Syndroom van immuun-ontregeling, polyendocrinopathie, enteropathie (IPEX)

X-gebonden immunologische ontregeling syndroom, malabsorptie en poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy en enteropathie, X-Linked - IPEX) is een zeldzame ernstige ziekte. Voor de eerste keer werd het meer dan 20 jaar geleden beschreven in een groot gezin, waar geslachtsgebonden overerving werd onthuld.

Pathogenese van X-gebonden syndroom van immuundysregulatie, polyendocrinopathie en enteropathie

Er is aangetoond dat IPEX zich ontwikkelt als gevolg van verminderde regulatie van CD4 + -celfuncties in de vorm van verhoogde T-celactiviteit en hyperproductie van cytokinon. Het IPEX-model is de "Scurfy" -muis (sf). Ziekte bij hen is X-gebonden en wordt gekenmerkt door huidletsels, vertraging in de ontwikkeling, progressieve anemie, trombocytopenie, leukocytose, lymfadenopathie, hypogonadisme, infecties, diarree, gastro-intestinale bloeden, cachexia, en vroegtijdige dood. Wanneer immunologische studies toonden verhoogde activiteit van CD4 + cellen die hyperproductie van cytokinen (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-y en TNF-a). In 2001 werden de muizen van het gen f0хр3 gedetecteerd in muizen. Dit gen codeert voor een eiwit - scurfin, dat betrokken is bij de regulatie van gentranscriptie.

Het f0xp3-gen dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van IPEX wordt afgebeeld op Xp11.23-Xq13.3 nabij het WASP-gen. Het wordt specifiek tot expressie gebracht door CD4 + CD25 + regulerende T-cellen. Bij patiënten met IPEX zijn mutaties van dit gen geïdentificeerd.

Normaal ondergaan autoreactieve T- en B-cellen rimpeleliminatie tijdens rijping. Samen met passieve mechanismen van autotolerantie onderdrukken regulerende CD4 + T-cellen (Tia-cellen), die perifere autotolerantie ondersteunen, activering en expansie van autoreactieve T-lymfocyten in dit proces. De meeste CD2 + Tr-cellen brengen CD25 formeel tot expressie.

Het f0xp3-gen dat codeert voor een scurfin-eiwit dat transcriptie remt, wordt specifiek tot expressie gebracht op CD25 + CD4 + r-cellen in de thymus en periferie. CD25 + CD4 + Tr-cellen zijn een populatie van functioneel ontwikkelde lymfocyten die een breed bereik van "eigen" en "vreemde" antigenen herkennen. De afwezigheid van Tr in de thymus leidt tot de ontwikkeling van auto-immuunziekten. Er wordt aangetoond dat CD25 + CD4 + perifere bloed-T-cellen f0xp3 tot expressie brengen en in staat zijn de activering en expansie van andere T-cellen te onderdrukken. Activering van CD25-CD4 + T-cellen door stimulatie van TCR induceert f0xp3-expressie en f0xp3 + CD25-CD4 + T-cellen hebben dezelfde suppressoractiviteit als CD25 + CD4 + TrCD25-Tr-cellen kunnen CD25 + worden na stimulatie met antigeen.

Symptomen van X-gebonden syndroom van immuundysregulatie, polyendocrinopathie en enteropathie

De belangrijkste symptomen van het syndroom van X-gebonden immuun ontregeling en poliendokrinopatii zijn edokrinopatii enteropathy, coeliakie-negatieve enteropathy, eczeem, auto-immune hemolytische anemie. Klinische manifestaties ontwikkelen zich in de regel in de perinatale periode of de eerste maanden van het leven. Enkele gevallen van "late aanvang" van IPEX (na het eerste levensjaar en zelfs bij volwassenen) worden beschreven.

Typisch zijn de eerste symptomen van het X-gebonden syndroom van immuundysregulatie, polyendocrinopathie en enteropathie type 1 diabetes en enteropathie, vertegenwoordigd door secretoire diarree of ileus. Bij patiënten met diabetes is het ondanks het gebruik van insuline moeilijk om euglycemie te bereiken. De oorzaak van diabetes in IPEX is de vernietiging van eilandjescellen als gevolg van ontsteking, en niet hun agenesis, zoals eerder werd gedacht. Diarree ontwikkelt zich soms voor het begin van de voeding en neemt altijd toe tegen de achtergrond van de voeding, wat vaak leidt tot het onvermogen om enterale voeding te gebruiken. Het gebruik van het aglyadine dieet is in de meeste gevallen niet effectief. Vaak gaat diarree gepaard met darmbloedingen.

Andere klinische symptomen van het X-gebonden syndroom van immuundysregulatie, polyendocrinopathie en enteropathie komen vooral tot uiting in patiënten ouder dan drie jaar. Zoals hierboven reeds aangegeven, zij omvatten eczeem (atopische dermatitis exfoliativa of), trombocytopenie, Coombs-positieve hemolytische anemie, auto-immuun neutropenie, lymfadenopathie, hypothyreoïdie. Bij patiënten die niet lijden aan diabetes ontwikkelen vaak artritis, astma, colitis ulcerosa, membranoenaya glomerulonefropatiya en interstitiële nefritis, sarkoidoe, perifere polyneuropathie.

Infectieuze manifestaties (sepsis, inclusief katheter-geassocieerde, peritonitis, pneumonie, septische artritis) zijn niet altijd een complicatie van immunosuppressieve therapie. De belangrijkste pathogenen van infecties zijn Enterococcus en Staphylococcus aureus. De oorzaken van verhoogde neiging tot infecties kunnen immuundysregulatie en / of neutropenie zijn. De aanwezigheid van enteropathie en huidlaesies draagt bij aan infectie.

Groeivertraging kan antenataal beginnen en cachexie is een veel voorkomend symptoom van het IPEX-syndroom. Oka ontwikkelt zich om verschillende redenen: enteropathie, slecht gecontroleerde diabetes, verhoogde afgifte van cytokinen.

De meest voorkomende doodsoorzaken van patiënten zijn bloedingen, sepsis, ongecontroleerde diarree en complicaties van diabetes. Fatale uitkomsten worden vaak geassocieerd met vaccinatie, virale infecties en andere exogene immuunstimulerende effecten.

Laboratoriumindices van X-gebonden syndroom van immuundysregulatie, polyendocrinopathie en enteropathie

De verhouding van CD4 + / CD8 + subpopulaties van T-lymfocyten in perifeer bloed van normale bij de meeste patiënten. Het aantal HLA-DR + en CD 25 + T-cellen verhoogd. Lymfocyt proliferatieve respons op mitogenen enigszins verminderd of normaal. Stimulatie van lymfocyten door mitogenen in vitro leidt tot verhoogde expressie van IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 en verlaagde expressie van INF-y. Bij de meeste patiënten, de concentratie van serum immunoglobuline IgA, IgG en IgM-normaal slechts zelden geopenbaard hypogammaglobulinemie, verminderde productie van antilichamen na vaccinatie, en verminderde de proliferatieve activiteit van T-cellen. IgE concentratie verhoogd. Vaak ontdekt eoeinofiliya. Autoantilichamen worden gevonden in de meeste patiënten, dit antilichaam de eilandcellen van de alvleesklier, insuline dekarboksilzze glutaminezuur (glutaminezuur decarboxylase - GAD), gladde spieren, erytrocyten, darmepitheel, gliadine, antigenen nier-, schildklierhormoon, keratinocyten.

Histologisch onderzoek onthult atrofie van het darmslijmvlies, infiltratie van zijn eigen plaat en submucosale laag met ontstekingscellen. Inflammatoire infiltratie is aanwezig in veel organen. In de pancreas - foci van ontsteking en een afname van het aantal of de afwezigheid van eilandjescellen; in de lever - cholestase en vervetting; in de huid - infiltratie door immuuncellen en veranderingen die kenmerkend zijn voor psoriatische dysplasie; in de nieren - tubulo-interstitiële nefritis, focale tubulaire aplasie, membraneuze glomerulopathie en granulaire immuunafzettingen in de basale membranen van de glomeruli en tubuli.

Behandeling van X-gebonden syndroom van immuun-ontregeling, polyendocrinopathie en enteropathie

Constante immunosuppressieve therapie, waaronder cyclosporine A, tacrolimus, corticosteroïden, infliximab en rituximab, heeft bij sommige patiënten een positief effect. Langdurig gebruik van tacrolimus is beperkt vanwege toxiciteit. In de meeste gevallen blijft de ziekte ondanks behandeling gestaag groeien.

Stamceltransplantatie werd bij slechts enkele patiënten uitgevoerd en de beschikbare resultaten laten niet toe de effectiviteit ervan in het IREH-syndroom te beoordelen.