Acuut leverfalen bij kinderen

Acuut leverfalen bij kinderen (ALF) is een zich snel ontwikkelende stoornis van de leverfunctie, gekenmerkt door ernstige coagulopathie en hepatische encefalopathie. De afwezigheid van een voorgeschiedenis van leverziekte is een voorwaarde voor de diagnose van acuut leverfalen. Een afname van de PTI of een toename van de protrombinetijd, evenals een daling van de concentratie van bloedstollingsfactor V met meer dan 50% van de norm, in combinatie met een stadium van hepatische encefalopathie dat korter dan 26 weken duurt, worden opgemerkt.

De term "fulminant leverfalen" werd voor het eerst in 1970 geïntroduceerd door Trey en Davidson om een klinisch syndroom te definiëren dat wordt gekenmerkt door acute aanvang, coagulopathie en hepatische encefalopathie die binnen acht weken na aanvang optreden.

De diagnose subfulminant leverfalen wordt gesteld wanneer er binnen 26 weken leverfalen ontstaat zonder dat er sprake is van hepatische encefalopathie.

In sommige gevallen treedt acuut leverfalen op tegen de achtergrond van een eerder niet-gediagnosticeerde leverziekte. Acuut leverfalen kan bijvoorbeeld het eerste symptoom zijn van de ziekte van Wilson of alfa-1-antitrypsinedeficiëntie. Als er eerdere ziekten worden vastgesteld, wordt de term "acuut leverfalen" niet gebruikt (aangezien de ziekte langer dan 26 weken duurt). Soms is het echter onmogelijk om vast te stellen dat er sprake is van chronische leverziekte. Een uitzondering hierop vormen patiënten met de ziekte van Wilson, tegen de achtergrond waarvan een infectie met het hepatitis B-virus of de ontwikkeling van auto-immuunhepatitis optreedt. Deze ziekten zijn de directe oorzaak van kortdurend leverfalen (minder dan 26 weken).

Begrippen die gebruikt worden in relatie tot het tijdstip van aanvang van hepatische encefalopathie na detectie van geelzucht:

• Hyperacuut leverfalen (korter dan 7 dagen).
• Acuut leverfalen (8 tot 28 dagen).
• Subacuut leverfalen (4 tot 12 weken).

ICD-10-code

K 72 0 Acuut en subacuut leverfalen.

K 72 9 Leverfalen, niet gespecificeerd.

Epidemiologie van acuut leverfalen

De prevalentie van acuut leverfalen is relatief laag. Uit onderzoek is gebleken dat er in de Verenigde Staten jaarlijks ongeveer 2000 gevallen worden vastgesteld. Er zijn geen gegevens over de incidentie van acuut leverfalen bij Russen in de literatuur. De mortaliteit door acuut leverfalen bedraagt gemiddeld 3-4 personen per jaar per 1 miljoen inwoners en is afhankelijk van vele factoren, voornamelijk de etiologie en leeftijd van de patiënt. De meest prognostisch ongunstige oorzaken van acuut leverfalen zijn virale hepatitis B en hepatitis delta, evenals de leeftijd (jonger dan 10 en ouder dan 40 jaar).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Wat veroorzaakt acuut nierfalen?

Virale en geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis zijn de belangrijkste oorzaken van acuut leverfalen. Volgens gegevens verkregen in de VS treedt acuut leverfalen in meer dan de helft van de gevallen op als gevolg van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade. In 42% van de gevallen wordt acuut leverfalen veroorzaakt door een overdosis paracetamol. In Europa staat ook een overdosis paracetamol op de eerste plaats onder de oorzaken van acuut leverfalen. In ontwikkelingslanden zijn virale hepatitis B en delta (als co-infectie of superinfectie) de meest voorkomende ziekten die acuut leverfalen veroorzaken. Andere virale hepatitis veroorzaken minder vaak acuut leverfalen. Bij ongeveer 15% van de patiënten kan de oorzaak van acuut leverfalen niet worden vastgesteld.

Oorzaken van acuut leverfalen

Hepatitisvirussen A, B (+5), C, E, G7	Galzuursynthesestoornis
Cytomegalovirus	Galactosemie
Herpes simplex-virus	Fructosemie
Epstein-Barr-virus	Tyrosinemie
Paramyxovirus	Neonatale hemochromatose
Adenovirus	De ziekte van Wilson
Medicijnen en gifstoffen	α-1-antitrypsinedeficiëntie
Dosisafhankelijk	Neoplastisch
Paracetamol	Lymfoom
CCI4	Levermetastasen van borst- of longkanker, melanoom
Vergiftiging door Amanita-paddenstoelen	Zwangerschapsgerelateerd
Gele fosfor	Acute leververvetting tijdens de zwangerschap
Bacillus cereus toxine	HELLP-syndroom (hemolyse, verhoogde leverfunctietesten, verlaagd aantal bloedplaatjes)
Idiosyncratisch	Andere redenen
Halothaan	Budd-Chiari-syndroom
Isoniazide	Veno-occlusieve ziekte
Rifampicine	Auto-immuun hepatitis
Vappronzuur	Ischemische shock lever
Disulfiram	Hitteberoerte
Niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen	Afstotingsreactie na levertransplantatie
Nortriptyline	Cryptogeen
Syndroom van Reye (salicylzuur)
Kruidengeneeskunde
Ander

Symptomen van acuut leverfalen

De belangrijkste klinische symptomen van acuut leverfalen zijn geelzucht (niet altijd gediagnosticeerd) en pijn in het rechter hypochondrium. De lever is bij onderzoek niet vergroot. De ontwikkeling van ascites en de combinatie ervan, in ernstige gevallen, met perifeer oedeem en anasarca zijn kenmerkend. Hematomen worden soms op het huidoppervlak aangetroffen. Bloedingen uit de slijmvliezen van het maag-darmkanaal worden vaak opgemerkt, terwijl patiënten teerachtige ontlasting (melena) hebben of met bloed braken. Er worden encefalopathieën van wisselende ernst en verhoogde intracraniële druk vastgesteld. Bij cerebraal oedeem worden systemische hypertensie, hyperventilatie, veranderde pupilreflexen, spierstijfheid en in ernstige gevallen een decerebraat coma opgemerkt.

Na inname van grote hoeveelheden paracetamol ontwikkelt zich de eerste dag anorexia, waarbij de patiënt last heeft van misselijkheid en braken (dit verdwijnt later). Vervolgens worden de hierboven beschreven symptomen van acuut leverfalen vastgesteld.

Bij paddenstoelenvergiftiging treden hevige buikpijn en waterige diarree op, die 6-24 uur na het eten van de paddenstoelen optreden en enkele dagen aanhouden (meestal 1 tot 4 dagen). Na 2-4 dagen treedt longembolie op.

Diagnose van acuut leverfalen

[ 6 ], [ 7 ]

Laboratoriumonderzoek

• Trombocytopenie.
• Veranderingen in indicatoren die de synthetische functie van de lever weerspiegelen. Verlaagde concentratie van albumine en cholesterol, bloedstollingsfactor V en fibrinogeen, verminderde activiteit van AChE, verlaagde PTI (of verlenging van de protrombinetijd).
• Significante toename van de activiteit van de transaminasen ALT en AST. Bij een overdosis paracetamol kan de AST-activiteit hoger zijn dan 10.000 U/l (normaal - tot 40 U/l). Een verhoogde activiteit van alkalische fosfatase wordt niet altijd waargenomen.
• Verhoogde concentratie van bilirubine en ammoniak in het bloedserum.
• Hypoglykemie.
• Verhoogde serumlactaatspiegels.
• Verhoogde concentratie van creatinine en ureum in het bloedserum (met ontwikkeling van hepatorenaal syndroom).

Instrumentele diagnostiek van acuut leverfalen

Echografie en doppleronderzoek laten aspecifieke veranderingen zien: depletie van het vaatpatroon, stoornissen in de portale bloedstroom in verschillende mate en vrij vocht in de buikholte. De lever is klein van formaat.

Histologisch onderzoek van een leverbiopsie toont necrose van hepatocyten aan, wat in de meeste gevallen niet toelaat de oorzaak van de ziekte vast te stellen. Bij acuut leverfalen wordt geen punctiebiopsie uitgevoerd vanwege de grote kans op bloedingen door hypocoagulatie. Dit onderzoek wordt alleen uitgevoerd bij een levertransplantatie of tijdens een autopsie.

Behandeling van acuut leverfalen

De basis van de behandeling van acuut leverfalen bestaat uit maatregelen die gericht zijn op het elimineren van etiologische factoren (indien ontdekt) en op syndroomgebaseerde therapie, waarmee complicaties kunnen worden gecorrigeerd.

Bij paracetamolvergiftiging wordt een maagspoeling uitgevoerd via een wijde sonde. Als er een tablet in het spoelwater wordt aangetroffen, worden enterosorbentia (bijvoorbeeld actieve kool) voorgeschreven. Als er geen tablet in het spoelwater aanwezig is, wordt aanbevolen om acetylcysteïne toe te dienen in een dosering van 140 mg/kg (in één keer via een neussonde) en vervolgens gedurende drie dagen 70 mg/kg oraal om de 4 uur voor te schrijven. Acetylcysteïne heeft het beste effect wanneer het in de eerste 36 uur na de paracetamolvergiftiging wordt gebruikt.

De meest voorkomende vergiftigingsoorzaken zijn paddenstoelen van de geslachten Amatia en Galerina. Paddenstoelen van het geslacht Amatia bevatten a-amanitine, wat een toxisch effect heeft door een irreversibele remming van RNA-polymerase. De behandeling van deze aandoening omvat het gebruik van silibinine [oraal in een dosis van 20-50 mg / (kg x dag)] en penicilline G [intraveneus in een dosis van 1 mg / (kg x dag) of 1.800.000 IE / (kg x dag)]. De werking van silibinine is gebaseerd op het vermogen om de opname van a-amanitine door hepatocyten te voorkomen en de antioxidantactiviteit te verhogen. Dit geneesmiddel produceert een maximaal effect gedurende de eerste 48 uur na vergiftiging. Penicilline G helpt de concentratie a-amanitine in de gal te verlagen door de enterohepatische circulatie van het toxine te onderbreken.

Maatregelen die genomen moeten worden bij het vaststellen van acuut leverfalen, ongeacht de oorzaak:

• Zorg voor voldoende zuurstofvoorziening. Zorg voor extra zuurstof en, indien nodig, voor mechanische beademing.
• Correctie van stofwisselingsstoornissen, elektrolyten en zuur-base-evenwicht.
• Monitoring van hemodynamische parameters.
• Regulering van de intracraniële druk.
• Parenterale toediening van glucose om hypoglykemie te corrigeren.
• Toediening van mannitol om ICP te verlagen.
• Parenterale toediening van protonpompremmers of histamine II-receptorblokkers ter voorkoming van gastro-intestinale bloedingen.

Behandeling van complicaties van acuut leverfalen

Hepatische encefalopathie

Om PE te corrigeren, is het noodzakelijk de inname van eiwitten via de voeding te beperken en lactulose voor te schrijven in een dosering van 3-10 g/dag oraal (voor kinderen jonger dan één jaar - 3 g/dag, van 1 tot 6 jaar - 3-7 g/dag, van 7-14 jaar - 7-10 mg/dag).

Hersenoedeem

Algemene maatregelen omvatten het zorgen voor rust en een bepaalde positie van het hoofd (in een hoek van 100 graden ten opzichte van het horizontale vlak), het voorkomen van arteriële hypotensie en hypoxemie. Specifieke therapie bestaat uit het voorschrijven van mannitol in een dosis van 0,4 g/kg per uur (intraveneuze bolus) totdat de ICP is genormaliseerd. Opgemerkt dient te worden dat het gebruik van dit medicijn niet effectief is bij nierfalen en hyperosmolaliteit van het bloedserum. Bij het ontwikkelen van een levercoma heeft hyperventilatie vaak een positief effect. Bij de behandeling van hersenoedeem veroorzaakt door acuut leverfalen is toediening van glucocorticoïden niet aangewezen (vanwege het gebrek aan effect).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Hypocoagulatie

FFP wordt toegediend [intraveneus via infuus in een dosis van 10 ml/(kg x dag)] en vicasol [intramusculair of intraveneus in een dosis van 1 mg/(kg x dag)]. Indien de geneesmiddelen onvoldoende effectief zijn, worden bloedstollingsfactoren gebruikt (Feiba TIM-4 Immuno - bloedstollingsfactoren II, VII, IX en X in combinatie 75-100 IE/kg). Om gastro-intestinale bloedingen te voorkomen tegen de achtergrond van hypocoagulatie, worden parenterale protonpompremmers of histamine type II-receptorblokkers toegediend [bijvoorbeeld quamatel in een dosis van 1-2 mg/(kg x dag) in 2-3 doses, maar niet meer dan 300 mg/dag].

Hepatorenaal syndroom

Behandelingsmaatregelen omvatten aanvulling van het BCC in geval van hypovolemie (infusie van 5% glucose-oplossing), toediening van dopamine [in een dosis van 2-4 mcg/(kg/u)], en indien de medicatie niet effectief is, wordt HD uitgevoerd. Venoveneuze hemofiltratie wordt ook aanbevolen.

Het ontstaan van sepsis is een indicatie voor het gebruik van antibacteriële geneesmiddelen. De geneesmiddelen worden voorgeschreven rekening houdend met de gevoeligheid van de gekweekte microflora. Het gebruik van antibiotica wordt gecombineerd met passieve immunisatie met pentaglobine. Pasgeborenen krijgen 250 mg/kg voorgeschreven, zuigelingen 1,7 ml/(kg u) intraveneus via infuus. Oudere kinderen en volwassenen wordt aangeraden om 0,4 ml/(kg u) toe te dienen tot een totale dosis van 100 ml is bereikt, waarna gedurende de volgende 72 uur een continue infusie met pentaglobine4 wordt uitgevoerd [met 0,2 ml/(kg u), waarbij de toedieningssnelheid wordt verhoogd tot 15 ml/(kg u)].

Als conservatieve behandeling niet effectief is en er geen contra-indicaties zijn, wordt levertransplantatie aanbevolen. Het vaststellen van indicaties voor levertransplantatie is een uiterst moeilijke opgave. Zelfs bij ernstige vormen van acuut leverfalen bestaat er een kans op herstel. Aan de andere kant kunnen er op elk moment onomkeerbare veranderingen optreden in andere organen, waaronder de hersenen, die als een contra-indicatie voor levertransplantatie worden beschouwd.

Bij de ontwikkeling van acuut leverfalen treedt zelden spontaan herstel op bij patiënten met een sterk verminderde synthetische leverfunctie (lage albumineconcentratie, ernstige coagulopathie), hoge bilirubinespiegels, lage ALT-activiteit en bij een langere periode tussen het begin van de ziekte en het optreden van tekenen van encefalopathie.

Criteria voor het vaststellen van indicaties voor levertransplantatie bij de ontwikkeling van acuut leverfalen (volgens gegevens uit verschillende onderzoeken):

• Verhoogde bilirubine concentratie boven 299 µmol/l.
• Verlengde protrombinetijd (meer dan 62 s).
• De ALT-activiteit daalde tot minder dan 1288 U/L.
• Leukocytose (meer dan 9 duizend).
• De duur van de ziekte voordat PE ontstaat, bedraagt meer dan 10,5 dagen.
• Leeftijd jonger dan twee jaar.

Preventie van acuut leverfalen

Preventie omvat de behandeling en preventie van leverziekten die acuut leverfalen kunnen veroorzaken, het vermijden van het gebruik van potentieel hepatotoxische stoffen en overdosering van medicijnen, waaronder paracetamol.

Wat is de prognose bij acuut leverfalen?

Bij een overdosis paracetamol worden aanvullende criteria gehanteerd om de ernst van de toestand van de patiënt te beoordelen:

• Hypoglykemie (minder dan 2,5 mmol/l).
• Verhoogde creatinineconcentratie (meer dan 200 mmol/l).
• Aanwezigheid van metabole acidose (pH lager dan 7,3).
• Verhoogde protrombinetijd (meer dan 100 s).
• Lichamelijke opvoeding, niveau III.

De aanwezigheid van deze aandoeningen bij kinderen wijst op een verhoogde kans op overlijden en op een slechtere prognose.

Ongunstige prognostische factoren bij de ontwikkeling van acuut leverfalen:

• Verhoogde protrombinetijd (meer dan 100 s).
• Verlaagde waarden van bloedstollingsfactor V (minder dan 20-30%).
• Langdurige geelzucht (langer dan 7 dagen).
• Leeftijd (jonger dan 11 en ouder dan 40 jaar).

Acuut leverfalen als gevolg van hepatitis A of na paracetamolvergiftiging heeft een goede prognose.

De overlevingskans van het orgaan na een levertransplantatie bij acuut leverfalen is meestal niet erg hoog (vergeleken met een operatie bij chronische leverziekte). Volgens de literatuur bedraagt de overlevingskans van patiënten na een spoedtransplantatie in het eerste jaar 66% en binnen vijf jaar 59%. Na operaties bij chronisch leverfalen wordt, afhankelijk van de diagnose, een toename van de overleving waargenomen tot 82-90% in het eerste jaar en tot 71-86% binnen vijf jaar.