Pathogenese van aplastische anemie

Volgens moderne ideeën op basis van tal van cultuur, elektronenmicroscopie, histologische, biochemische, enzymatische methoden voor de studie, in de pathogenese van aplastische anemie hebben een waarde van drie belangrijke mechanismen: directe schade pluripotente stamcellen (PSC), een verandering in het micromilieu van stamcellen en daarom remming of verstoring zijn functies; immunopathologische toestand.

Volgens de moderne concepten, pantsntopenii oorzaak op cellulair en kinetische niveau is een aanzienlijke vermindering van het aantal van de PUK en de meer volwassen erythro betrokken voorlopers, myeloïde en trombotsitopoeza. Een rol gespeeld door de kwaliteit defect van de resterende stamcellen, uitgedrukt in hun onvermogen om voldoende hoeveelheden volwassen nakomelingen te produceren. Defect van CPM is een primaire aandoening die zich manifesteert of wordt versterkt door blootstelling aan verschillende etiologische factoren. Prioriteit CPM defect, als de belangrijkste factor van de pathogenese van aplastische anemie, wordt gebaseerd op de identificatie van patiënten met een scherpe daling in het vermogen van beenmerg kolonievormende cellen voortgezet zelfs tijdens klinische remissie en gedetecteerd morfologisch defecte hematopoietische cellen, indicatief functioneel onvoldoende CPM. Het blijkt dat verlaging van het niveau PSK meer dan 10% van de normale onbalans optreedt differentiatie en proliferatie processen prevalentie van differentiatie dan waarschijnlijk verklaart de daling in het beenmerg kolonievormende vermogen. Primaat van het CPM-defect bij aplastische anemie wordt bevestigd door de volgende feiten:

• aplastische anemie kan ontwikkelen bij patiënten die chlooramfenicol (levomitsetnna) irreversibel remmen aminozuren incorporatie in eiwitten en mitochondriale RNA synthese in voorlopers van het beenmerg, wat leidt tot verstoring van hun proliferatie en differentiatie;
• blootstelling aan straling veroorzaakt de dood van een deel van de CPM en de veranderingen in het rompsysteem van bestraalde veranderingen kunnen de oorzaak zijn van aplastische anemie;
• effectiviteit van allogene beenmergtransplantatie bij aplastische anemie;
• bevestigde de relatie van aplastische anemie met klonale ziekten - het is mogelijk om aplastische anemie om te zetten in paroxismale nachtelijke hemoglobinurie, myelodysplastisch syndroom, acute myeloblastische leukemie.

Er wordt nu aangenomen dat de vermindering van de pool van hematopoëtische voorlopers wordt gemedieerd door een mechanisme van geprogrammeerde celdood (apoptose). De oorzaak van de ontwikkeling van aplasie van hematopoiese is waarschijnlijk een verhoogde apoptose van stamcellen. Verhoogde gevoeligheid voor apoptose stamcellen kunnen aangeboren (zoals gepostuleerde mechanisme congenitale aplasie) geïnduceerd door overexpressie of pro-apoptotische genen geactiveerd deelnemers van de immuunrespons (idiopathische aplasie, aplasie na infusie van donor lymfocyten) of myelotoxische effecten (y-stralen) zijn. Er is vastgesteld dat de snelheidsverlagingen van de precursorpool en specifieke effectormechanismen van apoptose verschillen voor verschillende varianten van A.

Een belangrijk aspect van de pathogenese van aplastische anemie is de pathologie van de hematopoietische micro-omgeving. Mogelijke primaire defect van haematopoietische micro cellen, zoals blijkt uit een afname van kolonievormende functies van de beenmergfibroblasten en ultrastructurele verandering en ultratsitohimicheskih indicatoren beenmerg stromale cellen van de micro-omgeving. Zo worden bij patiënten met aplastische anemie, samen met totale vetdegeneratie, veranderingen waargenomen die voor alle stromale cellen gemeenschappelijk zijn, ongeacht hun locatie in het parenchym van het beenmerg. Bovendien werd een toename van het gehalte aan mitochondria, ribosomen en polysomen in het cytoplasma van cellen waargenomen. Een defect in de functie van het stroma van het beenmerg is mogelijk, wat leidt tot een afname van het vermogen van stromale cellen om hematopoietische groeifactoren te isoleren. Een belangrijke rol bij het veranderen van de hematopoëtische micro-omgeving is toegewezen aan de virussen. Het is bekend dat er een groep van virussen die van invloed kan zijn het beenmerg - het is het hepatitis C-virus, dengue-virus, Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, humaan immunodeficiëntie virus. Virussen kunnen hebben voor de hematopoietische cellen, zowel rechtstreeks als via een verandering van haematopoietische micro, zoals blijkt uit de detectie van meerdere pathologische opname in de kernen van bijna alle stromale cellen door elektronenmicroscopie. Persistente virale deeltjes zijn in staat om het genetisch apparaat van cellen te beïnvloeden, waardoor de toereikendheid van de overdracht van genetische informatie naar andere cellen wordt verstoord en de intercellulaire interactie wordt verstoord, die kan worden overgeërfd.

Significante immunologische mechanismen van ontwikkeling van aplastische anemie. Beschrijft verschillende immunologische verschijnselen die gericht kunnen hematopoietische weefsel: verhoogde activiteit van T-lymfocyten (voornamelijk het fenotype CD8) met verhoogde productie van interleukine-2 en de remming van interleukine-1, depressie activiteit van natural killer cellen, verminderde monocyte rijpen tot macrofagen, stijging van de productie van interferon, mogelijk de aanwezigheid van antilichamen die de activiteit van kolonievormende cellen remmen. Gerapporteerd over het verhogen van expressie van de histocompatibiliteit antigenen DR 2 en een verhoogd niveau van tumornecrosefactor, dat een krachtige remmer van hematopoiese. Deze immunologische verschuivingen leiden tot remming van hemopoëse en bevorderen de ontwikkeling van hematopoiese aplasie.

Aldus liggen multifactoriële pathologische mechanismen aan de basis van de ontwikkeling van aplastische anemie.

Als gevolg van het schadelijke effect ondergaat het beenmerg van patiënten met aplastische anemie een aantal significante veranderingen. De onvermijdelijke daling is contained prolifererende hematopoietische cellen, hetgeen leidt tot een duidelijke vermindering in verschillende graden cellulariteit (kern) beenmerg en beenmerg weefselvervanging vet (vetinfiltratie), toename van het aantal lymfoïde cellen en stromacellen. In ernstige gevallen treedt bijna volledige verdwijning van het hematopoietische weefsel op. Het is bekend dat de levensduur van rode bloedcellen in aplastische anemie wordt verkort, wordt deze meestal veroorzaakt door verminderde activiteit van afzonderlijke enzymen erythroïde, op hetzelfde moment in de periode van acute ziekte duidelijke toename in het niveau van foetaal hemoglobine. Daarnaast is vastgesteld dat intra-cerebrale verstoring van erytroïde cellen optreedt.

Leykopoeza pathologie vertoont een afname van het aantal granulocyten en schending van hun functies, er structurele veranderingen in lymfoïde zwembad in combinatie met een verminderde lymfocyt kinetiek. Verminderde waarden van humorale immuniteit (concentratie van immunoglobinen G en A) en niet-specifieke beschermende factoren (beta-lysines, lysozyme). Overtreding van trombocytopoëse komt tot uiting in trombocytopenie, een scherpe daling van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, verschillende morfologische veranderingen. De levensduur van bloedplaatjes is matig ingekort.

In de pathogenese van erfelijke aplastische anemie hecht groot belang aan genetische defecten en de impact van ongunstige effecten in de vroege stadia van de embryogenese. Het is nu vastgesteld dat het optreden van erfelijke aplastische anemie geassocieerd met een verhoogde aangeboren neiging tot apoptose CPM. Misschien de overerving van Fanconi-anemie door autosomaal recessief type; ongeveer 10-20% van de patiënten wordt geboren uit nauw verwante huwelijken. Cytogenetische studies bij kinderen met Fanconi anemie duidelijke veranderingen in chromosoomstructuur in verschillende chromosoomafwijkingen (chromatide breuken, spleten, wijziging, beurzen, endoreduplicatie) bleek als gevolg van veranderingen in de chromosomen 1 en 7 (volledige of gedeeltelijke deletie of transformatie). Voorheen werd aangenomen dat de pathogenese van Fanconi anemie is een defect in DNA-herstel, omdat veel middelen, zogenaamde clastogene worden gebruikt voor de diagnose van Fanconi anemie, wijzend naar het voornoemde mechanisme. Deze middelen (mitomycine C, diepoxybutaan, stikstofmosterd) DNA beschadigen, waardoor keten verknoping tussen de binnenzijde ketens, hiaten. Op dit moment worden beschouwd als alternatieve hypothese geopperd dat de verhoogde gevoeligheid van cellen voor patiënten met Fanconi anemie mitomycine C op schade veroorzaakt door zuurstofradicaal plaats van verstoring van verknoping van DNA-strengen. Vrije zuurstofradicalen omvatten een superoxide-anion, waterstofperoxide en hydroxylradicaal. Ze zijn mutagenen en vooral het hydroxyl-ion kan chromosomale afwijkingen en DNA-breuken veroorzaken. Er zijn verschillende ontgiftingsmechanismen voor het verwijderen van zuurstofvrije radicalen en het beschermen van cellen tegen schade. Deze omvatten de enzymatische systemen van superoxide dismutase (SOD) en catalase. Toevoeging van SOD en catalase om lymfocyten van patiënten met Fanconi anemie vermindert de schade aan de chromosomen. Klinische studies met recombinant SOD toonde aan dat wanneer het doel in sommige gevallen, vermindert het aantal storingen. De meetgegevens dienen als basis voor een evaluatie van de rol van zuurstofvrije radicalen in de aanwezigheid van verhoogde gevoeligheid van cellen voor patiënten met Fanconi anemie mitomycine C, en de rol van apoptose bestuderen in een bepaalde situatie. Mitomycine C bestaat in de geïnactiveerde toestand en in de vorm van een oxide. Een aantal enzymen in een cel kan het verlies van één elektron per molecuul mitomycine C, die zeer actief is katalyseren. Bij lage zuurstofconcentratie die bestaat in de cellen gipoksirovannyh cellijnen, mitomycine C en gereageerd met DNA leidt tot de vorming van verknopingen. Echter, een hoge zuurstofconcentratie die typisch is voor een conventionele celkweek, mitomycine C pereokislyaetsya zuurstof zuurstofvrije radicalen en zijn vermogen om met DNA verknopingen vormen aanzienlijk verminderd. Studie van apoptose uitgevoerd via speciale onderzoek systemen toonde aan dat bij lage (5%) zuurstofconcentratie verschillen in de expressie van apoptose in normale cellen en cellen van patiënten met Fanconi anemie afwezig. Wanneer echter een hoge zuurstofconcentratie (20%), die bijdragen tot de vorming van vrije radicalen onder invloed van mitomycine C apoptose in cellen van patiënten met Fanconi anemie is meer uitgesproken en is kwalitatief anders dan in normale cellen.

Wanneer Black Diamond fan anemie gevonden dat de ziekte niet is geassocieerd met het verlies van het vermogen om het micromilieu van erytropoëse houden, noch de reactie van het immuunsysteem tegen erytroïde voorlopers (studies ondersteunen deze hypothese hebben aangetoond transfusiebehandeling immunisatie). De meest waarschijnlijke hypothese van anemie Black Diamond fan - een intracellulair defect bij signaaltransductie of transcriptiefactoren mechanismen gedurende vroege hematopoiese (vroegste erytroïde voorlopers en pluripotente stamcellen). Dergelijke veranderingen kunnen leiden tot een verhoging van de gevoeligheid voor apoptose erythroïde cellen: wanneer gekweekt in vitro zonder erytropoietine dergelijke cellen in geprogrammeerde celdood sneller dan normale cellen van de controlegroep.

Genetics Black fan bloedarmoede Diamond: meer dan 75% van de gevallen - sporadisch, 25% van de patiënten vond de genmutatie op chromosoom 19ql3, die ribosomaal eiwit S19. Een gevolg van deze mutatie is het optreden van Blackfang-Diamond-anemie. Mutatie van het gen wordt gevonden in sporadische en familiale gevallen van bloedarmoede, wanneer verschillende patiënten met deze bloedarmoede in één familie worden waargenomen. Gezinszaken omvatten een expliciete overheersende erfenis van anemie in de proband en een van de ouders, of het optreden van anomalieën bij de na elkaar geboren broers en zussen; de mogelijkheid van autosomaal recessieve en X-gekoppelde chromosoomvererving is niet uitgesloten. Willekeurige anomalieën werden gevonden in de meeste patiënten met Blackfang-Diamond-anemie, bijvoorbeeld anomalieën van chromosomen 1 en 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]