Warfarine

Warfarine is een indirect anticoagulans dat het risico op bloedstolsels vermindert.

Indicaties Warfarine

Het wordt gebruikt voor het voorkomen van de ontwikkeling of de behandeling van bestaande trombose op elke locatie:

• DVT (ook proximaal type), cerebrale vasculaire trombose en longembolie;
• ontwikkeling van trombo-embolische complicaties bij transplantatie van bloedvaten of implantatie van kunstmatige kleppen in het lichaam;
• verschillende afwijkingen aan de hartkleppen;
• atriumfibrilleren;
• preventie van het secundaire type bij een myocardinfarct of bij de ontwikkeling van complicaties van het trombo-embolische type na het optreden daarvan;
• preventie van trombose na een operatie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vrijgaveformulier

Het wordt in tabletvorm uitgebracht.

Warfarine Nicomed - in tabletten van 2,5 mg. In de plastic fles zitten 50 of 100 tabletten. In de verpakking - 1 fles met tabletten.

Warfarine Orion - de fles bevat 30 of 100 tabletten. In een aparte doos - 1 fles.

Warfarine-FS is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 10 tabletten. Een aparte verpakking bevat 1, 3 of 10 blisterverpakkingen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmacodynamiek

Warfarine (4-hydroxycoumarine) is een indirect anticoagulans dat de vitamine K-afhankelijke binding van de stollingsfactoren 2, 7, 9 en 10, evenals proteïne C en S, remt. Dit gebeurt door dosisafhankelijke remming van de C1-subeenheid van K-epoxide-reductase, wat resulteert in een verminderde K1-epoxideproductie.

Halfwaardetijd van bloedstollingsfactoren:

• voor factor 2 bedraagt dit 60 uur;
• voor factor 7 – ongeveer 4-6 uur;
• voor factor 9 is dit 24 uur;
• voor factor 10 – binnen 48-72 uur.

De halfwaardetijd van eiwitten van type C en S bedraagt respectievelijk ongeveer 8 en 30 uur. In-vivotests resulteren dan ook in een sequentiële onderdrukking van de activiteit van factor 7, 9, 10 en II.

Vitamine K is een belangrijke cofactor in de postribosomale binding van bloedstollingsfactoren die ervan afhankelijk zijn (vitamine K). De stof helpt bij de binding van γ-carboxyglutaminezuurresiduen in eiwitten die nodig zijn voor de ontwikkeling van bioactiviteit.

Warfarine beïnvloedt de binding van bloedstollingsfactoren door de regeneratieprocessen van vitamine K1-epoxide te vertragen. De sterkte van de onderdrukking hangt af van de gebruikte dosis. Medicinale doseringen van de stof verminderen de totale hoeveelheid actieve vitamine K-typen van elk van de factoren van het bloedstollingssysteem, geproduceerd door de lever, met ongeveer 30-50%.

Het anticoagulerende effect ontwikkelt zich 24 uur na inname. Het medicijn bereikt zijn maximale effectiviteit echter na 72-96 uur. De werkingsduur bij eenmalig gebruik van het racemaatmengsel van de stof warfarine bedraagt 2-5 dagen. De werking van het bestanddeel neemt toe na dagelijks gebruik.

Anticoagulantia hebben geen direct effect op een reeds gevormde trombus en kunnen ook geen weefsel herstellen dat door ischemie is aangetast. Als er zich al een trombus heeft gevormd, bestaat de behandeling met anticoagulantia uit het voorkomen van een toename van de trombus en het ontstaan van trombo-embolische complicaties, die ernstige aandoeningen kunnen veroorzaken, waaronder de dood.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmacokinetiek

Warfarine is een combinatie van R- en S-enantiomeren. De menselijke S-enantiomeer is actiever dan de R-enantiomeer (2-5 keer), maar de halfwaardetijd van laatstgenoemde is langer.

Na orale toediening wordt de stof bijna volledig opgenomen uit het maag-darmkanaal, waarbij het piekniveau wordt bereikt binnen de eerste 4 uur.

Er zijn geen significante verschillen in de distributievolumewaarden voor intraveneuze injectie en orale toediening. Het distributieniveau is vrij laag – ongeveer 0,14 l/kg. De distributiefase duurt 6-12 uur. De stof kan de placentabarrière passeren en waarden bereiken die dicht bij de concentratie in de moeder liggen, maar wordt niet waargenomen in moedermelk. Ongeveer 99% van het geneesmiddel wordt gesynthetiseerd met plasma-eiwitten.

De uitscheiding van de stof vindt plaats in de vorm van inactieve afbraakproducten. Het geneesmiddel wordt stereoselectief gemetaboliseerd door microsomale leverenzymen (hemoproteïne type P-450), waarbij het voornamelijk wordt omgezet in inactieve gehydroxyleerde afbraakproducten, evenals in reductasen (waarbij warfarine-alcoholen ontstaan). Deze laatste hebben een zwak anticoagulerend effect.

De afbraakproducten van het actieve ingrediënt worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden, en een klein deel via de gal. De gedetecteerde afbraakproducten van de stof zijn: dehydrowarfarine met twee alcoholdiastereoisomeren, en ook 4'-, 6- en 7-hydroxywarfarine, evenals 8- en 10-hydroxywarfarine. De volgende iso-enzymen nemen deel aan de uitwisselingsprocessen: 2C9 en 2C19 met 2C8, en ook 2C18 met 1A2 en 3A4. Iso-enzym 2C9 moet waarschijnlijk worden beschouwd als het belangrijkste type hemoproteïne P-450 in de menselijke lever, verantwoordelijk voor de anticoagulerende werking van de stof in vivo.

De terminale halfwaardetijd van warfarine na een enkele dosis is ongeveer 1 week, maar de werkelijke halfwaardetijd varieert van 20 tot 60 uur (gemiddeld 40 uur). De klaringssnelheid van R-warfarine is de helft van die van S-warfarine, maar omdat hun distributievolumes vergelijkbaar zijn, is de halfwaardetijd van de R-enantiomeer langer dan die van de S-enantiomeer. De halfwaardetijd van de R-enantiomeer is ongeveer 37 tot 89 uur, terwijl die van de S-enantiomeer binnen 21 tot 43 uur ligt.

Tests met radioactief gelabelde warfarine hebben aangetoond dat meer dan 92% van het ingenomen geneesmiddel in de urine wordt teruggevonden. Slechts een klein deel van het geneesmiddel wordt onveranderd uitgescheiden; uitscheiding vindt voornamelijk plaats in de vorm van afbraakproducten.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dosering en toediening

Het geneesmiddel wordt eenmaal daags ingenomen op hetzelfde tijdstip. De behandelingsduur wordt door de arts bepaald, rekening houdend met de INR-waarden. Mensen die het geneesmiddel nog niet eerder hebben gebruikt, krijgen een startdosering van 5 mg voorgeschreven gedurende de eerste 4 dagen. Vanaf de 5e dag wordt overgegaan op een dosering van 2,5-7,5 mg per dag (een nauwkeuriger cijfer hangt af van de toestand en de indicatoren van de patiënt).

Voor mensen die eerder warfarine hebben gebruikt, is de benodigde startdosering gelijk aan de dubbele onderhoudsdosis (in deze vorm wordt het medicijn gedurende 2 dagen ingenomen, waarna de behandeling wordt voortgezet met de bovengenoemde onderhoudsdosering). Vanaf de 5e dag van de behandeling wordt de dosering aangepast, rekening houdend met de INR-waarden.

De initiële dagelijkse dosis voor kinderen is 0,1-0,2 mg/kg, rekening houdend met de leverfunctie. De onderhoudsdosis wordt gekozen op basis van de INR-waarde.

Ouderen moeten onder nauwlettend toezicht van een arts worden behandeld (omdat zij meer kans hebben op bijwerkingen).

Tijdens de behandeling van personen die lijden aan functionele leverstoornissen is het noodzakelijk om voortdurend de INR-waarden te controleren.

[ 33 ], [ 34 ]

Gebruik Warfarine tijdens zwangerschap

Zwangere vrouwen mogen warfarine niet gebruiken. Het actieve bestanddeel kan de placenta passeren en bloedingen bij de foetus veroorzaken. Er zijn meldingen van ontwikkelingsstoornissen en aangeboren afwijkingen bij kinderen van moeders die het geneesmiddel tijdens de zwangerschap hebben gebruikt. Het is noodzakelijk om de risico's van het gebruik van het geneesmiddel door vrouwen in de vruchtbare leeftijd zorgvuldig af te wegen. Vrouwen moeten worden gewaarschuwd voor de noodzaak om effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken.

Er zijn gegevens over de penetratie van de stof in de moedermelk, maar deze hoeveelheden zijn zeer klein en hebben daarom vaak geen invloed op de bloedstolling bij zuigelingen. Bij gebruik van warfarine tijdens de borstvoeding is het echter wel noodzakelijk om de INR-waarde van het kind te bepalen. Bij gebruik van grote doses dient borstvoeding te worden gestaakt.

Contra

Tot de contra-indicaties behoren:

• intolerantie voor de bestanddelen van het geneesmiddel;
• aanwezigheid van acute bloedingen;
• ernstig verhoogde bloeddruk;
• hersenbloeding;
• aanwezigheid van trombocytopenie;
• lever- of nierpathologieën;
• groot risico op bloedingen (hersenbloeding, maagzweer of twaalfvingerige darmzweer, bacteriële endocarditis en ernstige verwondingen).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Bijwerkingen Warfarine

De volgende bijwerkingen kunnen optreden als gevolg van het gebruik van het medicijn:

• het optreden van bloedingen en bloedingen;
• ontwikkeling van bloedarmoede of eosinofilie;
• verhoogde activiteit van leverelementen, buikpijn met braken, diarree en misselijkheid;
• huiduitslag, vasculitis, huidnecrose en jeuk, evenals alopecia en eczeem;
• ontwikkeling van urolithiasis of nefritis.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Overdose

Een overdosis kan microhematurie of bloedend tandvlees veroorzaken.

Bij milde aandoeningen is het voldoende om de dosering van het medicijn te verlagen of het tijdelijk te staken. Bij ernstige bloedingen is intraveneuze toediening van vitamine K en bloedstollingsfactoren vereist.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Veel geneesmiddelen kunnen een wisselwerking hebben met warfarine (waaronder salicylaten en breedspectrumantibiotica, maar ook clofibraat en fenytoïne, en ook NSAID's en orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Opslag condities

Warfarine moet onder normale omstandigheden bewaard worden, bij een temperatuur niet hoger dan 25°C.

[ 47 ], [ 48 ]

Houdbaarheid

Warfarine kan gedurende een periode van 5 jaar vanaf de productiedatum van het geneesmiddel gebruikt worden.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]