Inflammatoire myopathieën: behandeling

Behandeling van inflammatoire myopathieën

Het gebruik van geneesmiddelen in inflammatoire myopathieën heeft een empirisch karakter. Hun werkzaamheid is niet bevestigd in grootschalige, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies. Bovendien waren in veel klinische onderzoeken subgroepen van patiënten met dermatomyositis en polymyositis niet geïsoleerd. In dit opzicht zijn de koers en de werkelijke effectiviteit van verschillende behandelingen voor elk van deze verschillende ziekten onduidelijk. Moderne behandelingsregimes zijn dus vaak alleen gebaseerd op individuele casuïstische waarnemingen. Ondanks het gebrek aan uitgebreide informatie zijn de meeste specialisten het erover eens dat immunosuppressieve therapie effectief is bij veel patiënten met inflammatoire myopathieën. Dit zal ethische problemen veroorzaken bij het uitvoeren van grootschalige gecontroleerde onderzoeken van deze fondsen in de toekomst. Dergelijke onderzoeken zijn essentieel voor de effectiviteit van nieuwe en meer specifieke benaderingen voor de behandeling van inflammatoire myopathie evalueren tegen de immunologische "targets", die niet op dit moment worden beïnvloed (bijvoorbeeld complement-gemedieerde humorale "attack" on perimysium recipiënten Dermatomyositis of aanval van oligoklonale cytotoxische T-lymfocyten op spiervezels in polymyositis).

Behandeling en dermatomyositis, en polymyositis beginnen meestal met corticosteroïden. Initiële dosis prednisolone binnenwaarts benoemd varieert van 30 tot 100 mg / dag, maar de voorkeur aanpak wordt beschouwd als meer agressieve omdat hoe hoger de totale dosis, des te belangrijker is het klinische effect tijdens de eerste paar maanden van de behandeling. Bovendien wordt de eerdere behandeling geïnitieerd, hoe beter het kan zijn. Bij late behandeling is de effectiviteit verminderd. De dagelijkse dosis prednisolon (80-100 mg of 1 mg / kg) wordt gewoonlijk 4-6 weken dagelijks eenmaal daags ingenomen, totdat de spierkracht toeneemt en / of het CPK-niveau begint te dalen. Hoewel het werd gemeld dat de daling van het CK gaat meestal vooraf aan de toename van de spierkracht, hebben we gezien een aantal patiënten met een CPK verminderde activiteit vond plaats enige tijd na de verlaging van de spierzwakte. Bij het bepalen van de dosis van een corticosteroïde kunt u zich dus concentreren op beide indicatoren, maar de klinische respons is betrouwbaarder dan de verandering in een laboratoriumindicator.

In een gunstige reactie en de afwezigheid van ongewenste bijwerkingen prednisolon dosis kan geleidelijk worden verminderd tot 20 mg elke 3-4 weken totdat deze wordt bereikt (gewoonlijk na 4-6 maanden) onderhoudsdosering van 15-20 mg per dag of 30 mg om de andere dag. De daaropvolgende reductie van de dosis produceerde zeer traag - 2,5 mg (bij een dagelijkse inname) of 5 mg (bij ontvangst van een dag) elke 4-6 weken met behoud of verbetering van het therapeutisch effect. Om het effect op te slaan vereist vaak het ontvangen van een onderhoudsdosis van prednisolon <10-20 mg om de andere dag) voor vele maanden, zelfs bij patiënten die goed reageerden op steroïden. Retrospectieve analyse van de effectiviteit van corticosteroïden en andere INGESLIKT immunosuppressieve therapie bij 113 patiënten met inflammatoire myopathieën gebleken dat dermatomyositis beter reageert op behandeling met prednisolon: 30% van de patiënten de symptomen volledig regressie in 60% van de patiënten een partiële respons, en slechts 10% van de patiënten waren resistent tegen behandeling . Bij patiënten met polymyositis volledige regressie van de symptomen werd waargenomen bij 10% van de patiënten, gedeeltelijke verbetering - 73%, geen effect - 17%. Wanneer myositis met insluitsels van deze cijfers waren 0, 58 en 42%.

In ernstige gevallen, vaak gebruikt in / bij de introductie van een hoge dosis methylprednisolon (1 g / dag). Hoewel studies die het effect van orale en intraveneuze toedieningswegen zijn vergeleken, wordt niet uitgevoerd, hoge efficiëntie op / in de hoge steroid doseringen ontstekingsziekten vermoedelijk geassocieerd met immunologische mechanismen (bijvoorbeeld, vasculitis en bindweefselziekten), rechtvaardigt het gebruik van methode voor de behandeling van dermatomyositis en polymyositis. De ervaring leert dat de dagelijkse toediening van methylprednisolon (1 g / s ochtends gedurende 2 uur) gedurende 3-5 dagen stelt het probleem van vroege verlichting actief ontstekingsproces lossen. Deze methode van behandeling kan in een "dagkliniek" met zorgvuldige controle van het niveau van de elektrolyten, glucose, vitale functies, ongunstige emotionele reacties worden uitgevoerd. In sommige gevallen moet de toediening van hoge doses corticosteroïden worden geannuleerd vanwege het optreden van ernstige hyperactiviteit of, omgekeerd, ernstige depressie. Na voltooiing van IV-toediening worden patiënten overgebracht naar de inname van prednisolon. Aanvankelijk wordt een relatief hoge dosis voorgeschreven - 80 mg / dag, die patiënten 2 weken duren. Vervolgens wordt de dosis geleidelijk verlaagd, aanvankelijk tot 60 mg / dag (3-4 weken), vervolgens 50 mg / dag (3-4 weken) en 40 mg / dag (3-4 weken). Een alternatief voor deze regeling kan één keer worden herhaald ( "Booster") in / met de introductie van methylprednisolon om de 3-4 weken, maar deze aanpak is duurder en minder handig in de praktijk.

Bij gebrek aan objectief bewijs verbetering (toename van spierkracht) 3 maanden na de start van de orale of intraveneuze corticosteroïden kan resistentie tegen corticosteroïden geven - in dit geval moet gaan van de geneesmiddelen worden versneld.

Het toewijzen van corticosteroïden, moet zorgvuldig worden onderzocht de patiënt uit te sluiten comorbiditeit die het risico op bijwerkingen verhogen. In de aanwezigheid van diabetes, gastritis, maagzweren, hoge bloeddruk, osteoporose of infecties vanwege het risico op complicaties corticosteroïden zijn gecontra-indiceerd. Maar ook zonder deze voorwaarden tijdens behandeling met corticosteroïden kunnen bijwerkingen zoals gewichtstoename, verminderde glucosetolerantie, Cushingoïde, verhoogde bloeddruk, gastritis en maagzweren, osteoporose, avasculaire necrose van de heup, cataract, glaucoom, prikkelbaarheid ontwikkelen, bij kinderen, groeiachterstand. De introductie van het geneesmiddel per dag vermindert de kans op bijwerkingen. Hoewel er geen studies die de effectiviteit van de behandeling te bewijzen bij het nemen van een dag lager dan de dagelijkse inname van het geneesmiddel, de meeste artsen de voorkeur geven voor enkele maanden tot een corticosteroïd dagelijks te benoemen tot het therapeutische effect is manifest, en breng de patiënt naar de ontvangende circuit door de dag. Om de bijwerkingen van voorgeschreven antacida en H2-receptor antagonisten te voorkomen, raden een caloriearm dieet en beperkte consumptie van zout. Vaak zijn er blozen, en algemene prikkelbaarheid, maar veel patiënten zijn bereid om opgemaakt met deze bijwerkingen, zoals snel leren dat deze effecten zo snel zal afnemen als de dosis corticosteroïden worden verminderd. Slapeloosheid kan worden verlicht als het vroeg in de ochtend Prednisolon. Als u last onaanvaardbare bijwerkingen dient de dosis te verminderen of te annuleren het geneesmiddel prednison.

Steroïde myopathie is een van de ernstigste bijwerkingen, moeilijk te corrigeren. Bij langdurig gebruik van hoge doses prednisolon kan selectieve atrofie van spiervezels van type 2 optreden, wat leidt tot een toename van spierzwakte. Zwakte wordt vooral vaak versterkt in de proximale spieren van de onderste ledematen, bijvoorbeeld de heupbuigers. Dezelfde spieren worden vaak aangetast en met exacerbatie van dermatomyositis of polymyositis. Dus, steroïde myopathie kan moeilijk te onderscheiden zijn van de progressie van de meest inflammatoire myopathie. Bewaring van fibrillatie en positieve acute golven (volgens EMG-gegevens) getuigt ten gunste van inflammatoire myopathie. Vanuit praktisch oogpunt wordt de toename van spierzwakte vaker veroorzaakt door de progressie van de ziekte en daarom is een verhoging van de dosis prednisolon vereist. Echter, in een dergelijk geval, de toestand van de patiënt zorgvuldig worden geëvalueerd - als hij tekenen van systemische ziekte of infectie die een verergering zou kunnen leiden gehad, niet voorafgegaan door een verslechtering van de vraag of het verhogen van de dosis van prednisolon, waarbij spiergroepen narosla zwakte. Indien bijvoorbeeld de toenemende zwakte van proximale spieren van onderste ledematen gepaard met een verhoogde zwakke nek buigspieren en dysfagie verhoogd, het steroïde myopathie is minder waarschijnlijk. Aan de andere kant is een combinatie van steroïde myopathie met exacerbatie van inflammatoire myopathie mogelijk. In dit geval is het noodzakelijk om de dosis corticosteroïden verlagen ter compensatie hiervoor een ( "steroïdenvervanging"), een immunosuppressivum.

Azathioprine wordt vaak gebruikt in combinatie met corticosteroïden. Patiënten met dermatomyositis en polymositus worden aangewezen om de dosis prednisolon te verminderen met de ontwikkeling van bijwerkingen of als een primair agens in de resistentie tegen corticosteroïden. De benoeming van azathioprine vóór het gebruik van corticosteroïden is niet gerechtvaardigd. De dosis azathioprine is 2 mg / kg / dag, maar sommige artsen gebruiken hogere doses - tot 3 mg / kg / dag. De belangrijkste bijwerkingen van azathioprine zijn meestal dosisafhankelijk en kunnen daarom worden geëlimineerd door de dosis van het geneesmiddel te verlagen. Bij gebruik van azathioprine kan beenmergdepressie optreden met de ontwikkeling van leukopenie, trombocytopenie en bloedarmoede, evenals toxische leverschade. Een belangrijk nadeel van azathioprine is dat het effect ervan zich manifesteert binnen 3-6 maanden, wat de benoeming ervan onpraktisch maakt in die gevallen waarin een snel effect nodig is. Daarom is azathioprine de moeite waard om alleen aan het behandelingsregime toe te voegen als de doeltreffendheid van de corticosteroïden onvoldoende is.

Volgens sommige rapporten kan methotrexaat effectief zijn bij patiënten met inflammatoire myopathieën, resistent voor corticosteroïden. Methotrexaat werkt sneller dan azathioprine, hoewel de absorptie ervan met orale toediening variabel is. Methotrexaat kan een hepatotoxisch effect hebben, stomatitis veroorzaken, beenmergdepressie, pneumonitis. Indien oraal toegediend gedurende de eerste 3 weken, wordt methotrexaat toegediend in een dosis van 5-10 mg per week (2,5 mg ingenomen met een interval van 12 uur), daarna wordt de dosis geleidelijk verhoogd met 2,5 mg per week - tot 20-25 mg per week. Het medicijn kan worden voorgeschreven en intraveneus - in een dosis van 0,4-0,8 mg / kg per week. Over het algemeen behandelen neurologen inflammatoire myopathieën vaak met andere immunosuppressoren en nemen zij zelden een toevlucht tot methotrexaat.

IVIG in inflammatoire myopathieën wordt meestal gebruikt na het falen van behandeling met corticosteroïden. Bij kinderen en ouderen, maar ook in andere categorieën van patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van complicaties bij behandeling met corticosteroïden / IVIG wordt vaak beschouwd als het middel van eerste keus. In de gecombineerde onderzoeken, is intraveneus immunoglobuline klinisch significante verbetering veroorzaakt in 20 van 23 patiënten met dermatomyositis en 11 van de 14 patiënten met polymyositis. Bij patiënten met dermatomyositis intraveneus immunoglobuline vermindert de ernst van spierzwakte, huidveranderingen, immunologische afwijkingen indicatoren en verhoogde capillaire dichtheid verlaagde detecteerbaarheid van het membraan-aanvallende complex in bloedvaten en de mate van expressie van MHC-1 aan spiervezels. Op de resultaten van gecontroleerde studies vergelijken van verschillende behandelingen zijn niet gemeld, maar meestal empirisch immunoglobuline wordt toegediend in een totale dosis van 2 g / kg, die wordt toegediend gedurende 2-5 dagen. Het effect van IV-immunoglobuline duurt gewoonlijk niet langer dan 4-8 weken. Om het effect enkele maanden te handhaven, wordt het medicijn daarom nog eenmaal per maand toegediend ("boosters"). Als er 3-4 maanden geen effect is, is een volgende maandelijkse toediening van het medicijn niet passend. Het ontvangen van kleine doses corticosteroïden en het binnenbrengen in de I / immunoglobuline kan synergistisch werken, maar om dit effect te bevestigen, zijn gecontroleerde studies nodig.

De belangrijkste nadelen van IV-immunoglobuline zijn de hoge kosten en de korte duur van het effect, waardoor het noodzakelijk is voor de maandelijkse onderhoudsintroductie. Bijwerkingen van IV-immunoglobuline zijn gewoonlijk minimaal als de injectiesnelheid niet hoger is dan 200 ml / uur en de dosis 0,08 ml / kg is. Bijwerkingen zijn onder meer hoofdpijn, koude rillingen, malaise, spierpijn, ongemak op de borst en een verhoging van de bloeddruk, die vaak wordt gecorrigeerd door een afname van de infusiesnelheid. Anafylactische reacties zijn zeldzaam, maar zijn mogelijk wanneer de patiënt een laag IgA heeft (mogelijk als gevolg van de aanwezigheid van antilichamen) en het immunoglobulinepreparaat ten minste een kleine hoeveelheid IgA bevat. Het is ook mogelijk om een toxisch effect op de nieren te hebben, vooral bij personen met nierdisfunctie. Gevallen van aseptische meningitis worden beschreven, vaker bij patiënten met migraine. Er is ook een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties, omdat het IV-immunoglobuline de viscositeit van het serum verhoogt.

Het werkingsmechanisme van intraveneuze immunoglobuline blijft onduidelijk. Experimentele gegevens tonen aan dat hoge doses van immunoglobuline complement-afhankelijke immuun schade die kan goed zijn voor het therapeutisch effect kan verzwakken. Bovendien, op / in het immunoglobuline kan de afzetting van complement te remmen cytokinen neutraliseren voorkomen Fc-receptor - gemedieerde fagocytose, autoantilichaamproduktie verminderen (als gevolg van de negatieve feedback) of om andere modulerende werking verbonden met de aanwezigheid van anti-idiotypische antilichamen. Het mechanisme van de werking van intraveneus immunoglobuline bij inflammatoire myopathieën bij de mens valt nog te bezien.

Cyclofosfamide en cyclosporine worden ook gebruikt in dermatomyositis en polymyositis, maar hun bijwerkingen, de mogelijkheid van complicaties bij matig persisterend efficiëntie beperkt hun gebruik alleen bepaalde gevallen meer agressieve, bestand tegen corticosteroïden en toenemende systemische manifestaties. Het gebrek aan gecontroleerde onderzoeken van deze verbindingen (alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen) beperkt ook het gebruik ervan. Cyclofosfamide oraal toegediend in een dosis van 1-2,5 mg / kg / dag, moet aantal leukocyten tijdens behandeling niet onder 2500 / L. Vallen Als gevolg van de ernstige bijwerkingen - hemorragische cystitis, alopecia, onvruchtbaarheid, beenmergsuppressie, en een verhoogd risico van kwaadaardige tumoren - het geneesmiddel wordt alleen gebruikt als de laatste bron. In deze situatie kan worden toegepast overeenkomstig de in de behandeling van necrotiserende vasculitis regeling - 3 g / voor 5-6 dagen onder besturing van het aantal leukocyten en granulocyten, zulks in het latere onderhoud therapie maandelijkse injecties in een dosis van 750-1000 mg / m ².

Cyclosporine, remmen van de activatie van T-cellen door interleukine-2 of andere reacties die T-cellen activeren, werkt door binding aan een specifieke immunofiline en kan niertoxiciteit en levertoxiciteit en hypertensie veroorzaken. In verschillende studies uitgevoerd op kleine groepen van patiënten met dermatomyositis en polymyositis waren positieve effect van cyclosporine, maar de hoge kosten van het geneesmiddel en de mogelijke bijwerkingen beperken het gebruik ervan. De behandeling wordt gestart met een dosis van 6 mg / kg / dag, daarna wordt deze verlaagd tot 4 mg / kg / dag om het risico op nefrotoxische werking te verminderen. Het regelen van de concentratie van het geneesmiddel in het serum kan het gebruik ervan veiliger maken. Het aanbevolen niveau van het geneesmiddel in het serum is van 100 tot 150 μg / ml.

Theoretisch kan plasmaferese een positief effect hebben op inflammatoire myopathieën, vooral met dermatomyositis, omdat het het niveau van circulerende immuuncomplexen en immunoglobulines kan verlagen. In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek konden 39 patiënten met polymyosteroïden en dermatomyositis, resistent voor corticosteroïden, echter niet de werkzaamheid van plasmaferese aantonen.

Het belangrijkste kenmerk dat myositis onderscheidt van insluitsels van dermatomyositis en polymyositis is de lage effectiviteit van immunosuppressieve therapie. In gevallen van polymyosteroïden die resistent zijn tegen corticosteroïden, onthult herhaald biopsie vaak morfologische tekenen van myositis met insluitsels. Niettemin reageert een klein percentage van de patiënten met myositis met insluitsels positief op corticosteroïden. Daarom wordt in alle gevallen een proefbehandeling van 3 maanden met prednisolon aanbevolen. Bij afwezigheid van effect is de benoeming van een IV-immunoglobuline geïndiceerd. In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 19 patiënten met myositis met insluitsels, "werd een functioneel significante verbetering opgemerkt in 6 (28%) gevallen. Op zijn best was het effect echter mild, maar een onderzoek bij een klein aantal patiënten kon het gunstige effect van IV immunoglobuline in myositis met insluitsels niet adequaat detecteren. Verdere studies zijn nodig over de pathogenese van deze ziekte en het zoeken naar de effectieve behandeling ervan.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],