliet worden geëlimineerd via het glomerulaire filter en de niertubuli. Meer dan 80% van de totale klaring van ganciclovir is te danken aan de zuivering van het bloed via de nieren.

Nierfunctiestoornissen resulteerden in een lagere klaring van ganciclovir uit het bloed, wat bijdroeg aan een langere terminale halfwaardetijd. Deze categorie patiënten vereist een aangepaste dosering.

De farmacokinetische parameters bij proefpersonen die een levertransplantatie ondergingen, met een eenmalige toediening van een standaarddosis Valcyte (900 mg per dag), waren vergelijkbaar met soortgelijke parameters bij proefpersonen met een stabiel functionerende getransplanteerde lever.

Bij een enkele standaarddosis Valcyte (900 mg per dag) had de aanwezigheid van cystische fibrose geen invloed op de klinische absorptie van ganciclovir bij longtransplantatiepatiënten. Het complex van klinische manifestaties was vergelijkbaar met de blootstelling bij de behandeling van andere ontvangers van solide orgaantransplantaties met cytomegalovirus-geassocieerde laesies.

[ 2 ], [ 3 ]

Dosering en toediening

Bij dit medicijn is het belangrijk de doseringsvoorschriften nauwkeurig op te volgen, omdat ganciclovir uit dit medicijn tien keer beter wordt opgenomen dan uit capsules met dezelfde naam.

Basis doseringen van het medicijn

Inductietherapie: personen met cytomegalovirus-geassocieerde netvliesontsteking in de acute fase krijgen een eenmalige dosis van 0,9 g (twee tabletten 's ochtends en 's avonds met een tussenpoos van 12 uur) voorgeschreven gedurende drie weken. Er dient rekening mee te worden gehouden dat langdurige inductietherapie de kans op myelotoxiciteit vergroot.

Onderhoudstherapie bestaat uit een eenmalige dosis van 0,9 gram per dag. Dezelfde voorschriften worden gegeven aan patiënten met cytomegalovirus-geassocieerde netvliesontsteking in remissie. Bij klinische verslechtering kan de arts een herhaalde inductiebehandeling voorschrijven.

Om een cytomegalovirusinfectie bij ontvangers van donororganen te voorkomen, wordt vanaf de tiende tot de honderdste dag na de operatie eenmalig 0,9 g Valcyte voorgeschreven.

Gebruik Valciet tijdens zwangerschap

De toelaatbare carcinogeniteit van dit geneesmiddel is experimenteel aangetoond bij proefdieren (muizen). Ganciclovir, dat ontstaat bij de afbraak van de werkzame stof van het geneesmiddel, heeft een negatieve invloed op de voortplanting en heeft teratogene eigenschappen.

Tijdens de behandeling met Valcyte moeten vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd betrouwbare anticonceptiemiddelen gebruiken en moeten mannelijke patiënten barrièremethoden gebruiken gedurende de gehele behandelingsperiode en na voltooiing ervan – gedurende ten minste drie maanden.

Gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

Contra

• allergische reacties op de bestanddelen van het geneesmiddel, waaronder aciclovir en valaciclovir;
• zwangere en zogende vrouwen;
• kinderen van 0-12 jaar;
• neutropenie (absoluut neutrofielenaantal in 1 µl bloed <500);
• bloedarmoede (hemoglobinegehalte <80 g/l);
• trombocytopenie (absoluut aantal bloedplaatjes in 1 µl bloed <25 duizend);
• creatinineklaring <10 ml/min.

Wees voorzichtig bij het kiezen van een behandelregime voor oudere patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen.

[ 4 ]

Bijwerkingen Valciet

De experimenteel vastgestelde bijwerkingen van het gebruik van Valcyte zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn geregistreerd bij het therapeutisch gebruik van ganciclovir.

De meest voorkomende bijwerkingen die bij patiënten met cytomegalovirus retinitis en het verworven immunodeficiëntiesyndroom zijn gemeld, zijn diarree, een verlaagd aantal neutrofielen, koorts, orale Candida-infectie, migraine en vermoeidheid.

De meest voorkomende bijwerkingen gemeld door donororgaanontvangers waren maagklachten, tremoren in de ledematen en het hele lichaam, afstoting van het transplantaat, misselijkheid, migraine, zwelling van de benen, constipatie, slapeloosheid, rugpijn, hoge bloeddruk en braken. De meeste bijwerkingen waren mild of matig. Volgens de onderzoekers waren de meest voorkomende bijwerkingen gemeld door ontvangers van solide organen leukopenie, diarree, misselijkheid en neutropenie van verschillende ernst.

Bijwerkingen na orgaantransplantatie die bij ten minste 2% van de gevallen zijn waargenomen en niet zijn vastgelegd in de groep mensen met CMV-geassocieerde retinitis: hoge bloeddruk, verhoogde creatinine- en/of kaliumwaarden in het bloed, leverfunctiestoornissen.

Bijwerkingen van het gebruik van Valcyte, waargenomen in meer dan 5% van de gevallen van profylactische toediening bij ontvangers van donororganen, evenals bij de behandeling van cytomegalovirus-geassocieerde ontsteking van het netvlies:

Spijsverteringsstelsel: diarree, misselijkheid en braken, buik- en bovenbuikpijn, constipatie, spijsverteringsstoornissen, winderigheid, vochtophoping in de buikholte, leverfunctiestoornissen.

Systemische klachten: koorts, vermoeidheid, gezwollen benen, perifeer oedeem, gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, vochtverlies, afstoting van getransplanteerde organen.

Hematopoëse: verlaagde niveaus van neutrofielen, hemoglobine, bloedplaatjes en leukocyten.

Infectie van de mondholte met Candida-schimmels.

Organen van het centrale en perifere zenuwstelsel: diffuus pijnsyndroom in het hoofd, slapeloosheid, beschadiging van perifere zenuwen, gevoelloosheid en tremor van lichaamsdelen, duizeligheid, depressieve toestanden.

Huid: jeukende irritaties, overmatig zweten 's nachts, acne.

Ademhalingsstelsel: kortademigheid, ademhalingssymptomen en infectie van de bovenste luchtwegen, vochtophoping in de pleuraholte, longontsteking, waaronder pneumocystispneumonie.

Zicht: wazig zien, scheiding van het netvlies van het vaatvlies.

Skelet en spieren: pijn in de rug, ledematen, gewrichten, spierspasmen.

Isolatie: nierfunctiestoornissen, urinewegaandoeningen, urineweginfecties.

Hart en bloedvaten: stijging of daling van de bloeddruk.

Analyse parameters: verhoogde niveaus van creatinine en kalium, verlaagde niveaus van kalium, magnesium, glucose, fosfor, calcium.

Verschillende postoperatieve complicaties: pijnsyndroom, infectie van de postoperatieve wond, verhoogde drainage en trage genezing.

Bijwerkingen die de toestand van patiënten compliceren en verband houden met het gebruik van het medicijn, waarvan de frequentie niet meer dan 5% bedraagt:

Hematopoëse: onderdrukking van de beenmergactiviteit en als gevolg daarvan een onvoldoende aanmaak van bloedcellen (pancytopenie, aplastische anemie). Een afname van het aantal neutrofielen tot minder dan 500 cellen per microliter bloed werd vaker waargenomen bij patiënten met cytomegalovirus-geassocieerde netvliesontsteking (16%) dan bij ontvangers van donororganen (5%).

Isolatie: verminderde creatinineklaring en, als gevolg daarvan, hyperconcentratie, wat vaker werd waargenomen bij ontvangers van donororganen dan bij personen met CMV-geassocieerde netvliesontsteking. Nierfunctiestoornissen zijn een specifiek gevolg van transplantatie.

Hemostase: levensbedreigende bloeding, waarschijnlijk als gevolg van een scherpe daling van het aantal bloedplaatjes.

Centraal en perifeer zenuwstelsel: spierspasmen, hallucinaties, verwardheid, hyperarousal en andere mentale afwijkingen.

Overige: sensibilisatie voor Valcyte.

[ 5 ]

Overdose

Er zijn aanwijzingen dat zich bij een volwassene, die gedurende meerdere dagen een tienmaal hogere dosis van het geneesmiddel innam (rekening houdend met nierfunctiestoornissen), medullaire aplasie met een fatale afloop kon ontwikkelen.

Er bestaat een mogelijkheid dat het innemen van hogere doses dan aanbevolen de nefrotoxische eigenschappen van het geneesmiddel kan versterken.

Het is mogelijk om het serumgehalte van het actieve ingrediënt te verlagen door middel van hemodialyse en hydratatie.

Bij het bepalen van de dosering van Valcyte moet rekening worden gehouden met de gevolgen van overschrijding van de intraveneus toegediende dosis ganciclovir, aangezien de werkzame stof van dit geneesmiddel wordt omgezet in ganciclovir. Er zijn beschrijvingen van gevallen van overdosering met ganciclovir tijdens klinische studies en bij gebruik via injectie rechtstreeks in de ader. Bij sommige personen had de overdosis geen nadelige gevolgen.

In de meeste gevallen werd één of een combinatie van meerdere van de volgende toxische effecten waargenomen:

• over de samenstelling van het bloed: disfunctie van het beenmerg, een afname van het aantal bloedcellen van alle soorten - leukopenie, neutropenie, granulocytopenie;
• op de lever: hepatitis, disfunctie;
• op de nieren: verergering van de nierfunctiestoornis indien deze al vóór de behandeling aanwezig was, acuut nierfalen, serumhypercreatininemie;
• op het maag-darmkanaal: buikpijn, spijsverteringsstoornissen:
• op het zenuwstelsel: algemene tremor, spierspasmen.

[ 6 ], [ 7 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Uit dieronderzoek zijn geen significante interacties gebleken met de volgende geneesmiddelen die het meest waarschijnlijk gelijktijdig met Valcyte worden toegediend: valaciclovir en didanosine, nelfinavir en ciclosporine, mycofenolaatmofetil en omeprazol.

Interacties met andere geneesmiddelen die specifiek zijn voor ganciclovir kunnen worden verwacht, aangezien de afbraak en uitscheiding van valganciclovirhydrochloride vrij snel plaatsvinden.

Ganciclovir bindt zich maximaal voor 2% aan plasma-albumine. Substitutiereacties met de resulterende verbindingen worden dan ook niet verwacht.

Combinatietherapie met het ß-lactam antibioticum Imipenem+Cilastatine is ongewenst, omdat in dergelijke gevallen convulsieve reacties bij patiënten zijn waargenomen.

Gecombineerde toediening met Probenecid kan de renale uitscheiding verminderen en de absorptie van ganciclovir verhogen en daarmee ook de toxiciteit ervan.

Gelijktijdig gebruik met zidovudine verhoogt het risico op neutropenie en anemie. Bij sommige patiënten dient de dosering van deze geneesmiddelen te worden aangepast.

In combinatie met didanosine stijgen de plasmaconcentraties van dit laatste aanzienlijk. Het is noodzakelijk rekening te houden met de mogelijke toxische effecten van didanosine en de toestand van patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken, te controleren.

De combinatie van een eenmalige intraveneuze injectie met een standaarddosis ganciclovir en toediening van mycofenolaatmofetilpoeder zou, gezien het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen, hypothetisch kunnen leiden tot een verhoging van hun concentraties. Aangenomen wordt dat er geen dosisaanpassing van mycofenolaatmofetil nodig is, maar de dosis Valcyte moet wel worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie en zij dienen nauwlettend te worden gecontroleerd.

Bij combinatie met Zalcitabine neemt de absorptie van oraal ganciclovir met 13% toe.

Bij combinatie met Stavudine, Trimethoprim en Ciclosporine zijn geen significante geneesmiddelinteracties waargenomen. Aanpassing van de dosering is dan ook niet nodig.

Combinatie van ganciclovir met andere geneesmiddelen die een myelosuppressieve werking hebben of nierfalen veroorzaken, is ongewenst, omdat ze de bijwerkingen op het lichaam wederzijds kunnen versterken. Bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen in combinatie met ganciclovir is het noodzakelijk om het potentiële voordeel af te wegen tegen de waarschijnlijke risico's.

[ 8 ], [ 9 ]

Opslag condities

Bewaren bij temperaturen tot 30°C. Buiten bereik van kinderen houden.

Houdbaarheid

De houdbaarheid bedraagt 3 jaar.