Zelboraf

Het medicijn Zelboraf is een klein molecuul voor intern gebruik en bovendien is het een kinaseremmer.

Indicaties Zelboraf

Het medicijn is geïndiceerd voor de eliminatie van metastatische of niet-opereerbare vormen van melanoom, terwijl een mutatie van het BRAF V600-type in zijn cellen moet worden gevonden.

Vrijgaveformulier

Het wordt geproduceerd in tabletten met een volume van 240 mg. Eén blisterplaat bevat 8 tabletten. Het pakket bevat 7 dergelijke blaren.

Farmacodynamiek

Vemurafenib is een remmer van intern gebruik bij een laag moleculair gewicht. Het onderdrukt de actieve vorm van het enzym BRAF-kinasen. Zich in het BRAF genmutaties veroorzaken verschillende constitutieve activering van het BRAF proteïne activiteittype, waardoor excessieve groei signalering tezamen met de vermenigvuldiging van cellen kan optreden ondanks het feit dat er geen gemeenschappelijke pathogenen die groei veroorzaken. Omdat het een krachtige selectieve inhibitor van het oncogen van het BRAF-type is, vertraagt de vemurafenib-stof de signalering langs het pad dat is verbonden met de MAPK. Van de BRAF-uitgangsmaterialen is de meest bestudeerde methylethylketon.

Fosforylatie van deze stof onder invloed van BRAF creëert een actieve vorm van pMEC en het fosforyleert verder het extracellulaire kinase-aangedreven kinase type ERK. Het pERK gevormd als een resultaat van dit proces passeert in de kern, inclusief transcriptionele pathogenen die cellulaire reproductie en hun overleving stimuleren. Preklinische in-vitrotesten hebben aangetoond dat de stof van vemurafenib een krachtige remmer van fosforylering is, evenals de activering van MEK-vormen samen met ERK. Hierdoor kan het medicijn de vermenigvuldiging van tumorcellen vertragen, die, vanwege de BRAF V600-mutatie, eiwitten tot expressie brengen.

Farmacokinetiek

Farmacokinetiek stof vemurafenib bepaald met nekompartmentnogo analyse - werd onderzocht I en III actiefase (20 patiënten die de medicatie in een dosering van 960 mg tweemaal per dag gebruikt gedurende 15 dagen en 204 patiënten die medicatie 22 dagen, en bereikte evenwicht ... Staat voor deze periode). De gemiddelde piekconcentratie en AUCo-hh zijn respectievelijk 60 μg / ml en 600 μg / ml.

Wanneer vemurafenib wordt gebruikt in een dosering van 960 mg 2 g / dag. (2 tabletten met een volume van 240 mg) De piekconcentratie in het bloedplasma bedraagt ongeveer 4 uur. Bij meervoudig gebruik van het geneesmiddel in deze dosering is er accumulatie van een stof gekenmerkt door een merkbare individuele variabiliteit. Fase II-testen toonden aan dat de gemiddelde concentratie na 4 uur na het gebruik van geneesmiddelen steeg van 3,6 μg / ml (1 dag) tot 49 μg / ml (dag 15). Het bereik was dus 5,4-118 μg / ml.

Voedsel dat een grote hoeveelheid vet bevat, verhoogt de relatieve biologische beschikbaarheid van een enkele dosis van de stof (960 mg). Het verschil tussen de piekconcentratie en de AUC voor de volle maag en het vasten was respectievelijk 2,6 en 4,7. De piekconcentratie werd verhoogd van 4 tot 8 uur, wanneer een enkele dosis medicijn werd geconsumeerd met voedsel.

Op de evenwichtstoestand (die optreedt bij de 15 dagen ongeveer 80% van de patiënten) vemurafenib mediane concentratie in het bloedplasma stabiel blijft (de concentratie aan ochtenddosering gebruiken en na 2-4 h) - gezien ten opzichte van het gemiddelde, waarvan het percentage - 1.13. Opmerkelijke individuele variabiliteit werd ook opgemerkt met betrekking tot het geneesmiddelgehalte in het bloedplasma in een evenwichtstoestand, ongeacht de dosisvermindering.

De snelheid van absorptie na medicijngebruik bij patiënten met een metastatische vorm van melanoom is 0,19 h-1 (individuele variatie is 101%).

Het distributievolume van de werkzame stof bij patiënten met een metastatische vorm van melanoom is 91 liter (individuele variabiliteit is 64,8%). Het geneesmiddel bindt in vitro goed aan plasmaproteïnen (meer dan 99%).

95% (gemiddelde) dosering van het medicijn wordt gedurende 18 dagen uit het lichaam uitgescheiden. Ongeveer 94% wordt samen met de feces uitgescheiden en zelfs minder dan 1% van het geneesmiddel wordt via de urine uitgescheiden. Omdat CYP3A4 het primaire enzym is dat verantwoordelijk is voor het proces van de uitwisseling van actieve stoffen in vitro, worden de afbraakproducten van conjugatie (glucuronidering samen met glycosylatie) ook waargenomen bij patiënten. In het bloedplasma blijft het medicijn grotendeels onveranderd (95%). Hoewel metabole processen niet bijdragen aan de vorming van de vereiste hoeveelheid afbraakproducten in plasma, kan het belang van metabolisme voor het excretieproces niet worden uitgesloten.

De zuiveringscoëfficiënt van vemurafenib bij mensen met een gemetastaseerde vorm van melanoom is 29,3 l / dag. (individuele variabiliteit is 31,9%). De indices van de individuele halfwaardetijden van vemurafenib zijn 56,9 uur (het verschil tussen 5-95% is 29,8-119,5 uur).

Dosering en toediening

Het wordt aanbevolen om 2 mg per dag 960 mg (4 tabletten met een volume van 240 mg) te gebruiken, dus de dagelijkse dosering is 1920 mg. Gebruik het medicijn 's ochtends en' s avonds - het interval tussen de doses moet ongeveer 12 uur zijn. Elke dosis kan worden gebruikt op een lege maag of met voedsel. Slik de tablet volledig door, zonder te pletten of te kauwen. Was met water.

Het gebruik van Zelboraf dient te worden voortgezet totdat zich symptomen van progressie van de ziekte of een onaanvaardbaar toxisch effect van het geneesmiddel voordoen.

Wanneer overslaan van de volgende ontvangst mag deze dosis iets later plaatsvinden, ter ondersteuning modus (2 p. / D.), maar het verschil tussen de nieuwe en gemiste doses dienen minimaal 4 uur. Niet 2 doses in een keer. Ook wordt het niet aanbevolen om de dosering van het geneesmiddel te verlagen tot minder dan 480 mg 2 g / dag.

[2]

Gebruik Zelboraf tijdens zwangerschap

Als u rekening houdt met het werkingsmechanisme van geneesmiddelen, kan schade aan het embryo optreden. Maar er was geen test voor zwangere vrouwen. Tijdens het preklinische testen bij ratten werden de tekenen van teratogeniciteit van Zelboraf niet gevonden.

Daarom wordt aanbevolen om Zelboraf alleen in te nemen wanneer het risico voor de foetus lager is dan de voordelen voor de vrouw. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de gehele behandelingskuur, evenals minstens zes maanden na beëindiging.

Contra

Een van de belangrijkste contra-indicaties:

• individuele intolerantie voor vemurafenib, evenals andere elementen van geneesmiddelen bij de anamnese;
• ernstige vorm van lever- of nierinsufficiëntie;
• gebrek aan de juiste water-elektrolyt uitwisseling (inclusief magnesium), die niet gecorrigeerd kan worden;
• SUIQT;
• vóór het begin van het drugsgebruik is het QT-interval> 500 ms;
• het gebruik van geneesmiddelen, die de verlenging van de waarden van het interval QT uitlokken;
• lactatieperiode;
• kinderen met adolescenten jonger dan 18 jaar (de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel zijn niet bevestigd).

Bijwerkingen Zelboraf

De meeste bijwerkingen komen voor: ernstige vermoeidheid, uitslag op de huid, artralgie, evenals fotosensibilisatie, diarree, kaalheid, misselijkheid, jeuk met papillomen. Vaak waren er gevallen van plaveiselcelcarcinoom, die meestal door operaties werden geëlimineerd.

Tumoren (goedaardig of kwaadaardig of niet-gespecificeerd type), inclusief poliepen met cysten: meestal is het de seborrheische vorm van keratose; vaak ontwikkelen zich nieuwe melanomen van het primaire type en de basale cel; plaveiselcelcarcinoom komt af en toe voor, niet op de huid.

Metabolisme: meestal gewichtsverlies en eetlust.

De organen van de Nationale Assemblee: in principe - problemen met smaakperceptie, hoofdpijn en polyneuropathie; ook duizeligheid en Bell's verlamming komen vaak voor.

Visuele organen: meestal uveïtis; Af en toe - verstopping van de bloedvaten in het netvlies.

Vaatstelsel: af en toe waargenomen vasculitis.

Ademhalingssysteem: Vaak wordt hoest waargenomen.

Organen van de spijsvertering: zeer frequente symptomen zijn braken of constipatie.

Subcutaan en dermaal weefsel: voornamelijk papulaire en maculopapulaire huiduitslag, actinische vorm van keratose, droge huid, hyperkeratose, zonnebrand, erytheem, palmar-plantair syndroom; ook vrij frequente manifestaties zijn folliculitis, pilar keratosis en in aanvulling op panniculitis (inclusief erythema nodosa); in sommige gevallen - het syndroom van Lyell en maligne exsudatieve erytheem.

Musculoskeletal systeem: meestal zijn er pijnlijke sensaties in de ledematen, gewrichten, spieren, rug, en daarnaast musculoskeletale pijn en artritis.

Allergie: dergelijke reacties van intolerantie als erytheem, anafylactische shock, gegeneraliseerde uitslag, verlaging van de bloeddruk kunnen worden waargenomen. Als er een ernstige intolerantie-reactie is, dient Zerboraf te worden gestaakt.

Andere: frequente manifestaties zijn koorts, perifere wallen, evenals asthenische stoornis.

[1]

Overdose

Tekenen van een overdosis zijn jeuk en uitslag op de huid, evenals verhoogde vermoeidheid.

In een dergelijk geval is het noodzakelijk om het gebruik van het medicijn te annuleren en in plaats daarvan een ondersteunende behandeling te geven. In het geval van bijwerkingen wordt passende symptomatische therapie uitgevoerd. Er dient te worden opgemerkt dat er geen specifiek antidotum voor dit geneesmiddel bestaat.

Interacties met andere geneesmiddelen

Volgens de in vivo testen om te interageren met andere geneesmiddelen (bij patiënten met uitgezaaide melanomen) is gebleken dat vemurafenib - een gematigde CYP1A2-remmer handelend categorieën, evenals inductoren van CYP3A4 categorie.

Als gevolg van de combinatie van het actieve bestanddeel van Zelboraf met middelen met een kort genezingsinterval en gemetaboliseerd met CYP1A2, evenals CYP3A4, kan hun concentratie variëren, dus wordt het niet aanbevolen om ze te combineren. Als dit niet mogelijk is, moet van tevoren een verlaging van de dosering van het preparaat, dat het substraat is van CYP1A2, worden verstrekt.

Combinatie met vemurafenib verhoogt 2,6 keer indicator AUC cafeïne (dit type CYP1A2-substraat), maar midazolam AUC (dit type CYP3A4-substraat) met een dergelijke verbinding daarentegen wordt verlaagd met 39 procent. In combinatie met dextromethorfan (CYP2D6 dit type substraat), evenals zijn afbraakproduct (dextrorfan), werd de AUC met ongeveer 47% effect op de farmacokinetiek van dextromethorfan. Opgemerkt moet worden dat het niet kan worden gemedieerd door de onderdrukking van CYP2D6.

Hierdoor in combinatie met de ontvangst vemurafenib kan AUC S-warfarine (dit soort CYP2C9 substraat) verhogen met 18%, echter voorzichtigheid combineren met warfarine, verder volgen indicatoren INR.

Verkregen volgens een studie in vitro, aangetoond dat vemurafenib - een CYP3A4-substraat soort, zodat in combinatie met sterke inductoren of remmers van CYP3A4 het type concentratie kan veranderen. Krachtige remmers van CYP3A4 type (zoals ketoconazol met itraconazol en claritromycine, iefazadon en atazanavir en bovendien saquinavir, ritonavir, nelifnavir en Indinavir en daarmee, telithromycine en voriconazol) en inductoren type CYP3A4 (zoals fenytoïne carbamazepine, rifampine, rifabutine en rifapentine met fenobarbital) moet oppassen gelijktijdig gebruiken vemurafenib zijn.

[3], [4]

Opslag condities

Bewaar het geneesmiddel op een plaats die is afgesloten van zonlicht, om kinderen te bereiken, evenals vocht. Temperatuuromstandigheden - niet meer dan 30 ° С.

Houdbaarheid

Zelboraf mag worden gebruikt gedurende 2 jaar vanaf de fabricagedatum van het geneesmiddel.