Wat veroorzaakt hepatocellulair carcinoom?

Er zijn veel kankerverwekkende stoffen die tijdens een experiment tumoren bij dieren kunnen veroorzaken, maar hun rol in de ontwikkeling van tumoren bij de mens is niet vastgesteld. Dergelijke kankerverwekkende stoffen omvatten bèta- dimethylaminoazobenzeen (gele verf), nitrosaminen, aflatoxine en alkaloïden van de Jakobskruiskruid.

Het proces van carcinogenese vanaf het moment van initiatie tot progressie en ontwikkeling van klinische manifestaties kent vele stadia. Het carcinogeen bindt zich aan DNA met covalente bindingen. De ontwikkeling van kanker hangt af van het vermogen van de gastheercellen om DNA te repareren of van tolerantie voor carcinogenese.

Verband met cirrose van de lever

Cirrose, ongeacht de etiologie, kan worden beschouwd als een precancereuze aandoening. Nodulaire hyperplasie gaat over naar kanker. Dysplasie hepatocyten, die tot uiting door hun grootte, nucleaire polymorfisme en de aanwezigheid van multinucleaire cellen, beïnvloedt de gehele groep cellen of knooppunten, en kan een tussenstadium van tumorontwikkeling zijn. Dysplasie wordt gevonden bij 60% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom met cirrose en slechts 10% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom zonder cirrose. Bij cirrose met hoge proliferatieve activiteit van hepatocyten is er een hoger risico op het ontwikkelen van leverkanker. Bovendien kan carcinogenese worden geassocieerd met een genetisch defect van een bepaalde kloon van cellen.

Primaire levertumoren

	Goedaardig	Kwaadaardig
Hepatotsellyulyarnыe	Adenoom	Hepatocellulair carcinoom Fibrolamellair carcinoom Hepatoblastoma
Biliarnыe	Adenoom Cystadenoma Papillomatosis	Cholangiocarcinoma Gemengd hepatocholangiocellulair carcinoom Cystadenocarcinoma
Mesodermale	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendothelioom) Epithelioide hemangiendothelioom Sarcoma
Anders	Mesenchymale hamartoma Wen Fibroom

De prevalentie van primaire leverkanker in de wereld

Geografisch gebied	Frequentie per 100.000 mannen per jaar
Groep 1
Mozambique	98.2
China	17.0
Zuid-Afrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Oeganda	5.5

Groep 2
Japan	4.6
Denemarken	3.4
Groep 3
Engeland en Wales	3.0
Verenigde Staten van Amerika	2.7
Chili	2.6
Zweden	2.6
IJsland	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Joegoslavië	1.9

In één studie, die 1073 patiënten met hepatocellulair carcinoom omvatte, had 658 (61,3%) ook cirrose. Bij 30% van de Afrikaanse patiënten met hepatocellulair carcinoom geassocieerd met hepatitis B was cirrose echter afwezig. In het VK had ongeveer 30% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom geen cirrose; de levensverwachting bij deze groep patiënten was relatief hoog.

Er zijn significante geografische verschillen in de incidentie van kanker bij patiënten met cirrose van de lever. De frequentie van deze combinatie is vooral hoog in Zuid-Afrika en Indonesië, waar kanker bij meer dan 30% van de patiënten met levercirrose optreedt, terwijl in India, het Verenigd Koninkrijk en Noord-Amerika de incidentie van cirrose en leverkanker ongeveer 10-20% bedraagt.

Communicatie met virussen

Bij virale leverbeschadiging ontwikkelt hepatocellulair carcinoom zich tegen een achtergrond van chronische hepatitis en cirrose. Bijna alle patiënten met een aan virus gerelateerd hepatocellulair carcinoom hebben een gelijktijdige cirrose. Necrose en versterkte mitotische activiteit van hepatocyten dragen bij aan de ontwikkeling van regeneratieplaatsen, die onder bepaalde omstandigheden leiden tot hepatocytdysplasie en kankerontwikkeling. Hoewel kanker in de meeste gevallen wordt voorafgegaan door nodale regeneratie en cirrose, kan de tumor ook optreden zonder gelijktijdige cirrose. In dergelijke gevallen, naar analogie met chronische hepatitis woodchucks (veroorzaakt dicht bij HBV vertegenwoordiger familie gepadnavirusov) voorwaarde voor de ontwikkeling van kanker zijn necrose en ontsteking.

Communicatie met het hepatitis B-virus

Volgens de wereldstatistieken correleert de prevalentie van HBV-dragerschap met de incidentie van hepatocellulair carcinoom. De hoogste incidentie van hepatocellulair carcinoom wordt waargenomen in landen met het hoogste aantal HBV-dragers. Er werd aangetoond dat het risico op hepatocellulair carcinoom bij HBV-dragers hoger is dan in de populatie. Bij de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom is de etiologische rol van andere vertegenwoordigers van de familie van hepadnavirussen, bijvoorbeeld het virus van hepatitis-marmotten, aangetoond. HBV-DNA wordt gevonden in het weefsel van hepatocellulair carcinoom.

Carcinogenese is een meerstapsproces waarbij zowel het virus als het lichaam van de gastheer een rol spelen. Het eindresultaat van dit proces is desorganisatie en reorganisatie van DNA van hepatocyten. Bij hepatitis B is het virus geïntegreerd in het chromosomale DNA van de gastheer, maar het moleculaire mechanisme van het carcinogene effect van HBV blijft onduidelijk. Integratie gaat gepaard met chromosomale deleties en translocaties, die de groei en differentiatie van cellen beïnvloeden (insertiemutagenese). Schrappingen komen echter niet overeen met plaatsen van insluiting van viraal DNA en in 15% van de gevallen wordt de kanker van de virale genoomsequentie in het tumorweefsel niet gedetecteerd. Er is aangetoond dat de opname van HBV-DNA in het gastheergenoom niet gepaard gaat met een verhoogde expressie van een bepaald proto-oncogen of deleties van een specifiek gebied van het genoom dat een potentieel anti-oncogen draagt. De aard van integratie in het gastheercelgenoom is niet constant en het virale genoom bij verschillende patiënten kan in verschillende delen van het DNA van tumorcellen worden geïntegreerd.

X-antigeen HBV wordt beschouwd als een transactivator die de transcriptiesnelheid van oncogenen verhoogt.

Het pre-S-eiwit van de HBV-laag kan zich ophopen in toxische hoeveelheden die voldoende zijn voor de ontwikkeling van tumoren. Verhoogde vorming van pre-S-eiwit HBV in transgene muizen leidt tot ernstige ontsteking van de lever en regeneratie gevolgd door de ontwikkeling van tumoren. Ongeordende regulatie van expressie van HBV-membraaneiwitten kan resulteren uit integratie in gastheercel-DNA.

Integratie van HBV-DNA leidt tot de translocatie van tumor suppressor genen op chromosoom 17. Aldus tumorsuppressorgenen, zoals p53 oncogen op chromosoom 17, kan een belangrijke rol spelen bij HBV-afhankelijke gepatokantcerogeneze spelen. De transformerende groeifactor a (TGF-a) wordt sterk uitgedrukt in 80% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom. Misschien speelt hij de rol van cofactor. Histochemische studies tonen aan dat TGF-a gelokaliseerd is in dezelfde hepatocyten als HBsAg, maar afwezig is in tumorcellen.

De grootste waarde als voorstadium van kanker is chronische hepatitis B met een uitkomst bij cirrose. HBV leidt tot de ontwikkeling van kanker door integratie, transactivatie, mutaties van tumorsuppressiegenen en een verhoging van het niveau van TGF-a.

Bij dragers van HBsAg die zijn geïnfecteerd met HDV komt hepatocellulair carcinoom minder vaak voor, mogelijk als gevolg van het remmende effect op HDV.

Communicatie met het hepatitis C-virus

Er is een duidelijke correlatie tussen de incidentie van HCV-infectie en de prevalentie van hepatocellulair carcinoom. In Japan worden bij de meerderheid van de patiënten met hepatocellulair carcinoom anti-HCV-antilichamen in het serum gedetecteerd en ongeveer de helft van de gevallen bevat informatie over bloedtransfusies bij de anamnese. Een duidelijke correlatie tussen de incidentie van hepatocellulair carcinoom en HCV wordt ook waargenomen in Italië, Spanje, Zuid-Afrika en de Verenigde Staten. Het belang van HCV bij de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom is klein in regio's die endemisch zijn voor HBV-infectie, bijvoorbeeld in Hong Kong. De resultaten van epidemiologische studies werden beïnvloed door de introductie van meer accurate methoden voor de diagnose van HCV-infectie in de praktijk dan die van de eerste generatie. Dus de frequentie van HCV-infectie bij hepatocellulair carcinoom in Zuid-Afrika was niet 46,1%, maar 19,5%. In de Verenigde Staten wordt 43% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom (HBsAg-negatief) gediagnosticeerd met anti-HCV met behulp van testsystemen van de tweede generatie of HCV-RNA in serum en lever. HCV lijkt een belangrijkere etiologische rol te spelen in de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom dan HBV. De incidentie van hepatocellulair carcinoom bij patiënten met anti-HCV is 4 keer hoger dan die van HBsAg-dragers. De ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom bij HCV-infectie hangt niet af van het genotype van het virus.

De lage incidentie van hepatocellulair carcinoom door HCV in de Verenigde Staten in vergelijking met Japan is geassocieerd met de leeftijd van de patiënten. Hepatocellulair carcinoom ontwikkelt zich slechts 10-29 jaar na infectie. In Japan kwam HCV-infectie waarschijnlijk voornamelijk in de vroege kinderjaren voor wanneer deze werd geïnjecteerd met niet-steriele spuiten. Amerikanen werden voornamelijk in de volwassenheid besmet (drugsverslaving, bloedtransfusie) en hepatocellulair carcinoom had tijdens hun leven geen tijd om zich te ontwikkelen.

In tegenstelling tot HBV is HCV een RNA-bevattend virus, heeft het geen reverse transcriptase-enzym en kan het niet integreren in het genoom van de gastheercel. De ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom is onduidelijk; blijkbaar gebeurt het tegen de achtergrond van cirrotische transformatie van de lever. In de tumor en het omliggende hepatische weefsel van deze patiënten kan het HCV-genoom echter worden gedetecteerd.

Misschien is de interactie van HBV en HCV in de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom en bij patiënten met HCV en HBV-infectie (HBsAg-positief) hepatocellulaire carcinoom ontwikkelt vaker dan bij patiënten met de aanwezigheid van enige anti-HCV.

HCV dragers en dragers van HBV, moeten regelmatig worden gescreend HCC door ultrageluid (US) en bepaalt het niveau van alfa-foetoproteïne (alfa-FP) in het bloedserum.

Verbinding met het gebruik van alcohol

In Noord-Europa en Noord-Amerika ligt het risico op het ontwikkelen van primair hepatocellulair carcinoom vier keer hoger bij patiënten met alcoholisme, met name ouderen. Ze vertonen altijd tekenen van cirrose en alcohol zelf is geen levercarcinogeen.

Alcohol kan een co-carcinogeen zijn van HBV. Bij patiënten met alcoholische cirrose gecompliceerd door hepatocellulair carcinoom, vaak identificeren markers van hepatitis B gestimuleerde alcohol enzyminductie kan de omzetting kokantserogenov in carcinogenen verbeteren. Alcohol kan ook carcinogenese stimuleren als gevolg van remming van de immuniteit. Alcohol vertraagt de alkylatie van DNA, gemedieerd door kankerverwekkende stoffen.

Bij hepatocellulair carcinoom hebben patiënten met alcoholische cirrose soms een ingebouwd DNA van het gedegenereerde hepatocyt HBV-DNA. Er kan echter hepatocellulair carcinoom ontstaan bij mensen met alcoholisme en bij afwezigheid van HBV-infectie (huidig of vroeger).

mycotoxinen

De hoogste waarde van mycotoxinen is aflatoxine, geproduceerd door schimmel Aspergillus flavis. Het geeft een uitgesproken carcinogeen effect bij regenboogforellen, muizen, cavia's en apen. Er zijn interspecies verschillen in gevoeligheid voor het carcinogene effect van aflatoxine. Aflatoxine en andere giftige stoffen die in schimmels worden aangetroffen, komen gemakkelijk in voedsel terecht, met name pinda's (pinda's) en granen, vooral wanneer ze in tropische omstandigheden worden bewaard.

In verschillende delen van Afrika werd een positieve correlatie vastgesteld tussen het voedselgehalte van aflatoxine en de incidentie van hepatocellulair carcinoom. Aflatoxine kan optreden als een co-carcinogeen bij virale hepatitis B.

Studies in Mozambique, Zuid-Afrika en China hebben mutaties in het p53-tumorsuppressorgen geïdentificeerd, wat geassocieerd was met een verhoogd gehalte aan aflatoxine in voedsel. In het VK, waar de kans klein is dat aflatoxine het voedsel binnenkomt, zijn deze mutaties zeldzaam bij patiënten met kwaadaardige levertumoren.

Ras en geslacht

Er is geen bewijs voor de rol van genetische predispositie voor de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom.

Wereldwijd komt hepatocellulair carcinoom 3 keer vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Dit kan gedeeltelijk worden verklaard door de hogere frequentie van HBV-dragerschap bij mannen. Het is mogelijk om de expressie van androgeenreceptoren te versterken en oestrogeenreceptoren op tumorcellen te onderdrukken. De biologische betekenis van dit fenomeen is onbekend.

De rol van andere factoren

Hepatocellulair carcinoom compliceert zelden het verloop van auto-immune chronische hepatitis en cirrose van de lever.

De consumptie van aflatoxine en de frequentie van hepatocellulair carcinoom

Land	Terrein	Het verbruik van aflatoxine, ng / kg per dag	De frequentie van HCC per 100 duizend mensen per jaar
Kenia	Hooglanden	3.5	1.2
Thailand	Stad Songkhla	5.0	2.0
Swaziland	De steppe (hoog boven zeeniveau)	5.1	2.2
Kenia	Bergen van gemiddelde hoogte	5.9	2.5
Swaziland	Steppe (gemiddelde hoogte boven zeeniveau)	8.9	3.8
Kenia	Lage bergen	10.0	4.0
Swaziland	Hoogland van Lebombo	15.4	4.3
Thailand	Stad Ratburi	45.6	6.0
Swaziland	De steppe (laag boven zeeniveau)	43.1	9.2
Mozambique	Inhambane City	222.4	13.0

Bij de ziekte van Wilson en primaire biliaire cirrose is hepatocellulair carcinoom ook zeer zeldzaam.

Hepatocellulair carcinoom is een veelvoorkomende doodsoorzaak bij patiënten met hemochromatose. Het komt vaak voor met een tekort aan alfa _1- antitrypsine, type I-glycogenose en late cutane porfyrie.

Hepatocellulair carcinoom kan een complicatie zijn van massieve immunosuppressieve therapie bij patiënten met een getransplanteerde nier.

De clonorhoz kan gecompliceerd zijn door hepatocellulair carcinoom en cholangiocellulair carcinoom.

De relatie tussen schistosomiasis en leverkanker is niet vastgesteld.

In Afrika en Japan wordt hepatocellulair carcinoom gecombineerd met vliezige obstructie van de inferieure vena cava.