Wat veroorzaakt glomerulonefritis?

De oorzaken van glomerulonefritis zijn nog onbekend. Bij de ontwikkeling van een aantal van hen richtte de rol van infection - bacterial, vooral nefritogennyh stammen van beta-hemolytische streptokokken groep A (epidemie van acute post-streptokokken glomerulonefritis, en vandaag de dag met de werkelijkheid), een virus, in het bijzonder van hepatitis B en C, HIV-infectie; medicinale preparaten (goud, D-penicillamine); tumoren en andere factoren van exogene en endogene oorsprong.

Pathogenese van glomerulonefritis

Infectieuze en andere stimuli induceren glomerulonefritis, waardoor een immuunreactie met de vorming en afzetting van antilichamen en immuuncomplexen in de nier glomerulus en / of versterken van de celgemedieerde immuunrespons. Na de eerste activering van het complement schade optreedt, het aantrekken van circulerende leukocyten synthese van diverse chemokines, cytokines en groeifactoren vschelenie proteolytische enzymen, activering van de stollingscascade, de vorming van lipide mediator stoffen. Activering van residente cellen in de nieren leidt tot verdere versterking van destructieve veranderingen en ontwikkeling van extracellulaire matrixcomponenten (fibrose). Een dergelijke wijziging (remodeling) glomerulaire en interstitiële matrix bijdragen aan hemodynamische factoren: systemische en adaptieve vnutriglomerulyarnaya hypertensie en hyperfiltratie, nefrotoxiciteit van proteïnurie, verminderde apoptose. Wanneer de persistentie van ontsteking is een stijging van glomerulosclerose en interstitiële fibrose - pathofysiologische bases van de progressie van nierfalen.

Wanneer immunofluorescentiemicroscopie in de glomeruli van de nieren werd waargenomen:

• 75-80% van de patiënten - granulaire depositie van immuuncomplexen die IgG bevatten, op de glomerulaire basale membranen en in mesangium;
• bij 5% van de patiënten - continue lineaire depositie van IgG langs de wanden van haarvaten;
• bij 10-15% van de patiënten worden immuunafzettingen niet gedetecteerd.

Antilichamen (anti-BMC) glomerulonefritis. Antilichamen gericht tegen het antigeen niet-collagene deel glomerulaire basaalmembraan (glycoproteïne), waarvan een gedeelte reageert ook met de antigenen van de basale membraan van de niertubuli en alveoli van de longen. De ernstigste structurele laesies van het glomerulaire basismembraan worden waargenomen bij de ontwikkeling van semilunium, massieve proteïnurie en vroege nierinsufficiëntie. Schade een belangrijke mediator van monocyten die de glomeruli en halve maan gevormd kapsel van Bowman holte (glomerulaire capsule), waarna er doordringen van fibrine anatomische defecten in de glomerulaire basaalmembraan infiltreren.

Immunofluorescentie van antilichamen tegen het basale membraan van de glomeruli geeft een karakteristieke lineaire luminescentie van immunoglobulinen langs het basale membraan van de glomeruli. Diagnose anti-BMP-immunofluorescentie glomerulonefritis is gebaseerd op detectie van de kenmerkende depositie IgG-klasse antilichamen (maar soms IgA- of IgM-AT) langs de glomerulaire basaalmembraan. Bij 2/3 van de patiënten gaan de afzettingen van immunoglobulines gepaard met C3-afzettingen en componenten van de klassieke route van complementactivatie. Circulerende antilichamen tegen het basale membraan van de glomeruli worden gedetecteerd door indirecte immunofluorescentie of door een meer gevoelige radioimmunoassay.

Immunocomplex-nefritis

Immuuncomplexen (IR) zijn macromoleculaire verbindingen die ontstaan tijdens de interactie van een antigeen met antilichamen, die zowel in de bloedbaan (circulerende immuuncomplexen) als in weefsels kunnen voorkomen. Vanuit de bloedbaan worden circulerende immuuncomplexen voornamelijk verwijderd door gefixeerde mononucleaire fagocyten van de lever.

De glomerulus onder fysiologische omstandigheden, circulerende immuuncomplexen neergeslagen in het mesangium waar ze fagocytose door fagocyten of ingezetene mesangiale uit circulerende monocyten-macrofagen. Als het aantal circulerende immuuncomplexen neergeslagen het reinigingsvermogen van het mesangium overschrijdt, de circulerende immuuncomplexen permanent in het mesangium opgeslagen ondergaan aggregatie tot onoplosbare grote immuuncomplexen, welke voorwaarden schept voor beschadiging van het gehele complement activatie cascade te vormen.

Lokaal (in situ) met de afzetting in glomeruli eerste antigeen en vervolgens antilichamen die binden aan het antigeen plaatselijk vormende afzetting van immuuncomplexen in het mesangium en subendotheliale - afzettingen immuuncomplexen in de glomeruli en omgekeerd vormen. Door verhoging van de permeabiliteit van capillaire wand antigenen en antilichaammoleculen kunnen de glomerulaire basaalmembraan en de subepithele ruimte kruisen met elkaar communiceren.

De negatieve lading van de glomerulaire basaalmembraan bevordert "implanteren" in de positief geladen capillairwand antigene moleculen (bacteriële, virale, tumor antigenen, haptenen, drugs, enz.), Gevolgd door de vorming van immuuncomplexen in situ.

In immunofluorescentie-onderzoeken van nierweefsel geven immuuncomplexen karakteristieke korrelige luminescentie van immunoglobulinen in mesangium of langs het basale membraan van de glomeruli.

De rol van complement in glomerulaire schade is geassocieerd met de lokale activering ervan in de glomeruli van immuuncomplexen of antilichamen tegen het basale membraan van de glomeruli. Als een resultaat van activering worden factoren gevormd die chemotactische activiteit hebben voor neutrofielen en monocyten, die degranulatie van basofielen en mestcellen veroorzaken, en een "membraanaanvalfactor" die direct de membraanstructuren beschadigt. De vorming van een "membraanaanvalfactor" is een mechanisme van schade aan het glomerulaire basaalmembraan in membraneuze nefropathie geassocieerd met lokale activatie van complement met subepitheliale afzettingen van immuuncomplexen.

Cytokinen en groeifactoren worden geproduceerd als de infiltrerende cellen (lymfocyten, monocyten, neutrofielen) en de eigen cellen van de glomeruli en interstitium. Cytokinen fungeren paracriene (naast cel) of autocriene (op het synthetiseren van de cel). Groeifactoren met een extrarenale oorsprong kunnen ook ontstekingsreacties in de glomeruli veroorzaken. Natuurlijke remmers van cytokinen en groeifactoren, waaronder oplosbare vormen en receptorantagonisten, zijn geïdentificeerd. Verkregen pro-inflammatoire cytokinen (interleukine-1, TNF-alfa), proliferatieve (platelet-derived growth factor) en fibrose (TGF-b) hebben, al deze verdeling enigszins kunstmatig vanwege de aanzienlijke overlapping van de spectra van hun optreden.

Cytokines interageren met andere mediatoren van nierschade. Angiotensine II (All) in vivo induceert de expressie van bloedplaatjes afgeleide groeifactor en TGF-b in mesangiale cellen en gladde spieren, wat leidt tot celproliferatie en matrixproductie. Dit effect wordt aanzienlijk onderdrukt door de toediening van ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten.

Typische symptomen van ontstekingsreacties in glomerulaire immune schade - proliferatie (hypercellulariteit) en mesangiale matrix expansie. Hypercellulariteit - een gemeenschappelijk kenmerk van vele vormen van glomerulaire ontsteking, een gevolg van de infiltratie van glomeruli circulerende mononucleaire leukocyten en neutrofielen, die de oorzaak van de schade, en verbeterde proliferatie eigen mesangiale, epitheel- en endotheelcellen van de glomerulus zijn. Het bleek dat veel van de groeifactoren geïsoleerde populaties van glomerulaire en tubulaire cellen tot de synthese van extracellulaire matrixcomponenten, hetgeen resulteert in de accumulatie.

Accumulatie van de glomerulaire matrix is een manifestatie van een langdurige ontsteking, vaak vergezeld van sclerose en vernietiging van de glomeruli en interstitiële fibrose. Dit is op zijn beurt het helderste teken van de gestage progressie van de ziekte en de ontwikkeling van chronisch nierfalen.

Pathologische immuunrespons die schade toebrengt aan de nieren: glomeruli, interstitium en buisjes - in veel gevallen uiteindelijk stopt, en het veroorzaakt schade aan het eind van herstel (genezing) met verschillende uitkomsten - van volledig herstel van de structuur van de glomeruli aan de mondiale glomerulosclerose - de basis van de progressieve nierfalen.

De moderne ideeën over de regeling fibrogenese suggereren dat de verschillen tussen de genezing met het herstel van de normale structuur en functie en de ontwikkeling van weefsel fibrose aandoeningen zijn het gevolg van lokaal evenwicht tussen het endocriene, paracriene en autocriene factoren die proliferatie en synthetische functie van fibroblasten te reguleren. Een bijzondere rol in dit proces wordt gespeeld door groeifactoren zoals TGF-beta, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor, basische fibroblast groeifactor, en angiotensine II, beter bekend om de hemodynamische effecten.

Resorptie en gebruik van de afgezette mesangiale en interstitiële matrix treden op onder de werking van de vrijgemaakte proteolytische enzymen. In normale glomeruli zijn matrixafbrekende enzymen zoals serineproteasen (plasminogeen activator, elastase) en matrix metalloproteinases (interstitieel collagenase, gelatinase, stromolizin). Elk van deze enzymen heeft natuurlijke remmers, waaronder een belangrijke regulerende rol speelt in de nier plasminogeen activator inhibitor type 1 Verhoogde fibrinolytische enzymsecretie of verlaging inhibitor activiteit kan resorptie minder afzetting van extracellulaire matrixeiwitten bevorderen. Aldus is de accumulatie van de extracellulaire matrix het gevolg van zowel de versterking van de synthese van een aantal componenten ervan als de vermindering van hun splitsing.

Presentatie van de leidende rol van de regulering van de schendingen van fibrogenesis in de progressie van nierziekte in veel opzichten verklaart de hypothese over het belang van hemodynamische factoren en glomerulaire hypertrofie. Hoewel AN beter bekend als factor vaattonus, op dit moment is het bekend dat het een belangrijke factor bij de proliferatie van gladde spiercellen van bloedvaten en soortgelijke mesangiale cellen van glomeruli, synthese inductie van TGF-beta, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor en activering van TGF -beta van zijn latente vorm.

De rol van angiotensine II als potentieel schadelijk groeifactor kan gedeeltelijk de waarneming dat het gebruik van ACE-remmers tegen ziekteprogressie bij afwezigheid van veranderingen in de hemodynamica glomerulyarnoi leggen of in de glomerulaire capillairen, d.w.z. Verhoging van de druk aanpassingsmechanismen voor het verlies van de niermassa kunnen de productie stimuleren en samenwerken met factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van fibrose.

Een permanente eigenschap van proteïnurie vormen van nefritis is de aanwezigheid gelijktijdig met de glomerulaire en tubulo-interstitiële ontsteking. In de afgelopen jaren is vastgesteld dat uitgesproken en langdurige proteïnurie op interstitium werkt als een intern toxine, omdat de reabsorptie van gefilterde eiwitten het epitheel van de proximale tubuli activeert.

Activering van tubulaire cellen in reactie op eiwitten overbelasting leidt tot stimulering van inflammatoire genen en vasoactieve stoffen - pro-inflammatoire cytokines, MCP-1 en endotheline. Deze stoffen worden gesynthetiseerd in grote hoeveelheden uitgescheiden door de basolaterale afdelingen tubulaire cellen en andere ontstekingscellen aantrekken dragen interstitiële ontstekingsreactie die in de meeste vormen van glomerulonefritis zijn vaak vooraf aan de ontwikkeling nefrosclerose.

TGF-bèta is het belangrijkste fibrogene cytokine, omdat het de synthese bevordert en de vernietiging van de matrix remt, omdat het een sterke chemoattractant is voor monocyten en fibroblasten. De belangrijkste bron van productie van TGF-bèta bij interstitiële inflammatie zijn kennelijk interstitiële en tubulaire cellen. Trombocytengroeifactor heeft ook een fibrogeen effect en kan, net als TGF-bèta, interstitiële fibroblasten in myofibroblasten transformeren. AN wordt ook geproduceerd door buisvormige cellen; het stimuleert de productie van TGF-bèta in renale tubulaire cellen en induceert de expressie van TGF-bèta in fibroblasten. Tenslotte is een andere fibrogene mediator endotheel-1, die, naast andere residente cellen, tot expressie wordt gebracht door de cellen van de proximale en distale tubuli. Het is in staat om de proliferatie van renale fibroblasten te stimuleren en de synthese van collageen daarin te verbeteren.