Wat veroorzaakt de ziekte van Icenko-Cushing?

De oorzaken van de ziekte van Itsenko-Cushing zijn niet vastgesteld. Bij vrouwen treedt de ziekte van Itsenko-Cushing meestal op na de bevalling. In de anamnese van patiënten van beide geslachten komen hoofdletsels, hersenschudding, schedelletsel, encefalitis, arachnoïditis en andere afwijkingen aan het centrale zenuwstelsel voor.

De pathogenetische basis van de ziekte van Itsenko-Cushing is een verandering in het regulatiemechanisme van de ACTH-secretie. Door een afname van de dopamine-activiteit, verantwoordelijk voor het remmende effect op de secretie van CRH en ACTH, en een toename van de tonus van het serotonerge systeem, raken het regulatiemechanisme van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem en het dagelijkse ritme van de CRH-ACTH-cortisolsecretie verstoord; het principe van "feedback" met een gelijktijdige toename van de ACTH- en cortisolspiegels houdt op te werken; de stressreactie verdwijnt - een toename van cortisol onder invloed van insulinehypoglykemie.

In de meeste gevallen worden hypofyseadenomen gevonden. Macroadenomen worden bij 10% van de patiënten gevonden, terwijl de rest microadenomen heeft. Deze worden niet gedetecteerd met conventionele röntgenfoto's van de sella turcica en kunnen alleen worden gediagnosticeerd met computertomografie tijdens chirurgische diagnostische adenomectomie (bij een klein aantal patiënten worden geen tumoren gevonden, maar wordt hyperplasie van basofiele cellen van de hypofyse vastgesteld tijdens histologisch onderzoek).

Tumorcellen uit verwijderde hypofyseadenomen bij de ziekte van Itsenko-Cushing vertonen een positieve immunocytochemische reactie op ACTH, bèta-lipotropine, bèta-endorfine, alfa-MSH en met-enkefaline.

Momenteel is nog niet definitief bewezen of hypofysetumoren bij de ziekte van Itsenko-Cushing een primaire hypofyselaesie zijn of dat hun ontwikkeling gepaard gaat met een aandoening in de bovenliggende delen van het centrale zenuwstelsel. De waarschijnlijkheid van een centrale oorsprong van adenomen wordt aangegeven door een verstoring van het secretieritme van niet alleen ACTH en cortisol, maar ook van somatotroop hormoon en prolactine, resistentie tegen exogene corticosteroïden en de afwezigheid van stadia III en IV in de slaapfase; hiertegenover staat het herstel van de dagelijkse secretie van ACTH en cortisol na verwijdering van een hypofysetumor bij een aanzienlijk aantal patiënten. De meeste ACTH-producerende adenomen zijn gelokaliseerd in de voorkwab van de hypofyse (60%), de rest in de achterste en middelste delen ervan.

De pathogenese van de ziekte van Itsenko-Cushing is gebaseerd op zowel een verhoogde ACTH-secretie door de hypofyse als de afgifte van cortisol, corticosteron, aldosteron en androgenen door de bijnierschors. Chronische cortisolemie leidt tot de ontwikkeling van een symptoomcomplex van hypercorticisme - de ziekte van Itsenko-Cushing.

Verstoringen in de hypothalamus-hypofyse-bijnierrelatie tijdens de ziekte gaan gepaard met veranderingen in de secretie van andere hypofyse-tropische hormonen. De secretie van somatotropisch hormoon is significant verminderd, de spiegels van gonadotropinen en TSH dalen en de prolactinespiegel stijgt.

Spieratrofie en het verschijnen van rode strepen op de huid van de buik en dijen worden geassocieerd met een verstoring van de eiwitstofwisseling. Atrofische processen tasten dwarsgestreepte spieren aan en zijn vooral merkbaar in de spieren van de bovenste en onderste ledematen. Bij onderzoek van spierweefsel wordt ernstige schade aan de mitochondriën vastgesteld.

De roodheid, marmering, verdunning en droogheid van de huid die kenmerkend zijn voor de ziekte van Cushing, gaan gepaard met zowel polycythaemie als huidatrofie, veroorzaakt door toegenomen katabolisme en verminderde collageensynthese, wat leidt tot capillaire doorschijnendheid. Verdunning van de huid en snelle vetafzetting leiden tot het ontstaan van striae (striae). Deze worden bij 77% van de patiënten aangetroffen en treden meestal eerder of gelijktijdig met andere symptomen op. Ze zijn zeer kenmerkend voor deze ziekte. De afwezigheid ervan sluit de ziekte van Cushing niet uit.

Een teveel aan cortisol, de belangrijkste corticosteroïde, in het lichaam heeft tot gevolg dat de verstoring van enzymsystemen de processen van dissimilatie en deaminering van aminozuren versnelt. Het resultaat van deze processen is een toename van de eiwitafbraak en een vertraging van de eiwitsynthese. De verstoring van het eiwitmetabolisme leidt tot een toename van de stikstofuitscheiding in de urine en een daling van de albuminespiegel.

Een kenmerkend symptoom van de ziekte is spierzwakte, die wordt verklaard door dystrofische veranderingen in de spieren en hypokaliëmie. Hypokaliëmische alkalose wordt geassocieerd met de invloed van glucocorticoïden op de elektrolytenstofwisseling. Hormonen bevorderen de natriumretentie in het lichaam, wat leidt tot de uitscheiding van kaliumzouten. Het kaliumgehalte in plasma, rode bloedcellen, spierweefsel en hartspier is aanzienlijk verlaagd.

De pathogenese van arteriële hypertensie bij de ziekte van Itsenko-Cushing is complex en slecht begrepen. Een onmiskenbare rol wordt gespeeld door verstoringen in de centrale mechanismen van de regulatie van de vaattonus. Hypersecretie van glucocorticoïden met een uitgesproken mineralocorticoïde activiteit, met name corticosteron en aldosteron, is eveneens belangrijk. Disfunctie van het renine-angiotensinesysteem leidt tot de ontwikkeling van aanhoudende hypertensie. Langdurige hyperproductie van cortisol leidt tot een verhoging van het reninegehalte, dat deelneemt aan de vorming van angiotensine I en een verhoging van de arteriële druk veroorzaakt. Het verlies van kalium door spiercellen veroorzaakt veranderingen in de vasculaire reactiviteit en een toename van de vaattonus. Potentiëring van het effect van catecholamines en biogene aminen, met name serotonine, door glucocorticoïden speelt ook een zekere rol in de pathogenese van hypertensie.

In de pathogenese van osteoporose bij de ziekte van Itsenko-Cushing is het katabole effect van glucocorticoïden op botweefsel van groot belang. De massa van het botweefsel zelf, evenals het gehalte aan organische stof en de componenten ervan (collageen en mucopolysacchariden), neemt af, en de activiteit van alkalische fosfatase neemt af. Door het behoud van massa en de verstoring van de structuur van de eiwitmatrix neemt het vermogen van botweefsel om calcium te binden af. Een belangrijke rol in de ontwikkeling van osteoporose is weggelegd voor een verminderde calciumopname in het maag-darmkanaal, wat gepaard gaat met de remming van calciferolhydroxyleringsprocessen. De vernietiging van eiwitcomponenten van het bot en secundaire demineralisatie leiden tot osteoporose. De uitscheiding van grote hoeveelheden calcium door de nieren veroorzaakt nefrocalcinose, de vorming van nierstenen, secundaire pyelonefritis en nierfalen. Verstoringen van de koolhydraatstofwisseling bij de ziekte van Itsenko-Cushing gaan gepaard met een toename van de functies van alfa-, bèta- en 6-cellen in de pancreas. Bij de pathogenese van steroïde diabetes spelen relatieve insulinedeficiëntie, insulineresistentie en een toename van de spiegel van contra-insulaire hormonen een grote rol.

Pathologische anatomie van de ziekte van Itsenko-Cushing

Bij de ziekte van Itsenko-Cushing is de schade vaak gelokaliseerd in de paraventriculaire en supraoptische kernen van de hypothalamus en leidt tot diffuse of focale hyperplasie van corticotrofen en/of hun hyperfunctie, zoals blijkt uit hypertrofie van cellen en hun organellen. In meer dan 50% van de gevallen leidt dit tot de vorming van microadenomen uit ACTH-producerende cellen met een semi-autonome aard van functioneren. Sommige hiervan zijn primaire hypofyseadenomen. Bij 5-15% van de patiënten zijn de adenomen basofiel-cellulair en vertegenwoordigen ze kleine solitaire tumoren van de voorkwab met specifieke neurosecretoire granula met een diameter van 250-700 nm, gelegen langs het celmembraan, en bundels microfilamenten rond de kern. De meeste adenomen zijn gemengd-cellulair (van basofielen en chromofoben), minder vaak chromofob-cellulair. Tumorchromofoben zijn duidelijk een variant van basofielen van de tussenkwab van de hypofyse, gespecialiseerd in de vorming van ACTH. Sommige corticotropinomen zijn tumoren van de tussenkwab. Ze zijn vaak meervoudig en bevatten zenuwweefsel. In het weefsel van de voorkwab rondom de tumor wordt hyalinisatie van basofielen waargenomen, kenmerkend voor een overmaat aan corticosteroïden van welke oorsprong dan ook. Sommige cellen van het para-adenomateuze weefsel vertonen degeneratieve veranderingen en het stroma is vaak fibrotisch. Maligne varianten van corticotropinomen met agressieve groei zijn mogelijk.

Hyperproductie van ACTH veroorzaakt een toename van de massa van het bijnierweefsel en een toename van de functionele activiteit van cellen als gevolg van een toename van hun aantal (hyperplasie) en hypertrofie. Deze verschijnselen zijn het meest uitgesproken bij het ectopisch ACTH-syndroom. Bij kinderen overheersen tekenen van verhoogde functionele activiteit van bijniercellen, bij mensen ouder dan 30 jaar - hyperplasie en hypertrofie van het orgaan. De bijnieren die in fase II van de chirurgische behandeling worden verwijderd, zijn altijd groter dan die welke in fase I zijn verwijderd. De massa van de bijnier hangt niet af van de leeftijd van de patiënten of van de massa van de eerder verwijderde bijnier. Microscopisch worden ze gekenmerkt door verdikking van de fasciculaire zone en, in mindere mate, de reticulaire zone. Veranderingen in de glomerulaire zone zijn gevarieerd: van atrofisch tot focaal hyperplastisch. Bij 30% van de patiënten is de hyperplasie diffuus-nodulair. Noduli worden voornamelijk gevormd in de fasciculaire zone, groeien vaak door de capsule van de bijnier en vormen paddenstoelvormige uitgroeisels aan het oppervlak. Hun functionele activiteit is vergelijkbaar met die van de gehele cortex. Bij mensen ouder dan 40 jaar worden noduli gevormd van pseudotubulaire structuren met een lage functionele activiteit, waarvan de cellen overvol zijn met lipiden. Diffuse nodulaire hyperplasie ontwikkelt zich bij 1/3 van de patiënten ook in het accessoire bijnierweefsel.

Bij de puberaal-juveniele, vaak familiale vorm van de ziekte van Itsenko-Cushing met gepigmenteerde multinodulaire dysplasie van de bijnierschors, hebben deze laatste een normale grootte en massa. Ze zijn gemakkelijk te zien aan de aanwezigheid van talrijke donkerbruine nodulaire insluitsels op het snijvlak; microscopisch worden ze gekenmerkt door de aanwezigheid van talrijke nodulaire formaties omgeven door een geatrofieerde cortex en gevormd door grote cellen met gehypertrofieerde, vaak polymorfe kernen. Het cytoplasma is oxyfiel en bevat bruin pigment. Deze noduli hebben een ongewoon hoge functionele activiteit. Het stroma van de noduli is geïnfiltreerd door lymfoïde elementen en vetcellen.

Menstruele en reproductieve disfuncties bij de ziekte van Itsenko-Cushing worden veroorzaakt door vroeg optredende maar omkeerbare atrofische veranderingen in het endometrium met verdunning van de functionele laag, een afname van het aantal klieren en cystische degeneratie van de resterende klieren. Veranderingen in de eierstokken treden later op. Deze worden gereduceerd tot atrofische veranderingen door het afsterven van het folliculaire apparaat, verstoringen in de rijping van de resterende follikels, atrofie van het interstitieel weefsel, het verdwijnen van hiluscellen en de afname van de elementen van het ovariële netwerk.

Atrofische veranderingen met een afname van de functionele activiteit ontwikkelen zich ook in andere endocriene klieren: testikels, bijschildklieren, enz.