Bèta-thalassemie

Beta-thalassemie is een heterogene groep van ziekten, gekenmerkt door een afname of gebrek aan synthese van beta-globineketens. Afhankelijk van de ernst van de aandoening, zijn er 3 vormen van beta-thalassemie geïsoleerd: groot, matig en klein. De ernst van klinische manifestaties is rechtevenredig met de mate van onbalans van de globine-keten. Afhankelijk van de mate van afname in de synthese van beta-globineketens, zijn de volgende geïsoleerd:

• bèta- ^0- talassemie (bèta- ⁰ -tal), waarbij de synthese van beta-globineketens volledig afwezig is;
• bèta ⁺ -talassemie (beta ⁺ -tal), waarbij de synthese van beta-globineketens bewaard blijft.

Beta-Thalassemie is de meest voorkomende vorm van thalassemie door een afname van de bètaketenproductie.

Dit gen is gebruikelijk bij vertegenwoordigers van etnische groepen in het Middellandse-Zeegebied, met name in Italië, Griekenland en de eilanden in de Middellandse Zee, maar ook in Turkije, India en Zuidoost-Azië. Van 3 tot 8% van de Amerikanen van Italiaanse of Griekse afkomst en 0,5% van de Amerikanen van de afkomst van Negroid zijn dragers van het Beta-Thalassemni-gen. Individuele sporadische gevallen worden overal ter wereld aangetroffen, het zijn spontaan voorkomende mutaties of komen uit gebieden met een hoge frequentie van het bèta-thalassemie-gen. Een aantal regio's van Azerbeidzjan en Georgië zijn endemisch in thalassemie. Net als het sikkelcelgen combineert het thalassemia-gen zich met een verhoogde resistentie tegen malaria, wat de geografische aard van de prevalentie van deze ziekte kan verklaren.

Oorzaken van beta-thalassemie

Beta-thalassemie wordt veroorzaakt door verschillende mutaties in het beta-globine locus op chromosoom 11, het breken van de synthese van beta-globine keten. Beschreven meer dan 100 mutaties die leiden tot blokkade van verschillende stadia van genexpressie, waaronder transcriptie, mRNA bewerking en translatie. De promoter mutatie beperkende transcriptie van mRNA, en mutaties die mRNA splicing schenden, verminderen in het algemeen de synthese van beta-keten (beta ⁺ thalassemie), terwijl nonsense mutaties in het coderende gebied, waardoor voortijdig stoppen met de synthese van beta-globine ketens tot volledige hun afwezigheid (beta ⁰ thalassemie).

Pathogenese van beta-thalassemie

Pathogenese beta-thalassemie is verbonden zowel het onvermogen om voldoende hoeveelheden van normale hemoglobine en de aanwezigheid van betrekkelijk oplosbare tetrameren α-ketens die worden gevormd als gevolg van onvoldoende aantallen bèta-ketens synthetiseren. Wegens onvoldoende synthese van hemoglobine plaatsvindt hypochrome microcytaire anemie, en als gevolg van de accumulatie van onevenwichtige α-globine ketens a ₄ -tetramery neergeslagen in ontwikkelende en volwassen erytrocyten. De cellen van het reticulo-endotheliale systeem te verwijderen intracellulair precipiteert hemoglobine uit rode bloedcellen, waardoor schade aan laatstgenoemde, waardoor de duur van hun leven en de vernietiging van erythrokaryocytes in het beenmerg en reticulocyten en rode bloedcellen van perifeer bloed in de milt, de ontwikkeling van hemolyse. Wanneer p ⁰ -galassemii erytrocyten voorkomt overmatige accumulatie van foetaal hemoglobine (HbF, OC ₂ Y ₂ ) Sommige patiënten geeft ook verhoogde HbA ₂ (a ₂ 5 ₂ ). HbF heeft een verhoogde affiniteit voor zuurstof, resulterend in verhoogde weefselhypoxie, verstoort de groei en ontwikkeling van het kind. Hemolyse leidt tot aanzienlijke erytroïde hyperplasie en aanzienlijke uitbreiding van het bloedvolume vorming zones, wat op zijn beurt abnormaliteiten van het skelet. Ineffectieve erytropoëse (erythrokaryocytes vernietiging van het beenmerg) leidt tot een verhoogde opname van ijzer, zodat zelfs bij patiënten met thalassemie major die geen bloedtransfusies hadden gekregen kan pathologische ijzerstapeling ontwikkelen.

Kleine vorm van beta-thalassemie

Ontstaat als gevolg van een beta-thalassemische mutaties op één chromosoom van een paar 11. In heterozygote patiënten, de ziekte meestal asymptomatisch, hemoglobinegehalte overeen met de ondergrens van normaal of licht verminderd. De MCV- en MCU-indices zijn teruggebracht tot een typisch niveau van respectievelijk 60-70 fl (normaal - 85-92 fl) en 20-25 pg (norm - 27-32 pg).

Hematologische kenmerken omvatten ook:

• microcytosis;
• hypochromia;
• anisopyokilocytose met doelwit- en basofiele perifere bloederytrocyten;
• een lichte uitzetting van de erytroïde kiem in het beenmerg.

De toename van de milt ontwikkelt zich zelden en is meestal niet erg uitgesproken.

In het hemogram wordt hypochrome hyperregeneratieve anemie van verschillende ernst gedetecteerd. In typische gevallen, vóór de correctie van bloedarmoede met behulp van bloedtransfusies, nam het hemoglobinegehalte minder dan 50 g / l. Bij patiënten met intermediaire thalassemie wordt het niveau van hemoglobine zonder hemotransfusine op 60-80 g / l gehouden. In de bloeduitstrijking zijn er pyrochromie van erythrocyten, microcytose, evenals talrijke fantasievolle vormen van gefragmenteerde poikilocyten en doelwitcellen. In het perifere bloed wordt een groot aantal normocyten (genucleëerde cellen) gevonden, vooral na splenectomie.

Biochemisch geopenbaard indirecte hyperbilirubinemie; verhoging van serum ijzerniveaus in combinatie met een afname van het ijzerbindend vermogen in het serum. Het gehalte aan lactaatdehydrogenase is verhoogd, wat de inefficiëntie van erytropoëse weergeeft.

Een karakteristiek biochemisch kenmerk is een toename van het niveau van foetaal hemoglobine in erytrocyten. Het niveau overschrijdt de 70% tijdens de eerste levensjaren, maar naarmate het kind groeit, begint het af te nemen. Een hemoglobinegehalte ₂ ongeveer 3%, maar de verhouding HbA ₂ tot HbA sterk toegenomen. Bij patiënten met kleine thalassemie was het HbF-niveau verhoogd tot 2-6%, het niveau van HbA ₂ steeg tot 3,4-7%, hetgeen van diagnostisch belang is; sommige patiënten hebben een normaal niveau van HbA ₂ en een HbF-spiegel binnen 15-20% (de zogenaamde bèta-thalassemievariant met een hoog niveau van foetaal hemoglobine).

Thalassemie major (anemie Cooley.) - is homozygoot voor het alleel van beta-(J-thalassemie voorkomt in de vorm van ernstige progressieve hemolytische anemie manifestaties van thalassemie major beginnen meestal in de tweede helft van het eerste levensjaar de patiënt heeft ernstige bleekheid, geelzucht, ernstige anemie. (hemoglobine - 60-20 g / l, eritrotsity- tot 2 x 10 ¹² / l) kenmerk groeivertraging en veranderingen in het skelet, in het bijzonder uit de botten van de schedel de schedel daar patiënten vervorming leidt tot de vorming van "zieke a .. Emiey Cooley "- toren schedel stijging bovenkaak distantiëren sockets en Mongoloïde sectionele oog uitsteeksel snijtanden en hoektanden met malocclusie Radiologisch schedel in de craniale sinussen heeft een karakteristieke vorm«hair-on-end»- . Symptoom" harige schedel "of" egel", zogenaamde naald periostoz. In pijpbeenderen geëxpandeerd beenmerg holte, wordt de corticale laag dunner, frequent pathologische fracturen.

Vroege tekenen van ernstige thalassemie zijn een aanzienlijke toename van de milt en lever als gevolg van extramedullaire hemopoëse en hemosiderosis. Met de ontwikkeling van hypersplenisme tegen leukemie en trombocytopenie, komen infectieuze complicaties frequent voor, een secundair hemorragisch syndroom ontwikkelt zich.

Bij oudere kinderen is de groei vertraagd; vanwege endocriene stoornissen hebben ze zelden een periode van puberteit.

Een ernstige complicatie van de ziekte is hemosiderosis. Hemosiderosis en geelzucht op een bleekgeur veroorzaken een groenachtig bruine teint. Hemosiderose van de lever eindigt met fibrose, wat in combinatie met intercurrente infecties tot cirrose leidt. Fibrose van de pancreas wordt gecompliceerd door diabetes mellitus. Hemosiderosis van het myocard veroorzaakt de ontwikkeling van hartfalen; Naar de terminale toestand zijn er vaak aandoeningen zoals pericarditis en congestief chronisch hartfalen.

Bij onbehandelde patiënten of bij patiënten bij wie bloedtransfusies alleen in periodes van acute bloedarmoede en hemolyse, en vaak genoeg werden uitgevoerd, er komt een hypertrofie van erytropoëtische weefsel, gelokaliseerd in het beenmerg, maar ook daarbuiten. Toename van het aantal erythroïde cellen in het beenmerg is niet waar kiem hyperplasie, en accumulatie van het resultaat van defecte erythroïde cellen. De toename van hun aantal is te wijten aan een aanzienlijke overheersing van genucleëerde cellen van de rode spruit en niet vanwege hun rijping en differentiatie. Er is een opeenstapeling van vormen, niet in staat om te differentiëren, instortende in het beenmerg, dat is grotendeels gevierd ineffectieve erythropoiese. Meer in het algemeen onder ineffectieve erytropoëse begrijpen niet alleen het proces van de intramedullaire lysis van kernhoudende erythroïde cellen, maar ook toegang tot het perifere bloed functioneel defecte rode bloedcellen, bloedarmoede, gebrek aan reticulocytose.

De dood van een patiënt, afhankelijk van de constante bloedtransfusies, vindt meestal plaats gedurende het 2 e decennium van zijn leven; slechts enkelen van hen overleven tot het derde decennium. Volgens de overlevingskans worden drie graden van ernst van homozygote beta-thalassemie onderscheiden: ernstig, zich ontwikkelend vanaf de eerste maanden van het leven van een kind en snel eindigend met zijn dood; chronisch, de meest voorkomende vorm van de ziekte, waarbij kinderen tot 5-8 jaar overleven; Eenvoudig, waarin patiënten leven naar volwassenheid.

Tussenliggende thalassemie (een combinatie van bèta- ⁰ en bèta ⁺ -mutaties).

Deze term verwijst naar patiënten bij wie de klinische manifestaties van de ziekte tussen de grote en de kleine vormen tussen de ernst van het proces liggen, meestal erven patiënten twee bèta-thalassemische mutaties: één zwak en één zwaar. Klinisch worden geelzucht en matige splenomegalie opgemerkt, het hemoglobineniveau is 70-80 g / l. De afwezigheid van ernstige bloedarmoede maakt het mogelijk om geen toevlucht te nemen tot permanente bloedtransfusies, maar transfusietherapie kan merkbare cosmetische defecten en botafwijkingen helpen voorkomen. Zelfs zonder reguliere transfusies blijven grote hoeveelheden ijzer achter in het lichaam van deze patiënten, in verband waarmee hemosiderose kan ontstaan. Vaak zijn er aanwijzingen voor splenectomie.

Patiënten vormen een heterogene groep: sommige zijn homozygote vorm van de ziekte, terwijl anderen - heterozygote dragers talassemni gen in combinatie met genen andere uitvoeringsvormen thalassemias (beta, 5, hemoglobine Lepore).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]