Fanconi-bloedarmoede: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Fanconi-anemie werd voor het eerst beschreven in 1927 door de Zwitserse kinderarts Guido Fanconi, die melding maakte van 3 broers met pancytopenie en lichamelijke ondeugden. De term "Fanconi-anemie" werd in 1931 door Negeli voorgesteld om te verwijzen naar de combinatie van Fanconi's bloedarmoede met de familie en aangeboren fysieke misvormingen. Tegenwoordig is het voor het vaststellen van de diagnose van Fanconi-anemie niet nodig dat er op zich geen misvormingen of Fanconi-anemie zijn. Fanconi-anemie is een zeldzame autosomale recessieve ziekte, de frequentie is 1 voor 360.000 kinderen geboren met een verhouding van 1,1: 1 in het voordeel van jongens.

Het is nu bekend over de meer dan 1.200 gevallen van Fanconi anemie en hun aantal groeit snel als gevolg van de invoering van het laboratorium diagnostische methoden om de diagnose van de ziekte bij broers en zussen van patiënten met bloedarmoede Fanconi vast te stellen vóór de manifestatie van aplastische anemie, evenals bij patiënten met karakteristieke misvormingen, maar geen hematologische afwijkingen.

[1], [2], [3], [4]

Oorzaken van bloedarmoede Fanconi

Fanconi-anemie is een autosomale recessieve ziekte met variabele penetrantie en genetische heterogeniteit. Heterozygote vervoer vindt plaats met een frequentie van 1: 300. Wanneer karyotypering van lymfocyten en fibroblasten van Fanconi-anemie-patiënten worden chromosoomafwijkingen in een groot percentage van de gevallen gedetecteerd. Er wordt aangenomen dat de defecte genen die verantwoordelijk zijn voor het verminderen van de herstellende eigenschappen van het organisme zich bevinden in de 22e en 20e chromosomen.

[5], [6]

Pathogenese van Fanconi-bloedarmoede

In het beenmerg, verminderde cellulariteit, onderdrukking van alle kiemen van de hemopoiese (erytroïde, myeloïde, megakaryocytische), wordt proliferatie van vetweefsel onthuld. Defectenhemopoëse bij Fanconi-anemie is gelokaliseerd op het niveau van de stamcel. Hemopoiëtische cellen hebben een langere rijpingstijd. De levensduur van erytrocyten bij kinderen met Fanconi-anemie is aanzienlijk verminderd (met 2,5-3 keer).

Symptomen van bloedarmoede Fanconi

De gemiddelde leeftijd voor de diagnose van Fanconi-anemie is 7,9 jaar voor jongens en 9 voor meisjes, waarbij 75% van de Fanconi-anemie gediagnosticeerd is tussen 3 en 14 jaar oud. Waakzaamheid tegen Fanconi anemie in ieder geval mag niet worden beperkt leeftijdscategorie: variaties in patiënten leeftijd waarop de diagnose werd opgericht, zeer breed - vanaf de geboorte tot 48 respectievelijk jaar, vanaf de geboorte tot 32 jaar voor vrouwen en mannen.

Klassieke uitstraling patiënt Fanconi anemie - lage groei, microcefalie microphthalmia, donkere huidskleur ( "constant tan") delen van hyper- en hypopigmentatie van de huid en de slijmvliezen en lelijk ik vingers. Bij Fanconi-anemie worden verschillende organen en systemen beïnvloed door aangeboren afwijkingen en ontwikkelingsanomalieën in ongelijke mate. Ongeveer 6% van de patiënten heeft helemaal geen anomalieën. Eerder zijn dergelijke gevallen in de literatuur beschreven als bloedarmoede Oestrich-Dameshek - namens de sponsors, die in 1947 beschreef de 2 familie met constitutionele aplastische anemie zonder misvormingen. Diagnose Fanconi anemie noodzakelijkerwijs worden bevestigd met tests voor overgevoeligheid chromosomen, vooral door de anomalie kan gebruikelijk Fanconi anemie en andere erfelijke aplastische anemieën, bijvoorbeeld congenitaal dyskeratose zijn. De ernst van misvormingen is zeer variabel, zelfs binnen dezelfde familie: we weten dat veel gevallen van Fanconi anemie tussen broers en zussen, van wie er één had geen misvormingen, en de andere was.

Laboratorium tekenen van bloedarmoede Fanconi

Trohrostkovaya aplasie bedient de meest typische uiting van Fanconi anemie, maar de observatie van intacte aanvankelijk hematologisch homozygotes bleek dat vaak trombotsito- of leukopenie voorafgaan aan de ontwikkeling van pancytopenie. De eerste hematologische afwijkingen bij Fanconi-anemie worden van nature gedetecteerd na respiratoire virale infecties, vaccinaties, soms hepatitis - zoals het typisch is voor idiopathische aplastische anemie. Voor Fanconi-anemie is zelfs uitgesproken macrocytose typerend, zelfs in de pre-anemische fase, vergezeld door een significante toename van het niveau van foetaal hemoglobine. Beenmerg punctate is meestal unified hematopoietische cellulaire elementen overheersen lymfocyten, plasma optreden, mestcellen en stromale elementen - klinisch beeld, niet te onderscheiden van idiopathische aplastische anemie. Vaak beenmergaspiraat en ontdek dismielopoez dizeritropoez in het bijzonder megaloblastoidnost waarmee Fanconi anemie noemde dit "pernitsioziformnoy". In beenmergbiopsiespecimen onthullen vroege stadia van de ziekte hypercellulaire gebieden van actieve resterende hemopoëse die verdwijnen naarmate de ziekte vordert.

Een van de fundamentele verschijnselen kenmerkend zijn voor bloedcellen van patiënten met Fanconi anemie, - het is hun neiging tot de vorming van specifieke chromosomale afwijkingen - discontinuïteiten verpleging uitwisselingen endoreduplicatie door het kweken van de cellen in vitro. Incubatie van PHA-gestimuleerde lymfocyten van patiënten met Fanconi anemie met bifunctionele alkylerende middelen die verknopen van DNA tussen guanidine bases zich zowel op één en twee complementaire keten veroorzaken - stikstof-mosterd, platinageneesmiddelen, mitomycine C en vooral diepoxybutaan - drastisch verhoogt het aantal afwijkingen. Dit verschijnsel, genaamd clastogeen effect, is de basis van moderne diagnose en differentiële diagnose van bloedarmoede Fanconi aangezien spontane aberratie beide afwezig zijn bij patiënten met Fanconi anemie en aanwezig bij patiënten met andere syndromen, in het bijzonder Nijmegen syndroom. Onder invloed van bifunctionele alkyleringsmiddelen vertraagt de celcyclus: patiënten met Fanconi anemie cellen stoppen bij de G2 fase van de mitotische cyclus, die de basis voor de ontwikkeling van een diagnostische test voor Fanconi anemie door flow fluorometrie was.

Leeftijd bij de eerste verschijning van Fanconi anemie bij dezelfde familie vaak overeenstemmende, maar kan aanzienlijk variëren, met inbegrip van identieke tweelingen. In het verleden, in de afwezigheid van specifieke behandeling (androgenen of beenmergtransplantatie) en die slechts transfusie ziekte vordert gestaag, 80% van de patiënten overleden aan complicaties pancytopenie binnen 2 jaar na de diagnose van aplastische anemie en vrijwel alle patiënten overleden na 4 jaar. Opgemerkt wordt dat het aantal gevallen van spontane verbetering of zelfs volledig herstel van hematologische parameters.

De op een na meest voorkomende ontwikkeling van de hematologische presentatie van Fanconi-anemie is acute leukemie en myelodysplastische syndromen. Ongeveer 10% van de patiënten met Fanconi-anemie, waarvan de klinische gevallen in de literatuur worden beschreven, ontwikkelde later acute leukemie. In alle gevallen, behalve 2, waren leukemieën myeloïde. Zelfs gevallen van diagnose van Fanconi-anemie bij een patiënt met resterende cytopenie vele jaren na succesvolle AML-chemotherapie zijn beschreven. Iets lager is de incidentie van myelodysplastische syndromen ongeveer 5%, en slechts een vijfde van deze patiënten heeft de ontwikkeling van MDS in AML gevolgd en verscheidene patiënten met IBS hebben meer dan 10 jaar geleefd. Volgens de onderzoeken van het International Fanconi Anemia Register is het risico op het ontwikkelen van AML of MDS bij patiënten met Fanconi-anemie 52% tot 40 jaar. Vaak worden karyotypische anomalieën (monosomie 7, trisomie 21, deletie 1) geïdentificeerd die ons in staat stellen om AML en MDS te classificeren bij patiënten met Fanconi-anemie als secundair. Interessant is dat, hoewel het risico op het ontwikkelen van MDS / AML bij patiënten met chromosomale afwijkingen ongeveer 10 keer hoger is dan zonder deze, de aanwezigheid van chromosomale aberraties niet noodzakelijk de ontwikkeling van MDS betekent. Klonen met anomalieën kunnen spontaan verdwijnen of wisselen.

Naast hematologische afwijkingen, wordt Fanconi-anemie gekenmerkt door de neiging tumoren te ontwikkelen. Het risico op het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren bij patiënten met Fanconi-anemie is 10%, waarvan 5% op levertumoren en 5% op andere tumoren. Tumoren komen minder vaak voor bij kinderen - de gemiddelde leeftijd voor de diagnose van levertumoren is 16 jaar en de resterende tumoren - 23 jaar. (. Hepatocellulair carcinoma, hepatoma, adenomen, etc.) levertumoren en peliosis ( "bloed meren") zijn vaker bij mannen (verhouding 1,6: 1), onder toepassing van androgenen verhoogt het risico van optreden. Tezelfdertijd komen extrahepatische tumoren vaker voor bij vrouwen (verhouding 3: 1), zelfs na uitsluiting van gynaecologische tumoren. De meest voorkomende vorm van kanker met Fanconi anemie - cheshuychatokletochnye carcinoom en de tong kanker van de slokdarm, die goed zijn voor meer dan 30% van de extrahepatische tumoren met Fanconi anemie, de resterende tumoren 5-7 keer minder.

Behandeling van Fanconi-bloedarmoede

Zoals reeds aangegeven, symptomatische behandeling van aplastische anemie van Fanconi anemie is niet in staat om de prognose van de ziekte radicaal te veranderen. De eerste en enige tot op heden groep van geneesmiddelen die de prognose op korte en middellange termijn voor Fanconi-anemie verbeteren, zijn androgenen. Voor de eerste keer dat ze met succes zijn gebruikt voor de behandeling van Fanconi anemie Shahidi en Diamond in 1959, op de meest populaire West androgeen met aanvaardbare bijwerkingen met betrekking tot oksimetalon dienen (dosering 2-5 mg / kg), in de Oekraïne nog steeds met behulp methandrostenolone (dosis 0 2-0,4 mg / kg). Bij de behandeling van androgenen wordt bij ongeveer 50% van de patiënten een hematologische respons van verschillende kwaliteit bereikt. Het effect van androgenen manifesteert zich na 1-2 maanden, en dan stijgen optreedt niveau van leukocyten, en in de laatste beurt verhoogt het aantal bloedplaatjes, met een plateau aan bloedplaatjes respons te bereiken vereist vaak 6-12 maanden. In geval van annulering van androgenen bij vrijwel alle patiënten is er een terugval, geen terugval na stopzetting van pancytopenie androgenen in slechts een klein aantal patiënten beschreven, in de regel, is in verband gebracht met het begin van de puberteit. Dat is de reden waarom, na het bereiken van het maximum van hematologische verbetering, de dosis androgenen zorgvuldig moet worden verminderd, niet geheel worden afgeschaft. Application androgenen aanzienlijk toeneemt de levensverwachting van patiënten die reageerden op de behandeling: mediane overleving tijd van 9 jaar na de diagnose vs. 2,5 jaar, respectievelijk voor die patiënten bij wie androgeen behandeling niet effectief was. Eerder om vertraging bij het sluiten van groeizones met androgenen prednisolon toegediend in een dosis van 5,10 mg om de dag, maar zelfstandige waarde bij de behandeling van Fanconi anemie glucocorticosteroïden niet voorkomen.

Op dit moment is de enige methode voor de definitieve genezing van het hematologische syndroom bij Fanconi-anemie de allogene transplantatie van hematopoëtische stamcellen (TSCC). In totaal zijn meer dan 250 hemopoietische celtransplantaties uitgevoerd voor Fanconi-anemie.

Van bijzondere moeilijkheid is het probleem van de behandeling van leukemie en myelodysplastische syndromen bij patiënten met Fanconi anemie, omdat de verhoogde gevoeligheid van weefsels van deze patiënten te veel chemotherapeutica en verminderde beenmerg reserve vatbaar maken voor de ontwikkeling van ernstige viscerale en hematologische toxiciteit. Tot op heden zijn de overgrote meerderheid van meer dan 100 patiënten met Fanconi-anemie met leukemie en myelodysplastische syndromen gestorven. Meestal treedt de dood binnen 2 maanden na de oprichting van de diagnose van leukemie, hoewel gevallen van Fanconi anemie diagnose vele jaren na een succesvolle behandeling van acute leukemie spreken op zijn minst de theoretische mogelijkheid van een succesvolle chemotherapie. Meer optimistisch is de prognose bij patiënten met AML en MDS, die allogene TSCT ondergingen zonder eerdere chemotherapie.

Wat is de prognose van Fanconi-bloedarmoede?

Zonder succesvolle beenmergtransplantatie heeft Fanconi-anemie een ernstige prognose. Tegelijkertijd lijden patiënten meer en sterven vaker niet aan anemie, maar aan opportunistische infecties als gevolg van neutropenie en een gebrek aan immuniteit of toegenomen bloedingen als gevolg van trombocytopenie. Kinderen met Fanconi-anemie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van niet-lymfoïde leukemie (5-10%).