Alkaptonurie is een aangeboren enzymafwijking

Eén van de zeer zeldzame stofwisselingsziekten, alkaptonurie, is een aandoening die wordt veroorzaakt door aangeboren afwijkingen in de stofwisseling van het aminozuur tyrosine.

Dit syndroom kan ook homogentisaatoxidase-deficiëntie, homogentisinurie, erfelijke ochronose of zwarte urineziekte worden genoemd.[ 1 ]

Epidemiologie

Volgens de statistieken zijn er niet meer dan negen gevallen van alkaptonurie per 1 miljoen inwoners. In de meeste Europese landen is er één geval per 100-250 duizend levendgeborenen.

Onder de Europese landen is Slowakije (met name de relatief kleine noordwestelijke regio) een uitzondering, waar de prevalentie van alkaptonurie één geval per 19.000 pasgeborenen bedraagt. Dit komt waarschijnlijk doordat onder de Slowaakse Roma-families die daar wonen, het inteeltpercentage (huwelijken tussen neven en nichten) het hoogst is in Europa: 10-14%. [ 2 ]

Oorzaken alkaptonurie

De exacte oorzaken van alkaptonurie, als een aangeboren stoornis van het katabolisme (metabole afbraak) van het aromatische (homocyclische) α-aminozuur tyrosine, zijn vastgesteld: dit type metabole stoornis is een gevolg van homozygote of samengestelde heterozygote mutaties van een van de duizenden genen op chromosoom 3, meer precies, het HGD-gen op locus 3q21-q23 op de lange arm van het chromosoom. Dit gen codeert voor de nucleotide-sequenties van het leverenzym homogentisaat-1,2-dioxygenase [ 3 ] (ook wel homogentisinezuuroxidase of homogentisaatoxidase genoemd) - een ijzerhoudend metalloproteïne dat nodig is voor een van de stadia van de tyrosineafbraak in het lichaam. [ 4 ], [ 5 ]

Alkaptonurie is dus een defect van het enzym homogentisaat-1,2-dioxygenase, of preciezer, het resultaat van een genetisch bepaalde deficiëntie of volledige afwezigheid ervan. [ 6 ]

Omdat alkaptonurie een aangeboren enzymtekort is, wordt het overgeërfd als een autosomaal recessieve eigenschap. Dat wil zeggen dat alkaptonurie bij kinderen alleen kan voorkomen als beide ouders een aangepast gen voor het enzym hebben. Elk van hen geeft immers slechts één kopie van het gen van de twee beschikbare ouders door aan het kind.

Volgens de laatste gegevens bestaan er meer dan tweehonderd varianten van de modificatie van het HGD-gen. Misvormingen, translocatie en splicing worden het vaakst waargenomen.

Risicofactoren

De enige risicofactor voor het ontwikkelen van deze aangeboren enzymopathie is de aanwezigheid ervan in de familiegeschiedenis en de overerving van twee gemodificeerde kopieën van het HGD-gen, als de ouders geen alkaptonurie vertonen (het risico op overdracht van de afwijking is 25%), of als een van de ouders deze stoornis heeft. [ 7 ]

Pathogenese

Tyrosine speelt een sleutelrol bij de synthese van eiwitten, de productie van chromoproteïnen (het huidpigment melanine), schildklierhormonen en catecholamine-neurotransmitters.

Het mechanisme voor het reguleren van de hoeveelheid tyrosine in cellen is zeer complex, en het lichaam normaliseert de overmaat door het af te breken. Het proces van tyrosinekatabolisme, zoals bij alle aromatische aminozuren, verloopt in meerdere fasen. Elke fase van de metabolische afbraak van tyrosine vindt plaats met de deelname van een specifiek enzym en de vorming van een intermediaire verbinding.

Eerst wordt het aminozuur afgebroken tot para-hydroxyfenylpyruvaat, dat wordt omgezet in alkapton – 2,5-dihydroxyfenylazijnzuur of homogentisinezuur. Vervolgens zou het alkapton moeten worden omgezet in maleazijnzuur, maar dat gebeurt niet. [ 8 ]

De pathogenese van alkaptonurie bestaat uit het stoppen van de biochemische reacties van het tyrosinekatabolisme in het stadium van de vorming van homogentisinezuur: er is simpelweg geen enzym nodig om het af te breken – homogentisaatoxidase.

Homogentisinezuur wordt niet door het lichaam gebruikt en kan zich ophopen bij uitscheiding via de nieren. Bovendien wordt het geoxideerd tot benzoquinoacetaat (benzochinonazijnzuur), dat zich bindt aan de moleculen van weefsels en lichaamsvloeistoffen en zo biopolymeren vormt met een kleur die lijkt op melanine.

De ophoping van deze tussenproducten in het weefsel leidt tot verstoring van de collageenstructuur van het kraakbeenweefsel, waardoor de elasticiteit ervan afneemt – met het optreden van veel klinische tekenen van alkaptonurie en de ontwikkeling van complicaties.

Symptomen alkaptonurie

Alkaptonurie bij pasgeborenen en zuigelingen wordt gekenmerkt door verkleuring van de urine. Bij blootstelling aan lucht wordt de urine op luiers, luiers en ondergoed donkerbruin; dit komt door de ophoping en afgifte van homogentisinezuur, dat wordt geoxideerd tot benzoquinoacetaat. [ 9 ]

Bij afwezigheid van andere symptomen wordt alkaptonurie bij jonge kinderen vaak niet tijdig herkend, omdat de urine na enkele uren plassen donker kan worden. Volgens sommige gegevens wordt slechts een vijfde van de kinderen jonger dan 12 maanden die met dit enzymdeficiëntie geboren zijn, in klinische settings geïdentificeerd. Het is daarom van groot belang dat ouders aandacht besteden aan de verzorging van hun baby's.

Daarnaast omvatten vroege tekenen pigmentatie (blauwgrijze kleur) van het harde oogwit en de kraakbeenderen van de oren en de neus, wat vaak ochronose wordt genoemd.[ 10 ]

Na verloop van tijd verschijnen er ook andere symptomen:

• ernstige pigmentatie van de huid op de jukbeenderen, oksels en genitaliën;
• vlekken op kleding bij contact met bezwete lichaamsdelen;
• aanvallen van algemene zwakte;
• schorre stem.

Men dient er rekening mee te houden dat alkaptonurie en ochronose, zoals hierboven opgemerkt, synoniemen zijn voor dezelfde stoornis van tyrosinekatabolisme.

Ahornsiroop urineziekte en alkaptonurie. Aangeboren ahornsiroop urineziekte of leucinose is eveneens een stofwisselingsziekte met hetzelfde overervingspatroon. Er kunnen zelfs mutaties op hetzelfde chromosoom voorkomen, maar deze beïnvloeden het gen dat codeert voor het enzymcomplex van vertakte α-ketozuurdehydrogenase. Hierdoor kan het lichaam bepaalde eiwitcomponenten, met name de aminozuren leucine, isoleucine en valine, niet afbreken. Bij deze ziekte heeft de urine (en oorsmeer) een zoete geur; daarnaast omvat het klinische beeld van dit type organische acidemie hypopigmentatie, bloeddrukschommelingen, toevallen, braken en diarree, een daling van de bloedglucosespiegel, ketoacidose, hallucinaties, enz. Het sterftecijfer bij kinderen is vrij hoog; bij volwassenen kan, zonder behandeling, coma en overlijden optreden als gevolg van hersenoedeem.

Albinisme en alkaptonurie worden enkel door tyrosine "verenigd". Albinisme, inclusief oculocutaan, wordt veroorzaakt door genetische mutaties die de productie van het pigment melanine beïnvloeden. Aangeboren afwijkingen worden opgemerkt in het TYR-gen op chromosoom 11 (11q14.3), dat codeert voor tyrosinase, een koperhoudend melanosoomenzym dat nodig is voor de vorming van huidpigment op basis van tyrosinemetabolismeproducten. Deze ziekte komt veel vaker voor dan alkaptonurie.

Complicaties en gevolgen

Veroorzaakt door de werking van intermediaire metabolieten van tyrosine – homogentisinezuur en benzochinonazijnzuur – verschijnen de gevolgen en complicaties van alkaptonurie als gevolg van de afzetting van reactieve gepigmenteerde polymeren, de vernietiging van collageenfibrillen en de verslechtering van de toestand van het kraakbeen (met een afname van hun weerstand tegen mechanische spanning).

In de loop der jaren, op volwassen leeftijd, ontwikkelen zich degeneratieve artritis en artrose van grote gewrichten (heup, sacro-iliacale en knie); de tussenwervelruimten worden smaller (vooral in de lumbale en thoracale wervelkolom) – met verkalking en vorming van osteofyten; de dichtheid van het weefsel van de subchondrale botplaten neemt af en de onderliggende botten kunnen een pathologische remodellering ondergaan met de vorming van gezwellen en vervormingen. [ 11 ]

Schade aan de hartkleppen (aorta- en mitralisklep) en de kransslagaders kan worden waargenomen – met tekenen van coronaire hartziekte, evenals de vorming van stenen in de nieren en de prostaat – als gevolg van dezelfde verkalking. [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostics alkaptonurie

Normaal gesproken wordt de diagnose van aangeboren stofwisselingsstoornissen gesteld op basis van onderzoek naar de biologische vloeistoffen in het lichaam.

Op basis van welke testen en reacties kan alkaptonurie worden vastgesteld? Urineonderzoek is nodig om homogentisinezuur te detecteren en de concentratie ervan te bepalen (normaal – 20-30 mg per dag, verhoogd – 3-8 g). Een urinemonster wordt onderzocht met behulp van gaschromatografie of massaspectrometrie, waarbij vloeistofchromatografie wordt gebruikt; een screeningstest op de aanwezigheid van ijzerchloride in de urine is mogelijk. [ 14 ]

Er bestaat ook een methode voor snelle diagnostiek: het bepalen van alkapton in gedroogde urinevlekken op papier (op basis van de kleurintensiteit).

Om de diagnose vast te stellen, houdt instrumentele diagnostiek (radiografie) zich bezig met het identificeren van radiologische tekenen van artrose en andere gewrichtsaandoeningen bij patiënten.

De diagnose wordt bevestigd door moleculair genetische methoden voor het diagnosticeren van erfelijke ziekten, zoals genetische tests en DNA-sequentiebepaling. [ 15 ]

Differentiële diagnose

De differentiële diagnose omvat hemochromatose en acuut leverfalen bij de pasgeborene, melaninurie, acute intermitterende porfyrie, hemofagocytaire lymfohistiocytose, primaire mitochondriale pathologie, reumatoïde artritis en ankyloserende spondylitis.

Behandeling alkaptonurie

De belangrijkste behandeling voor alkaptonurie is de orale toediening van grote doses (minstens 1000 mg per dag) ascorbinezuur. Bij kinderen verhoogt dit de uitscheiding van homogentisinezuur in de urine, en bij volwassenen verlaagt het de urine-inhoud van het derivaat ervan, benzochinonazijnzuur, en vertraagt het de binding ervan aan bindweefselstructuren van de gewrichten en collageen. [ 16 ]

West-Europese klinieken testen het medicijn Nitisinone (Orfalin), een geneesmiddel uit de groep metabolieten die de tweede fase van tyrosinekatabolisme remt: de omzetting van para-hydroxyfenylpyruvaat in homogentisinezuur. Het gebruik van dit farmacologische middel leidt echter tot de ophoping van tyrosine en kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder hoornvliesvertroebeling en fotofobie, neus- en maagbloedingen, leverfalen, bloedveranderingen, enz. Niettemin is Nitisinone in de Verenigde Staten door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van type I- tyrosinemie. [17 ], [ 18 ]

Zo wordt bij gewrichtsproblemen die door alkaptonurie worden veroorzaakt, fysiotherapie toegepast. Dit bestaat uit oefentherapie om de spierkracht te vergroten en de gewrichtsmobiliteit te verbeteren, balneotherapie en peloidtherapie om de pijn te beperken.

Hoewel tyrosine niet alleen via de voeding wordt aangevoerd, maar ook door het lichaam zelf wordt aangemaakt, wordt patiënten met alkaptonurie aangeraden een eiwitarm dieet te volgen en de consumptie van voedingsmiddelen die rijk zijn aan tyrosine te beperken. Hierbij gaat het vooral om rundvlees en varkensvlees, zuivelproducten (vooral kaas), peulvruchten, noten en zaden.

Het voorkomen

Het voorkomen van genmutaties is onmogelijk, maar om de geboorte van kinderen met een hoog risico op aangeboren afwijkingen te voorkomen, is er medisch genetisch advies nodig, dat noodzakelijk is vóór een geplande zwangerschap voor die paren waarvan de familiegeschiedenis erfelijke ziekten omvat. [ 19 ]

Prognose

Alkaptonurie heeft een zeer zeldzame fatale afloop en de dood kan worden veroorzaakt door ernstige complicaties aan het hart en de nieren. De algehele levensverwachting van mensen met alkaptonurie is dus gunstig.

Maar de kwaliteit van leven neemt af door hevige pijn in de gewrichten of de wervelkolom, met een aanzienlijke, vaak progressieve, beperking van de mobiliteit.