Ziagen

Ziagen is een antiviraal systemisch geneesmiddel. Het is een remmer van nucleotide- en nucleoside-reverse transcriptase.

Indicaties Ziagen

Het wordt gebruikt bij kinderen en volwassenen als onderdeel van een complexe behandeling tijdens ART – therapie voor HIV-infectie.

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar als oplossing voor orale toediening, in een polyethyleen fles met een inhoud van 240 ml. De verpakking bevat 1 fles, compleet met een spuitadapter en een doseerspuit.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmacodynamiek

De werkzame stof van het medicijn is abacavir, dat valt onder de NRTI-categorie. Het is een krachtige remmer van hiv-1- en hiv-2-componenten (dit omvat hiv-1-isolaten die een verminderde gevoeligheid hebben voor lamivudine in combinatie met zidovudine, evenals nevirapine in combinatie met didanosine en zalcitabine). Eenmaal in de cel wordt de stof omgezet in een actief afbraakproduct (carbovirtrifosfaat). Het belangrijkste werkingsmechanisme is het vertragen van de processen van hiv-reverse transcriptase, die de binding die het virus in de DNA-keten nodig heeft, vernietigt en de replicatie ervan stopt.

Uit in-vitro-antiviraal onderzoek naar abacavir bleek geen antagonisme van NRTI's (zoals lamivudine en zidovudine met didanosine, evenals stavudine met emtricitabine en zalcitabine met tenofovir), NNRTI's (zoals viramune) of PI-geneesmiddelen (zoals amprenavir) bij gelijktijdige toediening.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmacokinetiek

Abacavir wordt, wanneer het in het maag-darmkanaal terechtkomt, vrij snel opgenomen en de biologische beschikbaarheid bij volwassenen na orale toediening bedraagt 83%. Het serummaximum van de stof wordt 1,5 uur na inname van de tablet of 60 minuten na inname van de drank waargenomen.

De AUC-waarden zijn gelijk voor zowel de oplossing als de tabletten. Na inname van een tablet van het geneesmiddel in een dosis van 600 mg/dag bereikt de piekconcentratie ongeveer 3 mcg/ml en bedraagt de AUC-waarde met een interval van 12 uur tussen de doses 6 mcg/uur/ml. De piekwaarden van de stof bij gebruik van de oplossing zullen hoger zijn (hoewel niet veel) dan bij gebruik van tabletten. Inname van het geneesmiddel met voedsel vertraagt de tijd die nodig is om de piekserumwaarde te bereiken, maar heeft geen invloed op de totale plasmawaarden van het geneesmiddel. Dit maakt het mogelijk om Ziagen met voedsel in te nemen.

Het medicijn dringt gemakkelijk door in verschillende weefsels. Klinische tests hebben aangetoond dat het medicijn bij mensen met een hiv-infectie goed in het hersenvocht (CSF) doordringt. De gemiddelde verhouding van de werkzame stof in het hersenvocht en het bloedserum bedraagt ongeveer 30-44%. Na inname van het medicijn in een medicinale dosis bedraagt de eiwitbindingsindex ongeveer 49%.

Het geneesmiddel ondergaat metabolisatie in de lever (primair), waarbij minder dan 2% van de toegediende dosis via de nieren wordt uitgescheiden (onveranderde vorm). De belangrijkste afbraakproducten zijn 5'-carbonzuur en 5'-glucuronide, die worden gevormd met behulp van alcoholdehydrogenase of via glucuronidatie.

De halfwaardetijd van het geneesmiddel is 90 minuten. Bij herhaalde toediening van 300 mg tweemaal daags is er geen merkbare accumulatie van de stof. Onveranderd abacavir met zijn afbraakproducten wordt via de nieren uitgescheiden (83%) en de rest via de feces.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering en toediening

Het medicijn mag alleen worden gebruikt onder toezicht van een arts met ruime ervaring in de behandeling van mensen met hiv.

Voordat een behandeling met abacavir wordt gestart, is screening vereist om te bepalen of een hiv-geïnfecteerde persoon drager is van het HLA B*5701-allel. Dit moet gebeuren ongeacht het ras van de patiënt. Het voorschrijven van het geneesmiddel aan mensen bij wie het HLA B*5701-allel is vastgesteld, is verboden.

De oplossing wordt gebruikt ongeacht de voedselinname. Het geneesmiddel is ook verkrijgbaar in tabletvorm.

Doseringen voor kinderen die meer dan 25 kg wegen en volwassenen: het wordt aanbevolen om 600 mg van het geneesmiddel (of 30 ml) per dag in te nemen, verdeeld over 2 doses (300 mg/15 ml) of de volledige dagelijkse dosis in 1 dosis.

Kinderen met een gewicht van minder dan 25 kg.

Kinderen ouder dan 1 jaar moeten 8 mg/kg per dag (twee doses) of 16 mg/kg (één dosis) innemen. Maximaal 600 mg (of 30 ml) van het geneesmiddel per dag is toegestaan.

Baby's van 3-12 maanden oud dienen het geneesmiddel te krijgen in een hoeveelheid van 8 mg/kg (tweemaal daags). Indien het niet mogelijk is om het geneesmiddel tweemaal daags te gebruiken, dient de mogelijkheid van een eenmalige dosis van 16 mg/kg per dag te worden overwogen. Er dient rekening mee te worden gehouden dat de informatie over het gebruik van het geneesmiddel in een eenmalige dagelijkse dosis voor deze leeftijdscategorie zeer beperkt is.

Bij de overstap van tweemaal daags naar een enkele dosis dient u de enkele dosis (hierboven aangegeven) ongeveer 12 uur na de dagelijkse dosis in twee doses in te nemen en het geneesmiddel vervolgens met de vereiste tussenpozen (24 uur) voor eenmalig gebruik in te nemen. Bij de overstap van een enkele dosis naar een tweemaal daagse dosis dient u het eerste deel van de tweemaal daagse dosis ongeveer 24 uur na de laatste enkele dosis in te nemen.

[ 10 ], [ 11 ]

Gebruik Ziagen tijdens zwangerschap

Bij de beslissing over het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv bij zwangere vrouwen en om het risico van verticale overdracht van de ziekte op het kind te verkleinen, wordt doorgaans rekening gehouden met informatie verkregen uit dierproeven, evenals met bestaande klinische ervaring met het gebruik van Ziagen bij zwangere vrouwen.

Dierproeven hebben embryotoxiciteit bij ratten aangetoond, maar geen bij konijnen. Carcinogene effecten zijn waargenomen in diermodellen, maar de medicinale relevantie van deze gegevens is niet vastgesteld. Er is vastgesteld dat abacavir en zijn afbraakproducten de menselijke placenta kunnen passeren.

Bij zwangere vrouwen die het middel in het eerste trimester gebruikten (meer dan 800 gevallen), en bij vrouwen die het in het tweede en derde trimester gebruikten (meer dan 1000 gevallen), werden geen neonatale/foetale reacties of aangeboren afwijkingen bij de foetus waargenomen. Deze informatie stelt ons in staat te concluderen dat het risico op een aangeboren afwijking bij de mens zeer laag is.

Mitochondriale aandoeningen: Nucleoside- en nucleotide-analogen van geneesmiddelen kunnen in vitro en in vivo mitochondriale schade veroorzaken. Er is informatie over mitochondriale disfunctie bij hiv-negatieve kinderen van wie de moeders tijdens de zwangerschap of postnatale periode nucleoside-analogen van geneesmiddelen gebruikten.

Tests op ratten hebben aangetoond dat abacavir en zijn metabolieten in hun moedermelk terechtkomen. Het actieve bestanddeel van het geneesmiddel kan ook in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is geen informatie over het gebruik van het geneesmiddel bij zuigelingen jonger dan 3 maanden. In dit verband wordt aanbevolen om geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Ziagen. Over het algemeen wordt moeders met hiv geadviseerd om in elk geval geen borstvoeding te geven om het risico van overdracht van de infectie op het kind te voorkomen.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• overgevoeligheid voor abacavir of andere bestanddelen van het geneesmiddel;
• matig tot ernstig leverfalen;
• Er is geen informatie over de veiligheid van het gebruik van het medicijn bij baby's jonger dan 3 maanden. Het is daarom verboden om het voor te schrijven aan deze leeftijdscategorie.

Bijwerkingen Ziagen

De oorzaak van veel bijwerkingen is nog niet opgehelderd - het is niet bekend of ze specifiek verband houden met het gebruik van Ziagen of andere medicijnen, of dat ze het gevolg zijn van de ziekte zelf. De belangrijkste aandoeningen:

• Problemen met het maag-darmkanaal en de stofwisseling: hyperlactatemie of anorexia wordt vaak waargenomen. Soms ontwikkelt zich lactaatacidose;
• letsels aan het zenuwstelsel: er ontstaan vaak hoofdpijnen;
• Symptomen vanuit het spijsverteringsstelsel: braken, diarree of misselijkheid komen vaak voor. Pancreatitis wordt af en toe waargenomen, maar het is niet mogelijk gebleken vast te stellen of de ontwikkeling ervan verband houdt met het gebruik van medicijnen;
• Laesies van de onderhuidse lagen en het huidoppervlak: er ontstaat vaak een huiduitslag (zonder systemische manifestaties). Soms ontwikkelt zich het syndroom van Stevens-Johnson, erythema multiforme of TEN;
• Systemische aandoeningen: vaak worden een gevoel van lethargie of vermoeidheid en koorts opgemerkt.

Overdose

Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd met enkelvoudige doses van maximaal 1,2 g van het geneesmiddel (en maximaal 1,8 g van het geneesmiddel per dag) en er zijn geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld, afgezien van de bijwerkingen die bij standaarddoses zijn gemeld. Er is geen informatie over het gebruik van hogere doses van de oplossing.

Indien intoxicatie optreedt, is constante monitoring van de patiënt noodzakelijk om de manifestaties van toxiciteit vast te stellen. Indien nodig dienen ondersteunende behandelingen te worden uitgevoerd. Er is geen informatie over de mogelijkheid om abacavir te verwijderen via hemodialyse of peritoneale dialyse.

[ 12 ], [ 13 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

In-vitro-experimentele testen hebben aangetoond dat de kans op interacties met andere geneesmiddelen via element 450 vrij laag is voor abacavir. Element 450 speelt geen belangrijke rol in het metabolisme van de stof en abacavir zelf remt geen metabole processen via het CYP3A4-enzym, dat deel uitmaakt van het P450-hemoproteïnesysteem. Uit in-vitrotesten bleek dat het geneesmiddel in medicinaal actieve concentraties de enzymen CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6 niet remt. In klinische testen vond geen inductie van metabole processen in de lever plaats, waardoor de kans op interacties met andere antiretrovirale proteaseremmers, evenals met andere geneesmiddelen waarvan het metabolisme via veel P450-enzymen plaatsvindt, extreem laag is. Studies hebben ook aangetoond dat er geen significante interactie is voor therapeutische processen tussen Ziagen en lamivudine of zidovudine.

Geneesmiddelen die enzymen kunnen induceren (bijvoorbeeld fenobarbital met rifampicine of fenytoïne) door UFDGT te beïnvloeden, kunnen de plasmaspiegels van abacavir licht verlagen.

Het metabolisme van het geneesmiddel verandert onder invloed van ethylalcohol – er is een stijging van de AUC-waarde – met ongeveer 41%. Deze indicator wordt echter niet als significant beschouwd. Abacavir heeft daarentegen geen invloed op het metabolisme van ethylalcohol.

Gegevens verkregen uit farmacokinetische tests tonen aan dat de combinatie van 600 mg (tweemaal daags) Ziagen met methadon de piekwaarden van abacavir met 35% verlaagt en de tijd tot het bereiken ervan met 60 minuten vertraagt, terwijl de AUC-waarde gelijk blijft. Veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel hebben geen klinische betekenis. Tests toonden ook aan dat het geneesmiddel de gemiddelde waarden van de totale klaring van methadon met 22% verhoogt. Hierdoor kan inductie optreden van enzymen die geneesmiddelen metaboliseren. Mensen die met methadon worden behandeld, moeten voortdurend door artsen worden gecontroleerd op ontwenningsverschijnselen die tijdens de toediening optreden. Als een dergelijke situatie zich ontwikkelt, kan een nieuwe aanpassing van de methadondosering nodig zijn.

Retinoïden worden uitgescheiden met medewerking van het element alcoholdehydrogenase. Interacties met het geneesmiddel kunnen optreden, hoewel deze niet zijn onderzocht.

Omdat ribavirine en abacavir op vergelijkbare wijze worden gefosforyleerd, worden intracellulaire interacties tussen beide verwacht. Dit kan leiden tot een afname van de intracellulaire gefosforyleerde afbraakproducten van ribavirine, wat vervolgens de kans op een aanhoudende virologische respons bij personen geïnfecteerd met het hepatitis C-virus (in geval van behandeling met gepegyleerd interferon/ribavirine) kan verkleinen. De medische literatuur biedt tegenstrijdige informatie over de combinatie van Ziagen met ribavirine. Sommige bronnen suggereren dat personen die gecoïnfecteerd zijn met hiv en het hepatitis C-virus en die antiretrovirale middelen gebruiken die abacavir bevatten, het risico lopen op een verzwakte respons op behandeling met gepegyleerd ribavirine/interferon. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het combineren van deze geneesmiddelen.

[ 14 ]

Opslag condities

Ziagen moet bewaard worden op een plaats waar kleine kinderen er niet bij kunnen, bij een temperatuur van maximaal 30°C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Houdbaarheid

Ziagen moet binnen 2 jaar na de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt. Een geopende fles is echter maximaal 2 maanden houdbaar.

[ 18 ], [ 19 ]