Ziekte van Whipple - Oorzaken

In 1992 werd de bacteriële aard van de ziekte vastgesteld (Relman, Schmidt, MacDermott, 1992). Grampositieve actinomyceten (Tropheryna whippelii) werden geïdentificeerd als de infectieuze agens. Deze kleine grampositieve bacillen worden in grote hoeveelheden aangetroffen in het slijmvlies van de dunne darm en andere organen tijdens de actieve fase van de ziekte en verdwijnen na intensieve antibacteriële therapie. Een predisponerende factor voor het ontstaan van de ziekte is een disfunctie van het immuunsysteem van verschillende oorsprong.

De ziekte van Whipple komt sporadisch voor en is zo zeldzaam dat er geen epidemische kenmerken zijn vastgesteld. Er zijn geen gevallen van directe overdracht van de ene persoon op de andere geregistreerd en het besmettingspunt is onbekend.

Micro-organismen zijn waarschijnlijk de belangrijkste, maar slechts gedeeltelijke, etiologische factor. Aanvullende predisponerende factoren zijn noodzakelijk voor de ontwikkeling van de ziekte, mogelijk defecten in het immuunsysteem, maar de resultaten van relevante studies spreken elkaar tegen. Stoornissen van de humorale immuniteit bij de ziekte van Whipple zijn uitgesloten, terwijl stoornissen van de cellulaire immuniteit, met name de interactie tussen lymfocyten en macrofagen, nog niet voldoende zijn onderzocht.

Als reactie op de invasie van micro-organismen ontwikkelen zich reactieve veranderingen in de aangetaste organen. Infiltratie van weefsels door grote macrofagen draagt bij aan het optreden van klinische verschijnselen. Zo kan infiltratie van de juiste laag van het slijmvlies van de dunne darm de absorptie alleen maar beïnvloeden. Absorptie vindt plaats via licht veranderde enterocyten. Het verdere transport van voedingsstoffen door de aangetaste juiste laag naar de vaten van het slijmvlies en de lymfeholte wordt echter belemmerd, en dit wordt nog meer belemmerd door infiltratie en vergroting van de lymfeklieren, omdat dit de lymfedrainage van de dunne darm beïnvloedt, waardoor de normale afgifte van geabsorbeerde stoffen wordt verhinderd. Het exacte ontwikkelingsmechanisme van de in de organen vastgestelde aandoeningen is echter nog niet vastgesteld. De grootste veranderingen worden doorgaans gevonden in de dunne darm en de mesenteriale lymfeklieren. Bij de ziekte van Whipple is de dunne darm verdicht, de plooien van het slijmvlies zijn ruw en oedeem. Soms zijn kleine gelige knobbeltjes zichtbaar op het sereuze slijmvlies. De lymfeklieren van het mesenterium zijn sterk vergroot, een vergroting van de periportale, retroperitoneale en andere groepen lymfeklieren is mogelijk, evenals peritonitis.

Histologisch onderzoek toont duidelijk schade aan de structuur van het darmslijmvlies. De villi van de dunne darm zijn verkort, verdikt en plaatselijk misvormd. De crypten zijn afgeplat. De eigenlijke laag van het darmslijmvlies is diffuus geïnfiltreerd met grote polygonale macrofagen. Hun cytoplasma is gevuld met een groot aantal glycoproteïne PAS-positieve granula, wat de cellen een schuimig uiterlijk geeft. Deze macrofagen in het darmslijmvlies zijn pathognomonisch voor de ziekte van Whipple. De eigenlijke laag kan clusters van polymorfonucleaire leukocyten bevatten. De gebruikelijke cellulaire elementen van de eigenlijke laag van het darmslijmvlies - plasmacellen, lymfocyten, eosinofielen - hebben een normaal uiterlijk. Hun gehalte is echter merkbaar verminderd omdat ze worden vervangen door een groot aantal macrofagen. In alle lagen van de darmwand worden individuele verwijde lymfevaten met vetvacuolen aangetroffen. In de extracellulaire ruimte van de eigenlijke laag bevinden zich vetophopingen van verschillende groottes. Sommige lijken op holtes bekleed met endotheel. De haarvaten zijn verwijd. Hoewel de architectuur van de villi merkbaar verstoord is, blijft het oppervlakkige epitheel behouden. Er zijn slechts focale, niet-specifieke veranderingen. De hoogte van de enterocyten is verminderd. De borstelzoom is schaars. Er is een matige ophoping van lipiden in het cytoplasma.

Elektronenmicroscopisch onderzoek van het stratum propria van het darmslijmvlies bij onbehandelde patiënten toont een groot aantal bacillenachtige lichaampjes van 1-2,5 μm lang en 0,25 μm breed. De bacillen zijn op verschillende plaatsen gelokaliseerd, maar worden het meest aangetroffen in de subepitheliale zone en rond de vaten in de bovenste helft van het slijmvlies. Ze worden ook aangetroffen in PAS-positieve macrofagen, waar ze worden gefagocyteerd en waarin ze degeneratie en desintegratie ondergaan. "Whipple-bacillen" en hun producten zijn verantwoordelijk voor de PAS-positieve granula van macrofagen. In sommige gevallen kunnen bacillen worden aangetroffen in en tussen epitheelcellen, evenals in polymorfonucleaire leukocyten, plasmacellen en endotheelcellen van het stratum propria.

Onder invloed van de behandeling normaliseert de structuur van het darmslijmvlies geleidelijk. Bacillen verdwijnen uit de intercellulaire ruimte en na 4-6 weken kunnen alleen degeneratieve organismen worden geïdentificeerd in het cytoplasma van macrofagen. Het aantal specifieke macrofagen in de juiste laag neemt geleidelijk af en het aantal normaal aanwezige cellen wordt hersteld. De structuur van de villi en enterocyten wordt genormaliseerd. In sommige gevallen kan de structuur van het darmslijmvlies echter, ondanks de afwezigheid van klinische verschijnselen, niet volledig worden hersteld. Aanhoudende foci van PAS-positieve macrofagen rond darmcrypten en verwijde lymfevaten, evenals vetophopingen, kunnen aanwezig blijven.

Bij de ziekte van Whipple is de dikke darm vaak betrokken bij het pathologische proces. In de aangetaste gebieden is het slijmvlies geïnfiltreerd met karakteristieke macrofagen en bacillen. Het aantonen van alleen PAS-positieve macrofagen in de dikke darm zonder bacillen is onvoldoende voor de diagnose. Soortgelijke macrofagen worden aangetroffen in het slijmvlies van het rectum en de dikke darm bij gezonde personen en worden constant aangetroffen bij histiocytose en melanose van de dikke darm.

Bij de ziekte van Whipple is systemische betrokkenheid aangetoond. PAS-positieve macrofagen en bacillen zijn in veel organen van patiënten te vinden: in de perifere lymfeklieren, het hart, de bijnieren, het centrale zenuwstelsel, enz.

Bij de ziekte van Whipple ontstaan in veel lichaamssystemen niet-specifieke pathologische veranderingen als gevolg van een verstoorde opname van voedingsstoffen: spieratrofie, hyperplasie van de bijschildklieren, atrofie van de bijnierschors, folliculaire hyperkeratose van de huid, hyperplasie van het beenmerg, enzovoort.