Vasculaire dementie - Behandeling

Vanuit het perspectief van de volksgezondheid zijn primaire preventiemaatregelen de meest effectieve maatregelen voor de behandeling van vasculaire dementie.

Educatieve programma's die het belang van risicofactorcontrole uitleggen, kunnen de incidentie van een beroerte en de bijbehorende complicaties, waaronder vasculaire dementie, verminderen. Zodra vasculaire dementie zich heeft ontwikkeld, kan het aanpakken van vasculaire risicofactoren en bijbehorende somatische aandoeningen de progressie van dementie verminderen. In sommige gevallen kan het gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers (aspirine, ticlopidine, clopidogrel) of indirecte anticoagulantia (warfarine) nuttig zijn.

Impact op risicofactoren. Het verminderen van risicofactoren voor een beroerte kan de kans op een recidief herseninfarct verkleinen. Het gebruik van antihypertensiva om arteriële hypertensie te verlagen, moet zorgvuldig worden gecontroleerd, aangezien een te sterke bloeddrukdaling kan leiden tot relatieve hypoperfusie, wat kan leiden tot verergering van cerebrale ischemie, algemene zwakte, verwardheid en verslechtering van cognitieve functies. Cerebrale embolie is een andere behandelbare risicofactor voor een beroerte. Daarom is zorgvuldig onderzoek noodzakelijk om episodische hartritmestoornissen op te sporen met behulp van Holter-monitoring, en om de aard van cerebrale embolie vast te stellen met behulp van CT- en MR-angiografie, Doppler-echografie en echocardiografie. Onbehandelde atriumfibrillatie kan leiden tot een verminderd hartminuutvolume, cerebrale hypoperfusie en de ontwikkeling van cerebrale ischemie en zelfs een infarct.

Momenteel is bewezen dat aspirine (in een dosis van 325 mg/dag) en warfarine (in een dosis die de internationale genormaliseerde ratio (IRR) op een niveau van 2-4,5 houdt) het risico op een recidief beroerte kunnen verminderen. Om het risico op een beroerte (en bijgevolg vasculaire dementie) te verminderen, dienen patiënten met niet-reumatisch atriumfibrilleren, bij afwezigheid van contra-indicaties, warfarine of aspirine voorgeschreven te krijgen (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Anticoagulantia verminderen ook het risico op een beroerte na een myocardinfarct. De ernstigste potentiële complicatie van anticoagulantia is een intracraniële bloeding. De kans hierop kan worden verkleind door de internationale genormaliseerde ratio (IRR) op een niveau van maximaal 4 te houden.

Mannen die een myocardinfarct of ischemische beroerte krijgen, hebben verhoogde waarden van de systemische ontstekingsmarker C-reactief proteïne. Een verlaging van de C-reactief proteïne-waarden tijdens aspirinebehandeling ging gepaard met een verminderd risico op een beroerte en myocardinfarct, wat wijst op de potentiële effectiviteit van ontstekingsremmende geneesmiddelen bij het voorkomen van deze ziekten. Carotis-endarteriëctomie wordt aanbevolen bij patiënten met hemodynamisch significante carotisstenose (North American Symptomatic Carotis Endarteriëctomy Trial Collaborators, 1991) en gezwollen carotisplaques. Slecht gereguleerde diabetes mellitus en verhoogde bloedlipiden kunnen de cerebrale perfusie verminderen, wat microangiopathie veroorzaakt, wat kan leiden tot de ontwikkeling van lacunaire infarcten en uiteindelijk tot vasculaire dementie. Daarom kunnen verlaging van de triglyceridenspiegels en regulering van de bloedsuikerspiegel de cerebrale bloedstroom verhogen en het risico op een daaropvolgend cerebraal infarct verminderen.

Stoppen met roken verbetert de bloeddoorstroming in de hersenen en de cognitieve functie. Alle rokers moeten worden geadviseerd te stoppen met roken, ongeacht of ze vasculaire dementie hebben ontwikkeld. Geleidelijke ontgifting met nicotinepleisters kan in sommige gevallen helpen.

Gegevens over het vermogen van oestrogeenvervangingstherapie om het risico op vasculaire dementie te verminderen, spreken elkaar tegen. Oestrogeenvervangingstherapie wordt momenteel gebruikt voor osteoporose, vasomotorische menopauzale symptomen, atrofische vaginitis en hypo-oestrogenisme. De effectiviteit van oestrogenen bij hart- en vaatziekten, ischemische beroerte en vasculaire dementie kan worden verklaard door hun vermogen om bloedplaatjesadhesie te verminderen, de bloedlipidenspiegels te verlagen en de trombolytische en vasoconstrictieve effecten van tromboxaan A2 te verminderen. Er zijn echter aanwijzingen voor de negatieve effecten van oestrogenen.

Aspirine. Een lage dosis aspirine kan de bloedplaatjesaggregatie verminderen en zo trombose remmen. Aspirine blokkeert ook het vasoconstrictieve effect van tromboxaan A2. Aspirine vermindert het risico op een recidief beroerte en cardiovasculaire complicaties. In één onderzoek verbeterde of stabiliseerde aspirine 325 mg/dag in combinatie met interventies gericht op risicofactoren voor een beroerte de cerebrale perfusie en cognitieve functie bij patiënten met lichte tot matige multi-infarctdementie. Hoewel deze bevindingen in grotere studies bevestigd moeten worden, wordt een lage dosis aspirine (50-325 mg/dag) aanbevolen voor patiënten met vasculaire dementie, tenzij gecontra-indiceerd (bijv. bij een voorgeschiedenis van een maag- of darmzweer of maagbloeding).

Ticlopidine.Ticlopidine remt de bloedplaatjesaggregatie door de adenosinedifosfaat-geïnduceerde binding van bloedplaatjes aan fibrinogeen te remmen. De Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) toonde aan dat ticlopidine (250 mg tweemaal daags) effectiever was dan aspirine (650 mg tweemaal daags) in het voorkomen van beroertes, zowel fataal als niet-fataal. Bijwerkingen van ticlopidine zijn onder andere diarree, huiduitslag, bloedingen en ernstige neutropenie. Huid- en gastro-intestinale bijwerkingen van ticlopidine verdwijnen meestal spontaan. De mogelijkheid van neutropenie vereist regelmatige controle van het aantal witte bloedcellen.

Clopidogrel vermindert de bloedplaatjesaggregatie door de binding van adenosinedifosfaat (ADP) -receptoren en de ADP-gemedieerde activering van het glycoproteïne IIb/IIIa-complex rechtstreeks te remmen. Verschillende studies hebben aangetoond dat clopidogrel (75 mg eenmaal daags) de incidentie van beroerte, myocardinfarct en cardiovasculaire sterfte kan verminderen bij patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte, myocardinfarct of perifere arteriële atherosclerose. Volgens één studie verminderde clopidogrel het risico op een recidiverend vasculair voorval met 8,7% meer dan aspirine. Clopidogrel werd goed verdragen. In tegenstelling tot ticlopidine veroorzaakte het geen neutropenie en was de incidentie van gastro-intestinale bloedingen en dyspepsie lager dan die van aspirine. Tegelijkertijd was de incidentie van diarree, huiduitslag en jeuk bij patiënten die clopidogrel gebruikten hoger dan bij patiënten die aspirine gebruikten.

Pentoxifylline. Een 9 maanden durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonde aan dat pentoxifylline enige verbetering in de cognitieve functie teweegbracht, beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde schalen, vergeleken met placebo bij patiënten met multi-infarctdementie, gediagnosticeerd volgens de DSM-III-criteria. De dosis pentoxifylline was 400 mg driemaal daags (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Cholinesteraseremmers. Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies hebben aangetoond dat galantamine en donepezil de cognitieve functie en dagelijkse activiteiten kunnen verbeteren en de ernst van gedragsstoornissen kunnen verminderen bij patiënten met vasculaire en gemengde dementie.

Memantine: Uit gecontroleerde onderzoeken is gebleken dat memantine in een dosering van 20 mg/dag de ernst van de cognitieve stoornissen bij patiënten met lichte tot matige vasculaire dementie vermindert, vooral in combinatie met schade aan de kleine bloedvaten in de hersenen.

Niet-cognitieve stoornissen. De meeste onderzoeken naar dit probleem zijn uitgevoerd bij patiënten met de gevolgen van een beroerte. De algemene principes van farmacologische en niet-farmacologische interventies die hier worden beschreven, zijn echter ook van toepassing op andere vormen van vasculaire dementie.

Depressie na een beroerte. Een ernstige depressie komt voor bij 10% van de patiënten die een beroerte hebben gehad. Volgens een andere studie voldoet 25% van de patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege een beroerte aan de criteria voor een ernstige depressie. Als rekening wordt gehouden met depressieve symptomen, ongeacht of ze al dan niet aan de criteria voor een ernstige depressie voldoen, loopt de prevalentie ervan bij patiënten die maximaal twee jaar geleden een beroerte hebben gehad op tot 40%.

Bij patiënten met een ernstige depressie die een beroerte hebben gehad, gaat het vaak om schade aan de frontale cortex van de linkerhersenhelft en de basale ganglia. Hoe dichter de laesie bij de pool van de frontale kwab ligt, hoe meer de depressieve symptomen merkbaar zijn.

Een niet-onderkende en onbehandelde depressie heeft een negatieve invloed op de activiteit van de patiënt tijdens de revalidatie, de effectiviteit van de revalidatiemaatregelen en uiteindelijk op de mate van herstel van verloren functies. Dit blijft zo, zelfs nadat de depressie is afgenomen. Bij schade aan de linkerhersenhelft gaat depressie vaker gepaard met cognitieve beperkingen dan bij schade aan de rechterhersenhelft.

Tijdens het onderzoek is het belangrijk om andere ziekten uit te sluiten die, naast een beroerte, stemmingsstoornissen kunnen veroorzaken. Het is bewezen dat depressie na een beroerte behandeld kan worden met antidepressiva. Zo was nortriptyline effectiever dan placebo in een 6 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Dit medicijn moet echter met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege de hoge frequentie van bijwerkingen, waaronder delirium, syncope, duizeligheid en toegenomen slaperigheid. Een 6 weken durende dubbelblinde, gecontroleerde studie toonde ook de effectiviteit aan van de selectieve serotonineheropnameremmer citalopram. Bovendien waren de verschillen tussen citalopram en placebo vooral uitgesproken bij patiënten met een laat begin van de depressie (7 weken na de beroerte). Veel patiënten met een vroeg begin van de depressie ervoeren spontaan herstel. Bovendien was fluoxetine in gecontroleerde studies ook effectief bij depressie na een beroerte.

Angst na een beroerte. Angst bij patiënten met een beroerte is nauw verbonden met depressie. In één onderzoek werd bij 27% van de patiënten met een beroerte een gegeneraliseerde angststoornis vastgesteld, waarbij 75% van hen gelijktijdige symptomen van depressie had. Dit wijst op de noodzaak om depressie bij patiënten met angst na een beroerte op te sporen en adequaat te behandelen. Het is ook belangrijk om te bedenken dat angst een uiting kan zijn van een bijkomende ziekte of een bijwerking van medicatie.

Er zijn geen systematische gecontroleerde studies naar de werkzaamheid van farmacologische middelen voor de behandeling van angst bij patiënten met een beroerte. Benzodiazepinen worden met name vaak gebruikt voor de behandeling van angst bij patiënten zonder organische hersenschade. Deze geneesmiddelen kunnen met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een beroerte. In dit geval wordt aanbevolen om kortwerkende geneesmiddelen voor te schrijven die geen actieve metabolieten vormen (bijvoorbeeld lorazepam of oxazepam) om de kans op bijwerkingen zoals slaperigheid, ataxie, verwardheid of ontremming te verkleinen. Buspiron kan ook effectief zijn bij angst na een beroerte, maar het effect treedt pas na enkele weken op. Tegelijkertijd treden bij gebruik van buspiron geen afhankelijkheid of slaperigheid op en neemt het risico op vallen niet significant toe. Bij gegeneraliseerde angst kan een effect worden bereikt met tricyclische antidepressiva. In dit geval zijn zorgvuldige titratie van de dosis en zorgvuldige monitoring van mogelijke anticholinerge effecten noodzakelijk. Er zijn momenteel geen gecontroleerde studies die de medicijnkeuze en -dosering kunnen sturen. Er is geen risico op tolerantie voor SSRI's en een laag risico op misbruik. De medicijnen zijn vooral nuttig bij de behandeling van comorbide depressie, die vaak gepaard gaat met angst na een beroerte.

Psychose na een beroerte. Psychose bij een patiënt met een beroerte kan worden veroorzaakt door een geneesmiddel of een bijkomende ziekte. Hallucinaties worden waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten met een beroerte. Psychose na een beroerte wordt vaker waargenomen bij laesies in de rechterhemisfera die de pariëtotemporale cortex aantasten, evenals bij patiënten met cerebrale atrofie en epileptische aanvallen.

Bij een patiënt met een delirium is de eerste stap het vaststellen van de oorzaak en het kiezen van de juiste behandeling. Ten eerste moet de clinicus een somatische ziekte of een verband tussen psychose en het gebruik van een bepaald middel uitsluiten. De behandeling kan dan bestaan uit het corrigeren van de primaire ziekte, het stopzetten van het toxische medicijn en symptomatische therapie met antipsychotica (indien psychotische symptomen een bedreiging vormen voor het leven van de patiënt of onderzoek en behandeling verhinderen).

Neuroleptica. Slechts enkele gecontroleerde studies hebben de werkzaamheid van neuroleptica bij psychose bij patiënten met een beroerte geëvalueerd. De algemene principes voor het kiezen van een neurolepticum, het bepalen van de effectieve dosis en het titreren ervan zijn dezelfde als die voor de behandeling van psychotische stoornissen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Neuroleptica dienen te worden voorgeschreven na grondig onderzoek naar de oorzaak van de psychose. Als een psychose een bedreiging vormt voor het leven of de behandeling van de patiënt, wegen de voordelen van neuroleptica op tegen de risico's die aan het gebruik ervan verbonden zijn. De keuze van een neurolepticum is gebaseerd op het bijwerkingenprofiel en niet op de werkzaamheid. Als de patiënt tekenen van parkinsonisme vertoont, dient een matig werkzaam geneesmiddel (bijv. perfenazine of loxitane) of een geneesmiddel van een nieuwere generatie (risperidon, olanzapine, seroquel) te worden voorgeschreven, waarvan de kans op extrapiramidale bijwerkingen kleiner is. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van neuroleptica met een uitgesproken anticholinerge werking, met name bij patiënten met prostaathyperplasie, orthostatische hypotensie of een neiging tot urineretentie. De anticholinerge werking van deze middelen kan het cognitieve tekort bij deze patiënten vergroten. In geval van agitatie en slikstoornissen kan parenterale toediening van een neurolepticum noodzakelijk zijn. Veel traditionele neuroleptica zijn beschikbaar in een vorm voor intramusculaire toediening en sommige hoog-potente middelen kunnen ook intraveneus worden toegediend. Voorzichtigheid is geboden bij intraveneuze toediening van haloperidol vanwege het risico op het ontwikkelen van torsades de pointes. Tegelijkertijd zijn veel nieuwe-generatie neuroleptica niet beschikbaar in een vorm voor parenterale toediening. Bij het voorschrijven van neuroleptica aan patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte dient rekening te worden gehouden met het risico op het ontwikkelen van tardieve dyskinesie of de zeldzamere tardieve acathisie. In dit verband moet van tijd tot tijd worden geprobeerd de dosis te verlagen of het gebruik van het neurolepticum te staken.

Manie na een beroerte. Manie komt zeer zelden voor bij patiënten met een beroerte. In één onderzoek was de prevalentie ervan in deze categorie patiënten minder dan 1%. Net als bij andere niet-cognitieve stoornissen die verband houden met dementie, is een zorgvuldige evaluatie noodzakelijk om medische aandoeningen of een verband met het gebruik van een bepaald medicijn uit te sluiten, aangezien deze factoren manie kunnen veroorzaken of verergeren. Farmacotherapie voor manie omvat het gebruik van valproïnezuur, carbamazepine, gabapentine en lithium.

Lithium. De werkzaamheid van lithium bij manie na een beroerte is niet onderzocht in gecontroleerde studies. Verschillende rapporten hebben een lage werkzaamheid van lithium bij secundaire manie gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van manie na een beroerte met lithiumpreparaten vanwege de lage therapeutische index. Patiënten met organische hersenschade zijn bijzonder gevoelig voor de bijwerkingen van lithium. Lithiumintoxicatie kan neurologische symptomen veroorzaken zoals tremor, ataxie, dysartrie, extrapiramidale en cerebellaire symptomen, nystagmus, delirium en zelfs manie. Voordat lithium wordt voorgeschreven, is het noodzakelijk om een ECG te maken, TSH en elektrolyten te bepalen, een volledig bloedbeeld te maken en de nierfunctie te onderzoeken. Het is ook noodzakelijk om rekening te houden met mogelijke geneesmiddelinteracties - sommige diuretica en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen verhogen de lithiumspiegel in het bloed. Tijdens de lithiumbehandeling is het noodzakelijk om de bloedspiegel, het ECG en de gelijktijdige behandeling regelmatig te controleren. Hoewel er geen wetenschappelijk geverifieerde gegevens zijn over therapeutische medicijnconcentraties bij post-beroerte-manie, toont klinische ervaring aan dat therapeutische concentraties kunnen variëren van 0,5 tot 0,7 mEq/L.

Carbamazepine.Er zijn geen gecontroleerde studies naar de werkzaamheid van carbamazepine bij post-beroerte manie. Volgens sommige gegevens reageren patiënten met een bipolaire stoornis als gevolg van organische hersenschade beter op carbamazepine dan op lithium. Voordat met carbamazepine wordt begonnen, is het noodzakelijk om een klinische bloedtest uit te voeren om het aantal bloedplaatjes te bepalen, een ECG te maken, de leverfunctie te onderzoeken, het natriumgehalte in het bloed te bepalen en de TSH-spiegel te bepalen. Het is ook noodzakelijk om de bloedspiegels te meten van andere geneesmiddelen die door het CYP3A4-enzym worden gemetaboliseerd. Carbamazepine kan zijn eigen metabolisme induceren, daarom is het noodzakelijk om het carbamazepinegehalte in het bloed minstens eenmaal per 6 maanden te bepalen, evenals telkens wanneer de dosis wordt gewijzigd of geneesmiddelen worden toegevoegd die een interactie kunnen hebben met carbamazepine. Er zijn geen wetenschappelijk onderbouwde aanbevelingen met betrekking tot het therapeutische niveau van carbamazepine bij post-beroerte manie. Daarom moet de dosis van het geneesmiddel empirisch worden gekozen, gericht op het klinische effect. Bijwerkingen van carbamazepine zijn onder andere hyponatriëmie, bradycardie, atrioventriculair blok, leukopenie, trombocytopenie, ataxie, nystagmus, verwardheid en slaperigheid. Op basis van theoretische overwegingen kan carbamazepine worden voortgezet als het aantal witte bloedcellen is gedaald tot maximaal 3000/μl. Bij personen die gevoelig zijn voor de bijwerkingen van carbamazepine, dient de aanvangsdosis lager te zijn dan 100 mg en is het raadzaam om een vloeibare doseringsvorm van het geneesmiddel te gebruiken. Dosistitratie dient langzaam te worden uitgevoerd, aangezien patiënten die een beroerte hebben gehad meestal ouderen zijn. Bij hen zijn de leverklaring en het vermogen van plasma-eiwitten om het geneesmiddel te binden verminderd, waardoor de concentratie van de werkzame stof hoger is.

Valproïnezuur is een ander anticonvulsivum dat gebruikt wordt voor de behandeling van post-beroerte-manie. Er zijn echter geen gecontroleerde studies die de effectiviteit ervan bij deze aandoening ondersteunen. Bloed- en leverfunctie moeten vóór en tijdens de behandeling worden beoordeeld. Bijwerkingen zijn onder andere slaperigheid, ataxie, cognitieve stoornissen, trombocytopenie, verhoogde levertransaminasen, tremor, gastro-intestinale stoornissen en haaruitval. Geneesmiddelinteracties met andere geneesmiddelen die zich binden aan plasma-eiwitten zijn mogelijk. Alopecia kan worden behandeld met een multivitamine die zink en selenium bevat. Het geneesmiddel kan worden voortgezet zolang het aantal witte bloedcellen niet onder de 3000/µl daalt en de leverfunctietests niet meer dan driemaal de bovengrens van normaal stijgen. Valproïnezuur kan zijn eigen metabolisme remmen en de bloedspiegels kunnen stijgen terwijl het geneesmiddel in een stabiele dosis wordt ingenomen. De therapeutische serumspiegels van het geneesmiddel bij post-beroerte-manie zijn nog niet vastgesteld. De behandeling, met name bij personen die gevoelig zijn voor bijwerkingen, kan worden gestart met een dosis van minder dan 100 mg in vloeibare vorm. Door de dosis geleidelijk te verhogen, neemt de kans op gastro-intestinale bijwerkingen af.

Gabapentine. Gabapentine, dat de GABA-erge transmissie bevordert, wordt gebruikt om de werking van andere anti-epileptica te versterken. Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd naar gabapentine bij manie na een beroerte. Het is een relatief veilig geneesmiddel; de belangrijkste bijwerking is slaperigheid. Gabapentine interageert niet met andere geneesmiddelen en vormt geen actieve metabolieten.

Andere medicijnen. Benzodiazepinen en antipsychotica kunnen ook worden gebruikt bij de behandeling van manie na een beroerte. Deze medicijnen worden uitgebreid besproken in de paragrafen over angst na een beroerte en psychose na een beroerte.