Wat veroorzaakt glomerulonefritis?

De oorzaken van glomerulonefritis zijn nog onbekend. Bij de ontwikkeling van sommige ervan is de rol van infectie vastgesteld: bacteriële, met name nefritogene stammen van bètahemolytische streptokokken groep A (epidemieën van acute post-streptokokken glomerulonefritis zijn nog steeds een realiteit), virale, met name hepatitis B- en C-virussen, hiv-infectie; geneesmiddelen (goud, D-penicillamine); tumoren en andere factoren van exogene en endogene oorsprong.

Pathogenese van glomerulonefritis

Infectieuze en andere stimuli induceren glomerulonefritis door een immuunreactie te veroorzaken met de vorming en afzetting van antilichamen en immuuncomplexen in de glomeruli van de nieren en/of door de celgemedieerde immuunreactie te versterken. Na het initiële letsel vinden complementactivatie, rekrutering van circulerende leukocyten, synthese van verschillende chemokinen, cytokinen en groeifactoren, secretie van proteolytische enzymen, activering van de stollingscascade en vorming van lipide-medierende stoffen plaats. Activering van residente cellen in de nieren leidt tot verdere intensivering van destructieve veranderingen en de ontwikkeling van extracellulaire matrixcomponenten (fibrose). Dergelijke veranderingen (remodellering) van de glomerulaire en interstitiële matrix worden mogelijk gemaakt door hemodynamische factoren: systemische en adaptieve intraglomerulaire hypertensie en hyperfiltratie, nefrotoxisch effect van proteïnurie, en verminderde apoptose. Bij aanhoudende ontstekingsprocessen neemt de kans op glomerulosclerose en interstitiële fibrose toe: de pathofysiologische basis voor de progressie van nierfalen.

Met immunofluorescentiemicroscopie wordt in de glomeruli van de nieren het volgende waargenomen:

• bij 75-80% van de patiënten - korrelige afzetting van immuuncomplexen die IgG bevatten op de glomerulaire basaalmembranen en in het mesangium;
• bij 5% van de patiënten - continue lineaire afzetting van IgG langs de capillaire wanden;
• Bij 10-15% van de patiënten worden geen immuunafzettingen gedetecteerd.

Antilichaam (anti-GBM) glomerulonefritis. De antilichamen zijn gericht tegen het antigeen van het niet-collageen deel van de glomerulaire basaalmembraan (glycoproteïne); sommige reageren ook met antigenen van de basaalmembraan van de niertubuli en longblaasjes. De ernstigste structurele schade aan de glomerulaire basaalmembraan wordt waargenomen met de ontwikkeling van maantjes, massale proteïnurie en vroegtijdig nierfalen. De belangrijkste mediator van de schade zijn monocyten, die de glomeruli infiltreren en ook maantjes vormen in de holte van het kapsel van Bowman (glomerulaire kapsel), waar ze via anatomische defecten in de glomerulaire basaalmembraan binnendringen en fibrine afgeven.

Immunofluorescentie van antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan toont een karakteristieke lineaire luminescentie van immunoglobulinen langs de glomerulaire basaalmembraan. De diagnose van anti-GBM-glomerulonefritis is gebaseerd op immunofluorescentiedetectie van karakteristieke afzettingen van IgG-antilichamen (maar soms ook IgA of IgM-AT) langs de glomerulaire basaalmembraan. Bij twee derde van de patiënten gaan immunoglobulineafzettingen gepaard met afzettingen van C3 en componenten van de klassieke complementroute. Circulerende antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan worden gedetecteerd met behulp van indirecte immunofluorescentie of een gevoeligere radioimmunoassay.

Nefritis door immuuncomplex

Immuuncomplexen (IC) zijn macromoleculaire verbindingen die ontstaan door de interactie van een antigeen met antilichamen. Deze kunnen zowel in de bloedbaan (circulerende immuuncomplexen) als in weefsels voorkomen. Circulerende immuuncomplexen worden voornamelijk uit de bloedbaan verwijderd door gefixeerde mononucleaire fagocyten in de lever.

In de nierglomeruli worden circulerende immuuncomplexen, onder fysiologische omstandigheden, afgezet in het mesangium, waar ze worden gefagocyteerd door residentiële mesangiale fagocyten of monocyt-macrofagen afkomstig uit de bloedbaan. Als de hoeveelheid afgezette circulerende immuuncomplexen de klaringscapaciteit van het mesangium overschrijdt, blijven de circulerende immuuncomplexen langdurig in het mesangium hangen en aggregeren ze, met de vorming van grote onoplosbare immuuncomplexen tot gevolg. Dit creëert de voorwaarden voor een schadelijke activering van de gehele complementcascade.

Afzettingen van immuuncomplexen kunnen ook op een andere manier in de glomeruli worden gevormd: lokaal (in situ), met eerst de afzetting van het antigeen in de glomeruli en vervolgens van het antilichaam, dat zich lokaal met het antigeen verbindt en zo afzettingen van immuuncomplexen vormt in het mesangium en subendotheliaal. Door de verhoogde permeabiliteit van de capillaire wand kunnen moleculen van antigenen en antilichamen de basale membraan van de glomeruli passeren en zich in de subepitheliale ruimte met elkaar verbinden.

De negatieve lading van het glomerulaire basaalmembraan bevordert de ‘implantatie’ van positief geladen antigeenmoleculen (bacteriële, virale, tumorantigenen, medicinale haptenen, enz.) in de capillaire wand, gevolgd door de vorming van immuuncomplexen in situ.

Bij immunofluorescentieonderzoek van nierweefsel produceren immuuncomplexen een karakteristieke korrelige fluorescentie van immunoglobulinen in het mesangium of langs de glomerulaire basaalmembraan.

De rol van complement bij glomerulaire schade hangt samen met de lokale activering van immuuncomplexen of antilichamen tegen de glomerulaire basaalmembraan in de glomeruli. Als gevolg van deze activering worden factoren gevormd die chemotactische activiteit hebben op neutrofielen en monocyten, wat leidt tot degranulatie van basofielen en mestcellen, en ook een "membraan-aanvalsfactor" die membraanstructuren direct beschadigt. De vorming van "membraan-aanvalsfactor" is een mechanisme van beschadiging van de glomerulaire basaalmembraan bij membraaneuze nefropathie, geassocieerd met lokale activering van complement door subepitheliale afzettingen van immuuncomplexen.

Cytokinen en groeifactoren worden geproduceerd door zowel infiltrerende ontstekingscellen (lymfocyten, monocyten, neutrofielen) als de eigen cellen van de glomeruli en het interstitium. Cytokinen werken paracrien (op naburige cellen) of autocrien (op de cel die ze synthetiseert). Groeifactoren van extrarenale oorsprong kunnen ook ontstekingsreacties in de glomeruli veroorzaken. Natuurlijke remmers van cytokinen en groeifactoren zijn geïdentificeerd, waaronder oplosbare vormen en receptorantagonisten. Cytokinen met pro-inflammatoire (interleukine-1, TNF-α), proliferatieve (bloedplaatjes-afgeleide groeifactor) en fibroserende (TGF-β) effecten zijn geïdentificeerd, hoewel deze indeling enigszins kunstmatig is vanwege de aanzienlijke overlapping van hun werkingsspectra.

Cytokinen interageren met andere mediatoren van nierschade. Angiotensine II (All) in vivo induceert de expressie van bloedplaatjes-afgeleide groeifactor en TGF-β in gladde spiercellen en mesangiale cellen, wat leidt tot celproliferatie en matrixproductie. Dit effect wordt significant geremd door toediening van ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten.

Typische manifestaties van de glomerulaire ontstekingsreactie op immuunschade zijn proliferatie (hypercellulariteit) en expansie van de mesangiale matrix. Hypercellulariteit is een veelvoorkomend kenmerk van vele vormen van glomerulaire ontsteking, een gevolg van glomerulaire infiltratie door circulerende mononucleaire en neutrofiele leukocyten, die de oorzaak zijn van de schade, en een verhoogde proliferatie van de mesangiale, epitheel- en endotheelcellen van de glomerulus zelf. Veel groeifactoren blijken individuele populaties glomerulaire en tubulaire cellen te stimuleren tot de synthese van componenten van de extracellulaire matrix, wat leidt tot accumulatie ervan.

De ophoping van glomerulaire matrix is een uiting van langdurige ontsteking, vaak gepaard gaand met sclerose en obliteratie van de glomeruli en interstitiële fibrose. Dit is op zijn beurt het meest opvallende teken van de gestage progressie van de ziekte en de ontwikkeling van chronisch nierfalen.

De pathologische immuunreactie die schade aanricht aan het nierweefsel: glomeruli, interstitium en tubuli, stopt in veel gevallen na verloop van tijd en de schade die het veroorzaakt, eindigt in herstel (genezing) met verschillende uitkomsten - van volledig herstel van de glomerulaire structuur tot globale glomerulosclerose - de basis van progressief nierfalen.

Huidige concepten van fibrogeneseregulatie suggereren dat de verschillen tussen genezing met herstel van normale structuur en functie en de ontwikkeling van weefselfibrose het gevolg zijn van een verstoring van de lokale balans tussen endocriene, paracriene en autocriene factoren die de proliferatie en synthetische functie van fibroblasten reguleren. Een speciale rol in dit proces wordt gespeeld door groeifactoren zoals TGF-bèta, bloedplaatjes-afgeleide groeifactor, basische fibroblastgroeifactor en angiotensine II, beter bekend om zijn hemodynamische effecten.

Resorptie en gebruik van afgezette mesangiale en interstitiële matrix vinden plaats onder invloed van uitgescheiden proteolytische enzymen. Normale glomeruli bevatten matrixvernietigende enzymen zoals serineproteasen (plasminogeenactivatoren, elastase) en matrixmetalloproteïnasen (interstitiële collagenase, gelatinase, stromlysine). Elk van deze enzymen heeft natuurlijke remmers, waaronder plasminogeenactivatorremmer type 1 een belangrijke regulerende rol speelt in de nier. Een toename in de secretie van fibrinolytisch enzym of een afname in de activiteit van de remmer kan de resorptie van eerder afgezette eiwitten van de extracellulaire matrix bevorderen. De accumulatie van extracellulaire matrix vindt dus plaats door zowel een toename in de synthese van een aantal componenten als een afname in hun afbraak.

Het idee van de leidende rol van stoornissen in de regulatie van fibrogenese bij de progressie van nierziekten verklaart grotendeels de hypothese over het belang van hemodynamische factoren en glomerulaire hypertrofie. Hoewel AN beter bekend staat als een factor die de vaattonus beïnvloedt, is nu gebleken dat het een belangrijke factor is bij de proliferatie van gladde spiercellen van de bloedvaten en verwante mesangiale cellen van de nierglomeruli, de inductie van hun synthese van TGF-bèta, een van bloedplaatjes afkomstige groeifactor, en de activering van TGF-bèta vanuit zijn latente vorm.

De rol van angiotensine II als potentieel schadelijke groeifactor kan deels verklaren waarom werd waargenomen dat het gebruik van ACE-remmers bescherming bood tegen ziekteprogressie bij afwezigheid van veranderingen in de glomerulaire hemodynamiek of toename van de glomerulaire capillaire druk. Dat wil zeggen dat aanpassingsmechanismen aan het verlies van niermassa de productie kunnen stimuleren en kunnen samenwerken met factoren die fibrose bevorderen.

Een constant kenmerk van proteïnurievormen van nefritis is de aanwezigheid van zowel glomerulaire als tubulo-interstitiële ontsteking. De laatste jaren is vastgesteld dat ernstige en langdurige proteïnurie als een interne toxine op het interstitium inwerkt, aangezien reabsorptie van gefilterde eiwitten het epitheel van de proximale tubuli activeert.

Activering van tubulaire cellen als reactie op eiwitoverbelasting leidt tot stimulatie van genen die coderen voor inflammatoire en vasoactieve stoffen: pro-inflammatoire cytokinen, MCP-1 en endothelinen. Deze stoffen, die in grote hoeveelheden worden gesynthetiseerd, worden afgescheiden via de basolaterale delen van tubulaire cellen en dragen, door andere inflammatoire cellen aan te trekken, bij aan de interstitiële ontstekingsreactie, die bij de meeste vormen van glomerulonefritis vaak voorafgaat aan de ontwikkeling van nefrosclerose.

TGF-bèta is de belangrijkste fibrogene cytokine, omdat het de synthese bevordert en matrixafbraak onderdrukt. Het is een sterke chemoattractant voor monocyten en fibroblasten. De belangrijkste bron van TGF-bèta-productie bij interstitiële ontsteking zijn blijkbaar interstitiële en tubulaire cellen. Bloedplaatjesafgeleide groeifactor (PDE) heeft ook een fibrogeen effect en kan, net als TGF-bèta, interstitiële fibroblasten transformeren tot myofibroblasten. AN wordt ook geproduceerd door tubulaire cellen; het stimuleert de TGF-bèta-productie in niertubulaire cellen en induceert TGF-bèta-expressie in fibroblasten. Tot slot is endotheel-1 een andere fibrogene mediator, die, naast andere residente cellen, tot expressie wordt gebracht door proximale en distale tubulaire cellen. Het kan de proliferatie van nierfibroblasten stimuleren en de collageensynthese daarin verbeteren.