Hartkleppen

Eerder werd gedacht dat alle hartkleppen eenvoudige structuren zijn waarvan de bijdrage aan unidirectionele bloedstroom eenvoudigweg een passieve beweging is in reactie op de werkende drukgradiënt. Dit begrip van "passieve structuren" leidde tot de creatie van "passieve" mechanische en biologische klepvervangers.

Het wordt nu duidelijk dat hartkleppen een complexere structuur en functie hebben. Daarom suggereert de creatie van een "actieve" vervanging van de hartklep een significante gelijkenis in structuur en functie met een natuurlijke hartklep, die op de lange termijn redelijk haalbaar is door de ontwikkeling van tissue engineering.

Hartkleppen ontwikkelen zich tijdens de insertie van het endocardium uit de embryonale toppen van het mesenchymale weefsel. In het proces van morfogenese gevormde atrioventriculaire kanaal (tricuspidalisklep en mitraliskleppen cerdechnye) en outflow tract (aorta en pulmonaliskleppen cerdechnye).

[1], [2], [3], [4], [5]

Hoe zijn hartkleppen gerangschikt?

Het begin van de studie van de bloedtoevoer naar de kleppen werd gelegd door Luschka (1852), met behulp van een injectie van hartvaten met contrasterende massa. Hij vond talrijke bloedvaten in de kleppen van de atrioventriculaire en halvemaanvormige kleppen van de aorta en longslagader. Echter, in een aantal gidsen over pathologische anatomie en histologie waren er aanwijzingen dat onveranderd menselijke hartkleppen geen bloedvat en de laatste die enkel in kleppen in verschillende pathologische processen bevatten - arteriosclerose van verschillende etiologie en endocarditis. Informatie over de afwezigheid van bloedvaten was voornamelijk gebaseerd op histologische studies. Er werd aangenomen dat bij afwezigheid van bloedvaten in het vrije deel van de kleppen, hun voeding plaatsvindt door het filteren van de vloeistof uit het bloedplasma dat de kleppen veegt. De penetratie van een paar vaten samen met vezels van het gestreept spierweefsel in de basis van de kleppen en peesakkoorden werd genoteerd.

Wanneer de injectie vaten van het hart verschillende kleurstoffen (karkas in gelatine, bismuth gelatine waterige suspensie zwarte mascara, oplossingen van karmijn of trypan blauw), bleek dat de vaten doordringen in de atrio-ventriculaire cerdechnye kleppen, aorta en longslagader met hartspierweefsel , enigszins de vrije rand van het blad niet bereiken.

In het broze vezelige bindweefsel van de kleppen van de atrioventriculaire kleppen werden afzonderlijke hoofdvaten gevonden, die met de bloedvaten een aantal gelegen gebieden van transversaal spierweefsel van het hart anastomose.

Het grootste aantal bloedvaten was aan de basis en relatief minder - in het vrije deel van deze kleppen.

Volgens KI Kulchitsky et al. (1990) wordt een grotere diameter van de slagaderlijke en veneuze bloedvaten aangetroffen in de mitralisklep. Aan de voet van de kleppen van deze klep bevinden zich voornamelijk hoofdvaten met een smal lusvormig netwerk van capillairen die doordringen in het basale deel van de klep en 10% van het oppervlak beslaan. In de tricuspidalisklep hebben arteriële bloedvaten een kleinere diameter dan in de mitralisklep. In de kleppen van dit ventiel bevinden zich voornamelijk vaten van het type en relatief brede lussen van bloedcapillairen. In de mitralisklep is het voorblad intensiever bloedstroom, in de tricuspidalisklep, de voorste en achterste kleppen, die de hoofdsluitingsfunctie dragen. De verhouding van de diameters van arteriële en veneuze vaten in de atrioventriculaire kleppen van het hart van volwassen mensen is 1: 1,5. De capillaire lussen zijn veelhoekig en bevinden zich loodrecht op de basis van de kleppen van de klep. Vaartuigen vormen een vlak netwerk dat zich onder het endotheel bevindt vanaf de zijkant van de boezems. Bloedvaten worden ook aangetroffen in de peesakkoorden, waar ze doordringen van de papillaire spieren van de rechter en linker ventrikels tot een afstand van maximaal 30% van de lengte van de peesakkoorden. Talrijke bloedvaten vormen gebogen lussen aan de basis van de peesakkoorden. Hartkleppen van de aorta en longstam voor bloedtoevoer zijn significant verschillend van atrioventriculair. De hoofdvaten met een relatief kleinere diameter passen op de basis van de halvemaanvormige kleppen van de aorta- en longkleppen. De korte takken van deze vaten eindigen in de capillaire lussen van een onregelmatige ovale en veelhoekige vorm. Ze bevinden zich voornamelijk aan de voet van de halvemaanvormige vleugels. De veneuze vaten in de basis van de kleppen van de aorta en longslagader hebben ook een kleinere diameter dan aan de basis van de atrioventriculaire kleppen. De verhouding van de diameters van arteriële en veneuze bloedvaten in de kleppen van de aorta en longslagader van het hart van volwassen mensen is 1: 1,4. Van de grotere vaten vertakken korte zijtakken naar buiten, eindigend met haarvaten van de verkeerde ovale en veelhoekige vorm.

Met het ouder worden is er een verruwing van het bindweefsel vezels zoals collageen en elastine, alsmede het verminderen van het aantal losse vezelige onregelmatige bindweefsel ontwikkelt flappen weefsel sclerose atrioventriculaire kleppen en de bladen van de halvemaanvormige kleppen van de aorta en longslagader. Verminderde vezels met kleppen cardiaal dwarsgestreepte spieren en vermindert daardoor de hoeveelheid en het aantal doordringt in de hartkleppen bloedvaten. In verband met deze veranderingen cerdechnye kleppen verliezen hun elasticiteit en elastische eigenschappen, waarbij het sluitmechanisme van de afsluiters en hemodynamica beïnvloedt.

Hartkleppen hebben lymfatische capillaire netwerken en een klein aantal lymfevaten uitgerust met kleppen. Lymfatische capillairen van de kleppen hebben een karakteristiek uiterlijk: hun lumen is zeer onregelmatig, hetzelfde capillair in verschillende gebieden heeft een verschillende diameter. In de kruising van verschillende haarvaatjes worden extensies gevormd - lacunes van verschillende vormen. De netwerklussen zijn vaak onregelmatig veelhoekig, minder vaak ovaal of rond van vorm. Vaak zijn de lymfatische netwerklussen niet gesloten en eindigen de lymfatische capillairen blindelings. De lymfatische capillaire lussen zijn vaker in de richting van de vrije rand van de klep naar de basis georiënteerd. In een aantal gevallen werd een tweelaags netwerk van lymfatische capillairen gevonden in de kleppen van de atrioventriculaire klep.

Zenuwplexussen van het endocardium bevinden zich in de verschillende lagen, voornamelijk onder het endotheel. Aan de vrije rand van klepflappen bevinden zich zenuwvezels, voornamelijk radiaal, die aansluiten op die van de peesakkoorden. Dichter bij de basis van de kleppen bevindt zich een grote plexus plexus die aansluit op de plexus rond de vezelringen. Op de semilunulaire kleppen is het endocardiale neurale netwerk zeldzamer. Op de plaats van bevestiging van de kleppen wordt het dik en meerlagig.

Cellulaire structuur van hartkleppen

De ventiel interstitiële cellen die verantwoordelijk zijn voor het handhaven van de klepstructuur hebben een langwerpige vorm met een groot aantal dunne processen die zich door de gehele klepmatrix uitstrekken. Er zijn twee populaties van klepinterstitiële cellen, verschillend in morfologie en structuur; sommige hebben samentrekkende eigenschappen en worden gekenmerkt door de aanwezigheid van contractiele fibrillen, andere hebben secretoire eigenschappen en hebben een goed ontwikkeld endoplasmatisch reticulum en Golgi-apparaat. De samentrekkende functie is bestand tegen de hemodynamische druk en wordt bovendien ondersteund door de productie van zowel cardiale als skeletale contractiele eiwitten, waaronder de zware ketens van alfa- en bèta-myosine en verschillende isovormen van troponine. De samentrekking van de klep van de hartklep werd gedemonstreerd als reactie op een aantal vasoactieve middelen die de coördinerende werking van de biologische stimulus suggereren voor het succesvol functioneren van de klep.

Interstitiële cellen zijn ook noodzakelijke componenten van het reductieve systeem van structuren zoals hartkleppen. De constante beweging van de kleppen en de vervorming van het daarmee verbonden bindweefsel, produceert schade aan welke klep interstitiële cellen reageren om de integriteit van de klep te behouden. Het herstelproces is van vitaal belang voor de normale werking van de klep, en de afwezigheid van deze cellen in moderne modellen van kunstmatige kleppen is waarschijnlijk een factor die bijdraagt aan structurele schade aan bioprothesen.

Een belangrijke richting in de studie van interstitiële cellen is de studie van de interactie tussen hen en de omringende matrix, gemedieerd door de focale adhesie van moleculen. Focal adhesies zijn gespecialiseerde cel-matrix interacties die het cytoskelet van een cel met matrixeiwitten binden via integrines. Ze fungeren ook als signaleringsplaatsen voor transductie en verzenden mechanische informatie van de extracellulaire matrix, die reacties kan opwekken, waaronder, maar niet beperkt tot, celadhesie, migratie, groei en differentiatie. Het begrijpen van de cellulaire biologie van valvulaire interstitiële cellen is essentieel voor het vaststellen van de mechanismen waardoor deze cellen met elkaar en de omgeving interageren, zodat deze functie kan worden gereproduceerd in kunstmatige kleppen.

In verband met de ontwikkeling van een veelbelovend gebied van tissue engineering hartklep onderzoek interstitsiapnyh cellen worden uitgevoerd met behulp van een breed scala aan technieken. Na gevalideerde het cytoskelet van cellen kleuring op vimentine, desmine, troponine, alfa- actine en myosine zware keten gladde spier alfa- en beta-myosine lichte keten-2 cardiaal myosine, alfa- en bèta-tubuline. Contractiliteit cellen bevestigde positieve respons op epinefrin, angiotensine II, bradykinine, carbachol, kaliumchloride, endotheel I. Cellulaire functionele relatie vastgesteld en geverifieerd sleuven interacties karboksiflyuorestseina microinjectie. De matrix secretie geïnstalleerd kleuring voor prolyl-4-hydroxylase / type II collageen, fibronectine, chondroïtinesulfaat, laminine. Innervatie geïnstalleerd nabijheid motorische zenuwuiteinden, die de activiteit van neuropeptide Y tyrosine hydroxylase, acetylcholine, vasoactief intestinaal polypeptide, substantie P beïnvloedt kaptsitonin-gen gerelateerd peptide. Mitogene factoren geëvalueerd geërfd bloedplaatjes groeifactor, basische fibroblast groeifactor, serotonine (5-HT). Fibroblasten onderzocht interstitiële cellen worden gekenmerkt door een onvolledige basale membraan, lange, dunne cytoplasmische processen nauwe samenhang met de matrix, een goed ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat, de rijkdom van microfilamenten, de vorming van een lijmverbinding.

Valvulaire endocardcellen vormen een functionele atrombogene omhulling rond elke hartklep, vergelijkbaar met het vasculaire endotheel. De algemeen gebruikte methode van klepvervanging elimineert de beschermende functie van het endocardium, wat kan leiden tot de afzetting van bloedplaatjes en fibrine op kunstmatige kleppen, de ontwikkeling van bacteriële infecties en weefselverkalking. Een andere waarschijnlijke functie van deze cellen is de regulatie van de onderliggende valvulaire interstitiële cellen, vergelijkbaar met de regulatie van gladde spiercellen door het endotheel. Complexe interactie bestaat tussen het endotheel en naburige cellen, gedeeltelijk gemedieerd door oplosbare factoren die worden uitgescheiden door endotheelcellen. Deze cellen vormen een enorm oppervlak, bedekt met micro-gezwellen aan de luminale zijde, waardoor de blootstelling en mogelijke interactie met de metabolische stoffen van het circulerende bloed toeneemt.

Endotheel vertoont vaak morfologische en functionele verschillen veroorzaakt door de schuifspanningen in de vaatwand die tijdens de beweging van bloed, en hetzelfde geldt voor de klep endocardiale cellen die zowel langwerpige en polygonale vorm. Veranderingen in de structuur van cellen kan optreden als gevolg van de werking van lokale hemodynamische cytoskelet componenten of secundair effect veroorzaakt door veranderingen in de onderliggende extracellulaire matrix. Op het niveau van de ultrastructuur hebben valvulaire endocardiale cellen intercellulaire verbindingen, plasmavicles, ongelijk endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat. Hoewel ze produceren von Willebrand factor, zowel in vivo als in een kunstmatige omgeving, missen zij het kalf Weibel-Palade (specifieke granules Von Willebrand factor), die organellen specifiek voor het vasculaire endotheel zijn. Valvulaire endocardcellen worden gekenmerkt door sterke gewrichten, functionele spleetinteracties en overlappingen door marginale plooien.

Endocardiale cellen behouden hun metabolische activiteit, zelfs in vitro: genereer Willebrand factor, prostacycline, stikstofoxidesynthase vertonen activiteit van angiotensine omzettend enzym, sterk geïsoleerde adhesiemoleculen ICAM-1 en ELAM-1, die essentieel zijn voor de binding van mononucleaire cellen in de ontwikkeling van de immuunrespons. Al deze markers moeten worden opgenomen in de teelt van de ideale celkweek een kunstklep door tissue engineering te creëren, maar de immuunstimulerende werking van de klep endocardiale cellen zelf kunnen het gebruik ervan te beperken.

Extracellulaire Metrix hartklep bestaat uit vezelachtig collageen en elastine macromoleculen proteoglycanen en glycoproteïnen. Collageen is - 60% van het drooggewicht van het ventiel, elastine - 10% en proteoglycanen - 20%. Collageen levert de belangrijkste mechanische componenten van de klep weerstand en bevat het collageen I (74%). II (24%) en V (2%) type. Bundels collagene vezels omgeven elastine bekleding die daartussen samenwerkt. Glycosaminoglycan zijketens van de proteoglycanmoleculen neiging om een gel-achtige substantie die andere moleculen interageren met een vaste matrix verbindingen en andere componenten afgezet te vormen. Glycosaminoglycanen menselijke hartklep hoofdzaak samengesteld uit hyaluronzuur, in mindere mate - van dermatansulfaat, chondroitine-4-sulfaat en chondroïtine-6-sulfaat, met een minimum van heparansulfaat. Remodeling en bijwerking matrixweefsel worden gereguleerd door matrix metalloproteinases (MMP's) en hun weefselremmers (TI). Deze moleculen zijn ook betrokken bij een groot aantal fysiologische en pathologische processen Sommige metalloproteasen, zoals interstitiële collagenase (MMP-1, MMP-13) en gelatinasen (MMP-2, MMP-9) en de weefselremmers (TI-1, vijf- 2, TI-3), in alle kleppen van het hart. Overaanbod produceren metalloproteïnasen kenmerkend voor pathologische condities van de hartklep.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Hartkleppen en hun morfologische structuur

Hartkleppen bestaan uit drie morfologisch verschillende en functioneel significante lagen van de matrix van de klep - vezelig, sponsachtig en ventriculair.

De vezellaag vormt een belastbaar frame van de klepklep, bestaande uit lagen collageenvezels. Deze vezels zijn radiaal in de vorm van vouwen gerangschikt voor de mogelijkheid om de arteriële kleppen bij het sluiten uit te rekken. De vezellaag ligt nabij het uitlaatbuitenoppervlak van deze kleppen. De vezellagen van de atrioventriculaire kleppen dienen als een voortzetting van de collageenbundels van de peesakkoorden. Het bevindt zich tussen de sponsachtige (ingang) en ventriculaire (uitgang) lagen.

Tussen het vezel- en ventrikel is er een sponsachtige laag (spongiosa). De sponsachtige laag bestaat uit een slecht georganiseerd bindweefsel in een viskeus medium. De dominante matrixcomponenten van deze laag zijn proteoglycanen met willekeurig georiënteerd collageen en dunne lagen elastine. De zijketens van de moleculen van proteoglycanen dragen een sterke negatieve lading, wat hun hoge vermogen om water te binden beïnvloedt en de poreuze gel van de matrix te vormen. De sponsachtige matrixlaag vermindert de mechanische spanningen in de kleppen van de hartkleppen en handhaaft hun flexibiliteit.

De ventriculaire laag is veel dunner dan andere en zit boordevol elastische vezels die ervoor zorgen dat weefsels constante vervorming kunnen weerstaan. Elastine heeft een sponsachtige structuur die collageenvezels omringt en verbindt, en zorgt ervoor dat hun onderhoud in een neutrale opgevouwen toestand plaatsvindt. De inlaatlaag van de klep (ventriculair voor arteriële kleppen en sponzig voor atrioventriculaire kleppen) bevat een grotere hoeveelheid elastine dan de uitlaat, die een verzachting van de hydraulische impact verschaft bij het sluiten van de kleppen. Deze relatie tussen collageen en elastine maakt de expansie van de kleppen mogelijk tot 40% zonder permanente vervorming. Onder invloed van een kleine belasting zijn de collageenstructuren van deze laag in de richting van belasting georiënteerd en neemt de weerstand tegen verdere groei van de belasting toe.

Het idee van hartkleppen als een nutteloze endocardiumduplicatie is dus niet alleen simplistisch, maar ook onjuist. Hartkleppen zijn een orgaan met een complexe structuur, waaronder dwarsgestreepte spiervezels, bloed- en lymfevaten en zenuwelementen. Zowel in hun structuur als in hun functioneren vormen de kleppen een geheel met alle structuren van het hart. De analyse van de normale functie van de klep moet rekening houden met de cellulaire organisatie ervan, evenals de interactie van cellen tussen zichzelf en de matrix. De kennis die uit dergelijke studies is opgedaan, is leidend in het ontwerp en de ontwikkeling van klepvervanging met behulp van tissue engineering.