Uitwisseling van bilirubine

Bilirubine is het eindproduct van haemverval. Het grootste deel (80-85%) van bilirubine wordt gevormd uit hemoglobine en slechts een klein deel uit andere heem-bevattende eiwitten, bijvoorbeeld cytochroom P450. De vorming van bilirubine vindt plaats in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem. Ongeveer 300 mg bilirubine wordt dagelijks gevormd.

De omzetting van heem in bilirubine vindt plaats met de deelname van het microsomale enzym hemoxygenase, waarvoor zuurstof en NADPH vereist zijn. De splitsing van de porfyrinering treedt selectief op in de methaangroep op positie a. Het koolstofatoom dat deel uitmaakt van de a-methaanbrug wordt geoxideerd tot koolmonoxide en in plaats van de brug worden twee dubbele bindingen gevormd met zuurstofmoleculen die van buiten komen. Het resulterende lineaire tetrapyrrool is IX-alfa-biliverdin in structuur. Verder wordt het omgezet door biliverdine reductase, een cytosolisch enzym, in IX-alfa-bilirubine. Lineaire tetrapyrrool van deze structuur moet oplossen in water, terwijl bilirubine een vetoplosbare stof is. De oplosbaarheid in lipiden wordt bepaald door de structuur van IX-alfa-bilirubine - door de aanwezigheid van 6 stabiele intramoleculaire waterstofbruggen. Deze bindingen kunnen worden vernietigd door alcohol in diazoreactie (Van den Berg), waarbij ongeconjugeerd (indirect) bilirubine wordt omgezet in een geconjugeerd (direct) bilirubine. In vivo worden stabiele waterstofbruggen vernietigd door verestering met glucuronzuur.

Ongeveer 20% van het circulerende bilirubine wordt niet gevormd door de heem van volwassen erytrocyten, maar uit andere bronnen. Een kleine hoeveelheid komt van onrijpe cellen van de milt en het beenmerg. Met hemolyse neemt dit aantal toe. De rest van bilirubine wordt in de lever gevormd uit haemhoudende eiwitten, bijvoorbeeld myoglobine, cytochromen en andere niet-geïdentificeerde bronnen. Deze fractie neemt toe met pernicieuze anemie, erytropoëtische uroporfyrine en het Kriegler-Nayyar-syndroom.

Transport en conjugatie van bilirubine in de lever

Niet-geconjugeerd bilirubine in plasma is stevig gebonden aan albumine. Slechts een zeer klein deel van bilirubine kan dialyse ondergaan, maar onder invloed van stoffen die concurreren met bilirubine voor binding aan albumine (bijvoorbeeld vetzuren of organische anionen), kan het toenemen. Dit is belangrijk bij pasgeborenen, waar een aantal geneesmiddelen (bijv. Sulfonamiden en salicylaten) de verspreiding van bilirubine in de hersenen kunnen vergemakkelijken en zo bijdragen aan de ontwikkeling van nucleaire geelzucht.

Lever scheidt vele organische anionen, zoals vetzuren, galzuur en andere gal componenten, niet gerelateerd zuren zholchnym zoals bilirubine (ondanks de sterke binding met albumine). Studies hebben aangetoond dat bilirubine wordt gescheiden van albumine in sinusoïden, diffundeert door een laag water op het oppervlak van de hepatocyt. De eerder genoemde veronderstellingen over de aanwezigheid van albumine-receptoren zijn niet bevestigd. Overdracht van bilirubine door het plasmamembraan in de hepatocyten met transporteiwitten, zoals proteïne transport van organische anionen en / of mechanisme "flip-flop". Capture bilirubine is zeer efficiënt vanwege de snelle metabolisme in de lever glyukuronidizatsii reactie en isolatie in de gal, en door de aanwezigheid in het cytosol bindingseiwitten zoals ligandiny (8 glutathion transferase).

Niet-geconjugeerd bilirubine is een niet-polaire (in vet oplosbare) stof. In de conjugatiereactie verandert het in een polaire (in water oplosbare stof) en kan daarom in gal worden uitgescheiden. Deze reactie verloopt via microsomale enzymen uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) omzetten ongeconjugeerd bilirubine geconjugeerd mono- en diglucuronide bilirubine. UDFGT is een van de vele enzym-isovormen die zorgen voor de conjugatie van endogene metabolieten, hormonen en neurotransmitters.

Het gen UDFGT-bilirubine bevindt zich op het tweede paar chromosomen. De structuur van het gen is complex. Voor alle isovormen van UDPGT zijn de constante componenten exons 2-5 aan het 3'-uiteinde van het DNA van het gen. Om het gen tot expressie te brengen, moet een van de eerste paar exonen erbij betrokken zijn. Dus, voor de vorming van bilirubine-UDPGT isoenzymen 1 * 1 en 1 * 2, moeten de exons 1A en ID, respectievelijk, betrokken zijn. Isozyme 1 * 1 neemt deel aan de conjugatie van vrijwel alle bilirubine en het iso-enzym 1 * 2 is hier bijna of volledig niet bij betrokken. Andere exons (IF en 1G) coderen voor de fenol-UDPGT-isovormen. De keuze van een van de sequenties van exon 1 bepaalt dus de substraatspecificiteit en de eigenschappen van de enzymen.

Verdere expressie van UDPGT 1 * 1 hangt ook af van het promotergebied aan het 5'-uiteinde dat is geassocieerd met elk van de eerste exons. Het promotorgebied bevat de TATAA-sequentie.

Details van de constructie van het gen van belang voor het begrip van de pathogenese van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (Gilbert syndroom en Crigler-Najjar) wanneer inhoud leverenzymen die verantwoordelijk zijn voor conjugatie zijn zij verminderd of afwezig zijn.

De activiteit van UDFGT bij hepatische cellen geelzucht wordt op een voldoende niveau gehandhaafd en neemt zelfs toe met cholestase. Bij pasgeborenen is de UDFGT-activiteit laag.

In humane gal wordt bilirubine voornamelijk vertegenwoordigd door diglucuronide. De omzetting van bilirubine in monoglycuronide evenals in diglucuronide vindt plaats in hetzelfde microsomale glucuronyltransferase-systeem. Wanneer oververhitting bilirubine, zoals hemolyse, bij voorkeur gevormd monoglyukuronida en inhoud toeneemt bij afnemende diglucuronide bilirubine Inkomend of enzyminductie.

Het belangrijkste is conjugatie met glucuronzuur, maar een kleine hoeveelheid bilirubine is geconjugeerd aan sulfaten, xylose en glucose; met cholestase worden deze processen geïntensiveerd.

In de late stadia van cholestatische of hepatische cel geelzucht, ondanks het hoge gehalte aan plasma, wordt bilirubine in de urine niet gedetecteerd. Vanzelfsprekend is de reden hiervoor de vorming van bilirubine type III, monoconjugeerd, dat covalent is gebonden aan albumine. Het wordt niet gefilterd in de glomeruli en verschijnt daarom niet in de urine. Dit vermindert de praktische betekenis van de monsters die worden gebruikt om het gehalte aan bilirubine in de urine te bepalen.

Excretie van bilirubine in de tubuli vindt plaats met behulp van een familie van ATP-afhankelijke multispecifieke transporteiwitten voor organische anionen. De transportsnelheid van bilirubine van plasma naar gal wordt bepaald door het stadium van uitscheiding van glucuronide bilirubine.

De galzuren worden met behulp van een ander transporteiwit naar de gal getransporteerd. De aanwezigheid van verschillende vormen van transport van bilirubine en galzuren als voorbeeld de Dubin-Johnson-syndroom, die interfereert met de uitscheiding van geconjugeerde bilirubine, maar normale excretie van galzuren behouden. Het grootste deel van het geconjugeerde bilirubine in gal zit in gemengde micellen die cholesterol, fosfolipiden en galzuren bevatten. De betekenis van het Golgi-apparaat en microfilamenten van het cytoskelet van hepatocyten voor intracellulair transport van geconjugeerd bilirubine is nog niet vastgesteld.

Diglukuronid bilirubine, gelokaliseerd in de gal, in water oplosbaar (polair molecuul), dus de dunne darm wordt niet geabsorbeerd. In de dikke darm ondergaat geconjugeerd bilirubine hydrolyse van b-glucuronidase-bacteriën met de vorming van urobilinogenen. Bij bacteriële cholangitis wordt een deel van diglucuronide bilirubine al in de galwegen gehydrolyseerd, gevolgd door precipitatie van bilirubine. Dit proces kan belangrijk zijn voor de vorming van bilirubine-galstenen.

Urolilinogeen, met een niet-polair molecuul, wordt goed geabsorbeerd in de dunne darm en in een minimale hoeveelheid - in de dikke. Een kleine hoeveelheid urobilinogeen, die normaal wordt geabsorbeerd, wordt opnieuw uitgescheiden door de lever en de nieren (enterohepatische circulatie). Wanneer de hepatocytenfunctie verstoord is, wordt de hepatische herexecretie van urobilinogeen verstoord en neemt de renale excretie toe. Dit mechanisme verklaart urobilinogenurie bij alcoholische leveraandoeningen, met koorts, hartfalen en ook in de vroege stadia van virale hepatitis.