Auto-immuun lymfoproliferatief syndroom

Auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) is een ziekte die wordt veroorzaakt door aangeboren afwijkingen in Fas-gemedieerde apoptose. Het werd beschreven in 1995, maar sinds de jaren 60 staat een ziekte met een vergelijkbaar fenotype bekend als het CanaLe-Smith-syndroom.

De ziekte wordt gekenmerkt door chronische niet-kwaadaardige lymfoproliferatie en hypergammaglobulinemie, die gepaard kunnen gaan met verschillende auto-immuunziekten.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathogenese

Apoptose, of fysiologische celdood, is een van de integrale mechanismen voor het handhaven van de homeostase van het lichaam. Apoptose ontwikkelt zich als gevolg van de activering van verschillende signaalmechanismen. Apoptose, gemedieerd door activering van Fas-receptoren (CD95) tijdens hun interactie met de corresponderende ligand (Fas-ligand, FasL), speelt een bijzondere rol in de regulatie van het hematopoësesysteem en het immuunsysteem. Fas is aanwezig op verschillende hematopoëtische cellen; hoge expressie van de Fas-receptor is kenmerkend voor geactiveerde lymfocyten. FasL wordt voornamelijk tot expressie gebracht door CD8+ T-lymfocyten.

Activering van de Fas-receptor omvat een reeks opeenvolgende intracellulaire processen die resulteren in desorganisatie van de celkern, denaturatie van DNA en veranderingen in het celmembraan die leiden tot desintegratie ervan in een aantal fragmenten zonder afgifte van lysosomale enzymen in de extracellulaire omgeving en zonder ontsteking te veroorzaken. Een aantal enzymen, caspases genaamd, waaronder caspase 8 en caspase 10, spelen een rol bij de overdracht van het apoptotische signaal naar de celkern.

Fas-gemedieerde apoptose speelt een belangrijke rol bij de eliminatie van cellen met somatische mutaties, autoreactieve lymfocyten en lymfocyten die hun rol in de normale immuunrespons hebben vervuld. Verstoorde apoptose van T-lymfocyten leidt tot de expansie van geactiveerde T-cellen, evenals van zogenaamde dubbelnegatieve T-lymfocyten die de T-celreceptor met a/b-ketens (TCRa/b) tot expressie brengen, maar geen CD4- of CD8-moleculen bezitten. Defecte geprogrammeerde B-celdood in combinatie met verhoogde interleukine 10 (IL-10)-spiegels leidt tot hypergammaglobulinemie en een verhoogde overleving van autoreactieve B-lymfocyten. Klinische gevolgen zijn onder andere overmatige ophoping van lymfocyten in het bloed en lymfoïde organen, een verhoogd risico op auto-immuunreacties en tumorgroei.

Tot op heden zijn er verschillende moleculaire defecten geïdentificeerd die leiden tot apoptosefalen en de ontwikkeling van ALL. Het gaat om mutaties in de genen Fas, FasL, caspase 8 en caspase 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomen auto-immuun lymfoproliferatief syndroom.

ALPS wordt gekenmerkt door een grote variabiliteit in het spectrum van klinische manifestaties en de ernst van het beloop, en de leeftijd waarop de klinische manifestatie zich manifesteert kan ook fluctueren afhankelijk van de ernst van de symptomen. Er zijn gevallen bekend van het ontstaan van auto-immuunverschijnselen op volwassen leeftijd, toen ALPS werd gediagnosticeerd. Manifestaties van het lymfoproliferatief syndroom zijn vanaf de geboorte aanwezig in de vorm van een toename in alle groepen lymfeklieren (perifeer, intrathoracaal, intra-abdominaal), een toename in de grootte van de milt en vaak ook van de lever. De grootte van de lymfoïde organen kan gedurende het leven veranderen, soms wordt hun toename opgemerkt bij intercurrente infecties. De lymfeklieren hebben een normale consistentie, soms dense; pijnloos. Er zijn gevallen bekend van ernstige manifestaties van het hyperplastisch syndroom, imiterend lymfoom, met een toename van perifere lymfeklieren, leidend tot misvorming van de nek, hyperplasie van de intrathoracale lymfeklieren tot aan de ontwikkeling van compressiesyndroom en respiratoire insufficiëntie. Lymfoïde infiltraten in de longen zijn beschreven. In veel gevallen zijn de verschijnselen van het hyperplastisch syndroom echter niet zo dramatisch en blijven ze onopgemerkt door artsen en ouders. De mate van splenomegalie is ook zeer variabel.

De ernst van de ziekte wordt voornamelijk bepaald door auto-immuunverschijnselen die zich op elke leeftijd kunnen ontwikkelen. Meestal worden verschillende immuunhemopathieën aangetroffen - neutropenie, trombocytopenie, hemolytische anemie, die gecombineerd kunnen worden in de vorm van twee- en drielijnscytopenie. Een enkele episode van immuuncytopenie kan voorkomen, maar deze is vaak chronisch of recidiverend.

Andere, zeldzamere auto-immuunverschijnselen zijn onder meer auto-immuunhepatitis, artritis, sialoadenitis, inflammatoire darmziekte, erythema nodosum, panniculitis, uveïtis en het Guiltain-Barré-syndroom. Daarnaast kunnen diverse huiduitslagen, voornamelijk urticaria, subfebriele huiduitslag of koorts zonder verband met een infectieus proces, worden waargenomen.

Patiënten met auto-immuun lymfoproliferatief syndroom hebben een verhoogde incidentie van kwaadaardige tumoren in vergelijking met de algemene bevolking. Er zijn gevallen beschreven van hemoblastosen, lymfomen en solide tumoren (lever- en maagcarcinoom).

[ 8 ]

Vormen

In 1999 werd een werkclassificatie van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom voorgesteld, gebaseerd op het type apoptosedeficiëntie:

• ALP5 0 - volledige deficiëntie van CD95, als gevolg van een homozygote nulmutatie (homozygote nuLl-mutatie) in het Fas/CD95-gen;
• ALPS I - defect in de signaaltransductie via de Fas-receptor.
  • In dit geval is ALPS la een gevolg van een defect in de Fas-receptor (heterozygote mutatie in het Fas-gen);
  • ALPS lb is een gevolg van een defect in de Fas-ligand (FasL) geassocieerd met een mutatie in het overeenkomstige gen - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic is het resultaat van een onlangs geïdentificeerde homozygote mutatie in het FA5LG/CD178-gen;
• ALPS II - een defect in de intracellulaire signaaloverdracht (mutatie in het caspase 10-gen - ALPS IIa, in het caspase 8-gen - ALPS IIb);
• ALPS III - moleculair defect niet geïdentificeerd.

Soort erfenis

ALPS type 0, een volledige deficiëntie van CD95, is slechts bij enkele patiënten beschreven. Omdat heterozygote familieleden het ALPS-fenotype niet hebben, is een autosomaal recessief overervingspatroon voorgesteld. Ongepubliceerde gegevens van een familie met ALPS type 0 komen echter niet volledig overeen met deze aanname. Wetenschappers hebben ontdekt dat veel, zo niet alle, mutaties dominant zijn en dat ze, wanneer ze homozygoot zijn, resulteren in een ernstiger ziektefenotype.

Bij ALPS type I is het overervingspatroon autosomaal dominant, met incomplete penetrantie en variabele expressiviteit. Met name bij ALPS1a zijn gevallen van homozygotie of gecombineerde heterozygotie beschreven, waarbij verschillende mutaties van het Fas-gen in beide allelen zijn vastgesteld. Deze gevallen werden gekenmerkt door een ernstig beloop met prenatale of neonatale manifestaties (foetale hydrops, hepatosplenomegalie, anemie, trombocytopenie). Daarnaast werd een correlatie gevonden tussen de ernst van de klinische symptomen en het type mutatie in het Fas-gen; een ernstiger beloop is kenmerkend voor een mutatie in het intracellulaire domein. In totaal zijn wereldwijd meer dan 70 patiënten met ALPS la beschreven. De FasL-mutatie werd voor het eerst beschreven bij een patiënt met klinische manifestaties van systemische lupus erythematodes en chronische lymfoproliferatie. Het werd gecategoriseerd als ALPS lb, hoewel het fenotype niet volledig voldeed aan de criteria voor klassiek auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (dubbelnegatieve T-cellen en splenomegalie ontbraken). De eerste homozygote mutatie A247E in het FasL-gen (extracellulair domein) werd recent beschreven, in 2006, door Del-Rey M et al. bij een patiënt met niet-letale ALPS, wat wijst op een belangrijke rol van het terminale domein van FasL C0OH in de Fas/FasL-interactie. De auteurs stellen voor om de ALPS Ic-subgroep op te nemen in de huidige classificatie van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom.

ALPS type II wordt op autosomaal recessieve wijze overgeërfd en veel patiënten met dit type ziekte hebben typische klinische en immunologische ALPS, met inbegrip van verstoorde Fas-gemedieerde apoptose, bij de implementatie waarvan zowel caspase 8 (betrokken bij de vroege stadia van intercellulaire signalering op het niveau van TCR- en BCR-interacties) en caspase 10 (betrokken bij de apoptotische cascade op het niveau van alle bekende receptoren die lymfocytaire apoptose induceren) betrokken zijn.

Meer dan 30 patiënten hadden een matig klinisch beeld van ALPS, inclusief hypergammaglobulinemie en verhoogde concentraties dubbelnegatieve T-cellen in het bloed. Geactiveerde lymfocyten van patiënten met ALPS type III (zoals dit syndroom werd genoemd) vertoonden in vitro een normale activatie van de Fas-gemedieerde route en er werden geen moleculaire defecten gevonden. Het is mogelijk dat de ziekte wordt veroorzaakt door verstoringen in andere apoptotische routes, zoals die gemedieerd door Trail-R, DR3 of DR6. Interessant is de observatie door R. Qementi van de N252S-mutatie in het perforinegen (PRF1) bij een patiënt met ALPS type III, die een significante afname van NK-activiteit had. De auteur merkt op dat het significante verschil tussen de frequentie van N252S-detectie bij patiënten met ALPS (2 van de 25) en de frequentie van de detectie ervan in de controlegroep (1 van de 330) suggereert dat het verband ervan met de ontwikkeling van ALPS in de Italiaanse bevolking. Aan de andere kant merkt F. Rieux-Laucat op dat hij deze variant van de PRF1-mutatie heeft aangetroffen bij 18% van de gezonde personen en bij 10% van de patiënten met ALPS (ongepubliceerde gegevens). Bovendien vond hij, naast het N252S-polymorfisme, een mutatie van het Fas-gen bij een patiënt met ALPS en zijn gezonde vader, wat volgens F. Rieux-Laucat wijst op de niet-pathogeniciteit van de heterozygote mutatie N252S in het perforinegen, die iets eerder door R. Qementi werd beschreven bij een patiënt met ALPS (Fas-mutatie) en grootcellig B-lymfoom. De vraag naar de oorzaken van ALPS type III blijft dus vandaag de dag nog steeds open.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostics auto-immuun lymfoproliferatief syndroom.

Een van de tekenen van het lymfoproliferatief syndroom kan absolute lymfocyten in het perifere bloed en beenmerg zijn. Het lymfocytengehalte neemt toe door B- en T-lymfocyten, in sommige gevallen alleen door één van de subpopulaties.

Kenmerkend is een toename van het aantal dubbelnegatieve lymfocyten met het CD3+CD4-CD8-TCRa/b-fenotype in het perifere bloed. Deze cellen worden ook aangetroffen in het beenmerg, de lymfeklieren en lymfocytaire infiltraten in organen.

Verminderde expressie van CD95 (Fas-receptor) op lymfocyten is geen diagnostisch criterium voor auto-immuun lymfoproliferatief syndroom, aangezien het niveau ervan binnen het normale bereik kan blijven bij sommige Fas-defecten met mutatie in het intracellulaire domein, evenals bij ALPS-typen II en III.

Een typisch teken van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom is hyperimmunoglobulinemie, veroorzaakt door een verhoging van de concentratie van zowel alle als individuele immunoglobulinen. De mate van verhoging kan variëren.

Er zijn geïsoleerde gevallen van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom met hypoimmunoglobulinemie, waarvan de aard onduidelijk is. Immunodeficiëntie is kenmerkender voor patiënten met ALPS IIb, hoewel het ook is beschreven bij ALPS type 1a.

Patiënten kunnen verschillende autoantilichamen hebben: antilichamen tegen bloedcellen, ANF, antilichamen tegen natuurlijk DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF en antilichamen tegen stollingsfactor VIII.

Verhoogde serumtriglyceridespiegels zijn gemeld bij patiënten met auto-immuun lymfoproliferatief syndroom; hypertriglyceridemie wordt vermoedelijk veroorzaakt door een verhoogde productie van cytokinen die het lipidenmetabolisme beïnvloeden, met name tumornecrosefactor (TNF). Bij de meeste patiënten met auto-immuun lymfoproliferatief syndroom worden significante verhogingen van de TNF-spiegels aangetroffen. Bij sommige patiënten correleren de hypertriglyceridemiespiegels met het beloop van de ziekte en nemen ze toe tijdens exacerbaties.

De noodzaak van differentiële diagnostiek bij maligne lymfomen bepaalt de indicaties voor een open biopsie van de lymfeklier. Morfologisch en immunohistochemisch onderzoek van de lymfeklier toont hyperplasie van de paracorticale zones en, in sommige gevallen, van de follikels, infiltratie door T- en B-lymfocyten, immunoblasten en plasmacellen. In sommige gevallen worden histiocyten aangetroffen. De structuur van de lymfeklier blijft meestal behouden, in sommige gevallen kan deze enigszins worden uitgewist door een uitgesproken gemengde cellulaire infiltratie.

Bij patiënten die een splenectomie hebben ondergaan vanwege chronische immuunhematopathieën, wordt een gemengde lymfoïde infiltratie aangetroffen, waaronder cellen van de dubbelnegatieve populatie.

Een specifieke methode voor de diagnose van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom is het bestuderen van apoptose van perifere mononucleaire cellen (PMN) van de patiënt in vitro, met inductie door monoklonale antilichamen tegen de Fas-receptor. Bij ALPS is er geen toename van het aantal apoptotische cellen wanneer PMN wordt geïncubeerd met anti-FasR-antilichamen.

Moleculaire diagnostische methoden zijn gericht op het identificeren van mutaties in de genen Fas, caspase 8 en caspase 10. Bij normale resultaten van PMN-apoptose en de aanwezigheid van een fenotypisch ALPS-beeld is onderzoek naar het FasL-gen geïndiceerd.

[ 11 ], [ 12 ]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose van auto-immuun lymfoproliferatief syndroom wordt uitgevoerd bij de volgende ziekten:

• Infectieziekten (virusinfecties, tuberculose, leishmaniasis, enz.)
• Kwaadaardige lymfomen.
• Hemofagocytaire lymfohistiocytose.
• Bewaarziekten (ziekte van Gaucher).
• Sarcoïdose.
• Lymfadenopathie bij systemische invasies van bindweefsel.
• Andere vormen van immunodeficiëntie (algemene variabele immunodeficiëntie, Wiskott-Aldrich-syndroom).

Behandeling auto-immuun lymfoproliferatief syndroom.

Bij een geïsoleerd lymfoproliferatief syndroom is therapie meestal niet nodig, behalve in gevallen van ernstige hyperplasie met mediastinale compressiesyndroom en ontwikkeling van lymfoïde infiltraten in organen. In dit geval wordt immunosuppressieve therapie gebruikt (glucocorticoïden, ciclosporine A, cyclofosfamide).

De behandeling van auto-immuuncomplicaties wordt uitgevoerd volgens de algemene principes van de therapie van de betreffende ziekten. Bij hemopathie wordt (methyl)prednisolon voorgeschreven in een dosis van 1-2 mg/kg, of in pulstherapie met daaropvolgende overgang naar onderhoudsdoses. Bij onvoldoende of onstabiel effect wordt een combinatie van corticosteroïden met andere immunosuppressiva gebruikt, bijvoorbeeld: mycofenolaatmofetil, ciclosporine A, azathioprine, monoklonale antilichamen tegen anti-CD20 (rituximab). Therapie met hoge doses intraveneus immunoglobuline (IVIG) geeft in de regel een onbevredigend of onstabiel effect. Vanwege de neiging tot een chronisch of recidiverend beloop is langdurige therapie met onderhoudsdoses noodzakelijk, die individueel worden gekozen. Bij onvoldoende effect van de medicamenteuze behandeling, waarbij hoge doses nodig zijn, kan splenectomie effectief zijn.

Bij een ernstig beloop of verwachte progressie van de ziekte is hematopoëtische stamceltransplantatie geïndiceerd. Wereldwijd is de ervaring met transplantatie bij auto-immuun lymfoproliferatief syndroom echter beperkt.

Prognose

De prognose hangt af van de ernst van de ziekte, die meestal wordt bepaald door de ernst van de auto-immuunverschijnselen. Bij ernstige, therapieresistente hemopathieën is een ongunstige uitkomst waarschijnlijk.

Met de leeftijd kan de ernst van het lymfoproliferatief syndroom afnemen, maar dit sluit het risico op ernstige auto-immuuncomplicaties niet uit. Een goede prognose helpt in ieder geval bij het ontwikkelen van een optimale therapeutische aanpak voor elke patiënt.

[ 13 ]