Behandeling van glomerulonefritis

De behandeling van glomerulonefritis heeft de volgende doelstellingen:

• om te beoordelen hoe groot de activiteit en de waarschijnlijkheid van progressie van nefritis zijn en of deze het risico van het gebruik van bepaalde therapeutische interventies rechtvaardigen;
• het herstellen van de nierschade (idealiter volledig herstel);
• de voortgang van nefritis stoppen of op zijn minst de snelheid waarmee nierfalen toeneemt, vertragen.

Etiologische behandeling van glomerulonefritis

Omkering van nierschade kan voornamelijk worden bereikt door een etiologische benadering van de behandeling, maar een dergelijke behandeling van glomerulonefritis is slechts bij enkele patiënten mogelijk. De etiologische behandeling omvat het gebruik van antibiotica bij poststreptokokkennefritis en nefritis geassocieerd met subacute infectieuze endocarditis; antivirale middelen bij virusgeassocieerde glomerulonefritis; specifieke behandeling van syfilitische, malaria- en paratuberculeuze nefritis met afgifte van immuuncomplexen en volledige genezing; tumorverwijdering bij paraneoplastisch nefrotisch syndroom; stopzetting van het overeenkomstige geneesmiddel dat de geneesmiddelgeïnduceerde nefritis veroorzaakte; aanhoudende abstinentie bij alcoholische nefritis, uitsluiting van allergene factoren bij atopische nefritis.

De kans op een omgekeerde ontwikkeling bij tijdige eliminatie van de etiologische factor is zeer reëel, zoals blijkt uit onze observaties bij patiënten met nefritis veroorzaakt door subacute infectieuze endocarditis, paraneoplastische nefritis, paratuberculeuze IgA-nefritis, etc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathogenetische behandeling van glomerulonefritis

Pathogenetische behandeling van glomerulonefritis, gericht op bepaalde schakels in de pathogenese: immuunprocessen, ontsteking, intravasculaire coagulatie, kan leiden tot het omgekeerde verloop van glomerulonefritis, het stoppen of vertragen van de progressie ervan. Tot op zekere hoogte zijn antihypertensieve therapie en, in sommige gevallen, diuretica ook gerelateerd aan pathogenetische behandeling.

De meeste pathogenetische therapieën voor nefritis ( glucocorticoïden, cytostatica, waaronder selectieve, heparine, plasmaferese) hebben een breed werkingsspectrum, interfereren met homeostatische processen en veroorzaken vaak ernstige complicaties, waardoor ze beschouwd kunnen worden als methoden voor "actieve" of "agressieve" therapie van nefritis. Actieve therapie is geïndiceerd in die stadia van nefritis waarin de rol van immuun-inflammatoire processen of intravasculaire stollingsprocessen in de progressie van de ziekte duidelijk is.

Een alomvattende beoordeling van de klinische verschijnselen en het morfologische beeld van de ziekte is de optimale aanpak om de mate van activiteit van het proces en de ernst van nefrosclerose te bepalen.

De behandeling van glomerulonefritis is als volgt:

• Bij hoge activiteit van glomerulonefritis, met name glomerulonefritis met nefrotisch syndroom, is immunosuppressieve therapie noodzakelijk. Alleen indien er contra-indicaties zijn voor actieve therapie of indien implementatie om welke reden dan ook onmogelijk is, is symptomatische behandeling beperkt, evenals het voorschrijven van ACE-remmers en statines;
• Bij een nieuw ontwikkeld nefrotisch syndroom, met name zonder hematurie en hypertensie, is behandeling van glomerulonefritis met glucocorticoïden geïndiceerd. Bij volgende recidieven wordt begonnen met glucocorticoïden (indien de eerste behandeling met glucocorticoïden effectief was), waarna cytostatica of ciclosporine worden voorgeschreven;
• bij progressieve vormen van nefritis (met een snelle stijging van de creatininespiegels) worden grote doses glucocorticoïden en cytostatica oraal en/of in de vorm van pulsen voorgeschreven;
• bij latente nefritis met proteïnurie > 1 g/dag zijn ACE-remmers geïndiceerd;
• Er bestaat geen eenduidige tactiek voor hematurische vormen (zie ‘Behandeling van IgA-nefropathie’).

Momenteel worden de volgende groepen medicijnen gebruikt voor de behandeling van nefritis: glucocorticoïden, cytostatica, ACE-remmers, anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers, lipidenverlagende medicijnen. In sommige gevallen is de methode van "mechanische" immunosuppressie - plasmaferese - van groot belang.

Glucocorticoïden en behandeling van glomerulonefritis

Glucocorticoïden zijn al tientallen jaren een van de belangrijkste pathogenetische therapieën voor nefritis.

Werkingsmechanismen

Glucocorticoïden hebben zowel een ontstekingsremmende als een immuunonderdrukkende werking. Enerzijds verstoren ze de werking van alle ontstekingscellen en de vorming van humorale ontstekingsfactoren. Anderzijds verstoren ze de immuunreactie, meer op cellulair niveau dan op humoraal niveau.

De belangrijkste werkingsmechanismen van glucocorticoïden die leiden tot onderdrukking van de ontstekingsreactie en immuunrespons zijn:

• herverdeling van ontstekingscellen en het immuunsysteem van de bloedbaan naar andere organen van het immuunsysteem, waardoor hun stroom naar de plaats van ontsteking wordt verminderd en daarmee de ontwikkeling van de ontstekingsreactie wordt geremd;
• onderdrukking van de productie van veel mediatoren die betrokken zijn bij de implementatie en persistentie van de immuunreactie en ontsteking (cytokinen, arachidonzuurmetabolieten, actieve zuurstofradicalen, proteolytische enzymen, enz.), evenals een afname van de gevoeligheid van ontstekings- en immuuncellen voor deze mediatoren (onderdrukking van de synthese van membraanreceptoren voor cytokinen, verhoogde productie van receptorantagonisten, enz.).

Effect op de ontstekingsreactie

Glucocorticoïden interfereren met alle stadia van de ontstekingsreactie. De mate van ontstekingsremmende werking van glucocorticoïden hangt af van hun concentratie op de ontstekingsplaats en is daarom afhankelijk van de dosis en toedieningsweg.

Glucocorticoïden verstoren de hechting van neutrofielen aan het capillaire endotheel, remmen de instroom van macrofagen, beïnvloeden hun functie, blokkeren de afgifte van cytokinen (IL-1, IL-6, TNF-a, enz.) en onderdrukken ook de productie van bepaalde proteolytische enzymen door macrofagen (collagenase, elastase, plasminogeenactivator); tegelijkertijd remmen glucocorticoïden de antitumor- en antimicrobiële activiteit van macrofagen.

Bovendien veranderen glucocorticoïden, wanneer ze in hoge doseringen intraveneus worden toegediend, de chemische structuur van de glomerulaire basaalmembraan, wat resulteert in een afname van proteïnurie.

Impact op de immuunreactie

Bij mensen veroorzaken glucocorticoïden een voorbijgaande lymfopenie, onderdrukken ze de presentatie van antigenen aan T-cellen door macrofagen en de activering van T-lymfocyten (door een afname van de IL-2-productie) - helper-, suppressor- en cytotoxische subpopulaties.

In tegenstelling tot T-cellen zijn B-cellen minder gevoelig voor glucocorticoïden. Het effect van glucocorticoïden op de antilichaamproductie is afhankelijk van de dosis: lage doses hebben er geen invloed op, terwijl hoge doses de immunoglobulinenspiegel kunnen verlagen (door de onderdrukking van de T-helperactiviteit).

Bij intraveneuze toediening in hoge doseringen hebben glucocorticoïden een sterker effect op T-cellen: onderdrukking van de productie van een aantal cytokinen die de permeabiliteit van de glomerulaire basaalmembraan verhogen; vermindering van de vasculaire permeabiliteit door toedoen van immuuncomplexen.

Vanuit klinisch perspectief is het belangrijk om te onthouden dat lagere doses glucocorticoïden nodig zijn om de migratie van leukocyten naar ontstekingsplekken en de cellulaire immuunreactie te onderdrukken, terwijl hogere doses glucocorticoïden nodig zijn om de functionele activiteit van leukocyten en de humorale immuniteit te onderdrukken.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indicaties voor het gebruik van glucocorticoïden bij nefritis

Algemene indicaties voor het toedienen van glucocorticoïden bij nefritis zijn:

• uitgesproken activiteit van het nierproces;
• de aanwezigheid van nefrotisch syndroom zonder uitgesproken hypertensie en hematurie (morfologisch - minimale veranderingen in de glomeruli, mesangioproliferatieve en membraaneuze nefritis).

De behandeling is minder veelbelovend bij focale segmentale glomerulosclerose, mesangiocapillaire glomerulonefritis en diffuse glomerulosclerose als gevolg van welke variant van glomerulonefritis dan ook.

Hieronder worden specifieke indicaties voor afzonderlijke klinische en morfologische varianten van glomerulonefritis besproken.

Methoden (schema's) voor glucocorticoïdetherapie bij nefritis

Er zijn verschillende manieren om glucocorticoïden te gebruiken bij glomerulonefritis. Om effectieve concentraties glucocorticoïden te bereiken in gebieden met immuunontsteking en oedeem in nierweefsel, waar de bloeddoorstroming aanzienlijk verminderd is, zijn twee manieren effectief: langdurige dagelijkse toediening van hoge en matig hoge doses glucocorticoïden (prednisolon) oraal en intraveneuze toediening van ultrahoge doses (zogenaamde pulsen) glucocorticoïden (methylprednisolon of prednisolon).

Dagelijks hoge doses prednisolon oraal innemen

Afhankelijk van de ernst van de glomerulonefritis kunnen hoge doses prednisolon [1-2 mg/kg/dag) gedurende 1-2 maanden] oraal worden toegediend in 2-3 doses (het hoofddeel 's ochtends) of eenmaal daags. In het eerste geval wordt met fractionele toediening van prednisolon de nierontsteking beter onder controle gehouden, maar treden er vaker directe bijwerkingen op en zijn deze meer uitgesproken. Daarom raden sommige auteurs aan om de patiënt bij de eerste gelegenheid (klinische tekenen van verbetering) over te schakelen van fractionele naar eenmalige toediening. Zodra een positief effect is bereikt, wordt de dagelijkse dosis vervolgens langzaam verlaagd tot de laagst mogelijke onderhoudsdosis.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Om de dag hoge doses prednisolon nemen

Wanneer glucocorticoïden om de dag worden ingenomen, wordt de werking van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem veel minder onderdrukt dan bij dagelijkse inname. In dit geval komt de dosis prednisolon die de patiënt om de dag één keer 's ochtends inneemt overeen met een dubbele dagelijkse dosis. Deze methode wordt het meest gebruikt in de kindergeneeskunde, minder vaak bij volwassenen. De effectiviteit komt dicht in de buurt van het algemeen aanvaarde schema, maar bijwerkingen worden minder vaak waargenomen en groeivertraging wordt niet waargenomen bij kinderen. Een dergelijk alternerend regime is met name geïndiceerd voor onderhoudstherapie.

Methylprednisolon pulstherapie

Om snel zeer hoge plasmaconcentraties glucocorticoïden te bereiken, worden intraveneuze methylprednisolonpulsen al jaren gebruikt voor de behandeling van crises van afstoting van niertransplantaten. De complicatiepercentages zijn over het algemeen laag. Een vergelijkbare aanpak wordt gebruikt voor de behandeling van snel progressieve crescentische glomerulonefritis en andere ernstige vormen van glomerulonefritis met of zonder crescentvorming (bijv. diffuse proliferatieve glomerulonefritis bij patiënten met systemische lupus erythematodes). De procedure omvat intraveneuze infusie van 0,5-1,5 g methylprednisolon (of prednisolon, dat in deze situatie iets minder effectief is) gedurende 20-40 minuten, herhaald op de daaropvolgende dagen om een totale dosis van 3-4 g te bereiken. Met bijna 30 jaar ervaring met deze methode van toediening van glucocorticoïden (sinds 1977), beschouwen wij het als een relatief veilige methode voor het snel onder controle krijgen van ernstige glomerulaire ontstekingen. De methode is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige hypertensie, evenals bij myocarditis of ernstige cardiomyopathie.

Ondersteunende therapie

Na een behandeling met hoge doses (meestal gedurende 2 maanden) wordt de dosis verlaagd (meestal gedurende dezelfde periode, en langzamer bij systemische aandoeningen) tot een onderhoudsdosis (10-20 mg/dag). De duur van de onderhoudstherapie wordt empirisch bepaald, meestal 2 maanden, soms (met name bij glomerulonefritis geassocieerd met systemische aandoeningen) is een langere onderhoudstherapie nodig, zelfs gedurende meerdere jaren. Om de dag innemen van het geneesmiddel veroorzaakt echter minder bijwerkingen dan dagelijkse glucocorticoïdtherapie, ook wanneer de dosis glucocorticoïden bij afwisselende therapie 2-3 keer hoger is dan bij dagelijkse toediening. In dit opzicht wordt de beste tactiek voor onderhoudstherapie met glucocorticoïden beschouwd als een verlaging van de dagelijkse dosis tot het laagst mogelijke niveau, gevolgd door een overgang naar een afwisselend regime met een tweemaal zo hoge dagelijkse dosis.

Indien onaanvaardbaar hoge doses glucocorticoïden nodig zijn om de activiteit van glomerulonefritis te onderdrukken of een normale nierfunctie te behouden, of indien bijwerkingen van glucocorticoïdtherapie snel optreden, is het raadzaam cytostatica voor te schrijven. Dit maakt het mogelijk om lagere doses glucocorticoïden te gebruiken en zo het risico op bijwerkingen te verminderen.

Bijwerkingen van glucocorticoïden

Bijwerkingen van glucocorticoïden kunnen snel optreden (euforie, depressie, slapeloosheid, verhoogde eetlust, corticosteroïdpsychose, vochtretentie, verminderde glucosetolerantie) en enige tijd na aanvang van de behandeling (obesitas, myopathie, striae, huidatrofie, hirsutisme, cataract, groeiachterstand, steroïde diabetes, osteoporose, aseptische necrose en botbreuken, acne en opportunistische infecties). De eerstgenoemde verdwijnen na stopzetting van de behandeling met glucocorticoïden, de laatstgenoemde kunnen lang aanhouden.

Abrupte stopzetting van glucocorticoïden na langdurig gebruik leidt tot een levensbedreigende bijniercrisis. Tekenen van een dreigende bijniercrisis zijn onder andere malaise, koorts, spier- en hoofdpijn, zweten en hypotensie met warme extremiteiten als gevolg van verwijding van de perifere bloedvaten.

Cytostatische (cytotoxische) geneesmiddelen en behandeling van glomerulonefritis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkylerende middelen (cyclofosfamide en chloorbutine)

Cyclofosfamide (CFA) en chloorbutine zijn alkylerende verbindingen die, na orale inname, in de darm worden opgenomen en vervolgens in de lever worden omgezet in actieve metabolieten. Het belangrijkste werkingsmechanisme van deze metabolieten is de crosslinking van nucleïnezuren, wat het proces van transcriptie-informatie, dat nodig is voor eiwitsynthese en dus celdeling, verstoort.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyclofosfamide

De halfwaardetijd van cyclofosfamide is 6 uur en wordt verlengd door gelijktijdige toediening van allopurinol. In zeer hoge doses onderdrukt cyclofosfamide de deling van alle cellen in het lichaam, waarbij de effecten van beenmergsuppressie klinisch het belangrijkst zijn. Bij orale inname in doses die het aantal witte bloedcellen verlagen tot 3000 cellen/µl (neutrofielenaantal 1500 cellen/µl), wordt de immuunrespons op nieuwe antigenen (gemedieerd door zowel T- als B-cellen) onderdrukt. Bij deze doses heeft cyclofosfamide minder effect op ontstekingen, kan het de proliferatie van fibroblasten en daarmee de ontwikkeling van fibrose onderdrukken, maar het belangrijkste effect is onderdrukking van het immuunsysteem.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Cyclofosfamide oraal innemen

Cyclofosfamide wordt gewoonlijk oraal ingenomen in een dosis van 2-2,5 mg / (kg x dag). Bij ernstige nierschade (zoals snel progressieve glomerulonefritis) en systemische vasculitis kan een dosis van 3,5-4 mg / kg x dag worden gestart). Een daling van het aantal leukocyten in het perifere bloed wordt verwacht tot ongeveer 3500 cellen / μl (maar niet minder dan 3000 cellen / μl), terwijl het neutrofielengehalte 1000-1500 cellen / μl moet zijn. Het aantal leukocyten neemt af gedurende enkele dagen of weken. Tijdens deze periode van inductie van immunosuppressie is het zeer belangrijk om het aantal leukocyten in het perifere bloed ten minste om de dag te controleren, zodat als het aantal leukocyten onder het toegestane niveau daalt, de dosis van het geneesmiddel kan worden verlaagd of geannuleerd.

Vanaf het moment dat het leukocytenaantal stabiliseert, moet het aantal leukocyten minstens eenmaal per twee weken worden gecontroleerd. Na verloop van tijd moet de dosis cyclofosfamide die nodig is om het aantal leukocyten op peil te houden, worden verlaagd. Als prednisolon (dat het beenmerg beschermt tegen onderdrukking) gelijktijdig met cyclofosfamide wordt voorgeschreven, moet bij een verlaging van de dosis prednisolon ook de dosis cyclofosfamide worden verlaagd.

Bijwerkingen van de behandeling met cyclofosfamide

Bijwerkingen tijdens de behandeling met cyclofosfamide kunnen van korte duur zijn en verdwijnen na stopzetting van de behandeling (misselijkheid, braken, diarree, alopecia en infecties die zich ontwikkelen tijdens de leukopenie) en van lange duur (geslachtsklierfalen met de mogelijkheid van daaropvolgende onvruchtbaarheid, waarvoor patiënten gewaarschuwd moeten worden; hemorragische cystitis, teratogene effecten, tumoren en chronische infecties). Bij een cumulatieve dosis tot 200 mg/kg is de kans op ernstige bijwerkingen laag, maar deze neemt aanzienlijk toe bij een cumulatieve dosis boven 700 mg/kg. In dit verband moeten patiënten (met name jonge mannen) bij de beslissing over een langdurige behandeling met cyclofosfamide worden geïnformeerd over mogelijke complicaties. Bij zeer hoge doses kan het syndroom van inadequate ADH-secretie ontstaan.

Intraveneuze cyclofosfamide pulstherapie

Een groep nefrologen onder leiding van J. Balow en A. Steinberg (National Institutes of Health, VS) stelde begin jaren tachtig "pulstherapie" met cyclofosfamide voor voor de behandeling van patiënten met lupus glomerulonefritis. Deze therapie wordt momenteel als zeer effectief beschouwd en heeft tegelijkertijd minder bijwerkingen dan conventionele orale cyclofosfamide. Er werden doses van 0,5-2,0 g/m² lichaamsoppervlak gebruikt ^, waardoor het leukocytenaantal daalde tot maximaal 2000-3000 cellen/μl, wat tussen de 8e en 12e dag optrad. De leukocyten normaliseerden vervolgens rond de 3e week. Pulsen werden elke 3 maanden gebruikt, de behandelingsduur was 2 jaar of langer. Er werd vastgesteld dat de frequentie van complicaties van de urineblaas met dit regime (1 puls in 3 maanden) aanzienlijk afnam. Dit komt waarschijnlijk doordat de contactduur van toxische metabolieten van cyclofosfamide met de blaaswand wordt teruggebracht tot ongeveer 36 uur per 3 maanden en de totale dosis van het geneesmiddel gedurende deze 3 maanden eveneens wordt verlaagd. Infecties, zowel ernstige als minder ernstige (bijv. herpes zoster), bleven voorkomen, vooral tijdens de periode van maximale daling van het aantal witte bloedcellen. Amenorroe bleef een ernstig probleem, hoewel de incidentie ervan enigszins daalde (45% in plaats van 71%, wat wordt waargenomen bij langdurige orale therapie).

In de daaropvolgende jaren stelden ons centrum en diverse andere centra nieuwe gebruiksmethoden voor cyclofosfamide voor, met name het verhogen van de polsfrequentie tot eenmaal per maand in de beginfase van de behandeling van lupus en chronische idiopathische glomerulonefritis. De effectiviteit van de behandeling kan pas na 6 maanden worden beoordeeld. Indien er tekenen van verbetering zijn, dient de behandeling van glomerulonefritis nog 3 maanden te worden voortgezet; indien voortzetting van de behandeling daarna noodzakelijk is, dienen de intervallen tussen de pulsen te worden verlengd tot 2-3 maanden. Het risico op bijwerkingen is afhankelijk van de totale dosering van het geneesmiddel.

Bij toediening van pulstherapie met cyclofosfamide moeten de volgende voorwaarden worden vervuld:

• Om ernstige beenmergdepressie te voorkomen, moet de dosering van het geneesmiddel overeenkomen met het SCF-niveau, aangezien cyclofosfamidemetabolieten door de nieren worden uitgescheiden (het geneesmiddel wordt intraveneus toegediend in 150-200 ml isotone natriumchlorideoplossing gedurende 30-60 minuten):
  • bij normale CF - 15 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt (of ongeveer 0,6-0,75 g/m2 ^{lichaamsoppervlak} );
  • met een CF van minder dan 30 ml/min - 10 mg/kg (of ongeveer 0,5 g/m2 ⁾.
• Op de 10e en 14e dag na pulstherapie is een strikte controle van het leukocytengehalte noodzakelijk: indien het leukocytengehalte daalt tot <2000 cellen/μl, de volgende dosis met 25% verlagen; indien het leukocytengehalte >4000 cellen/μl is, de volgende dosis cyclofosfamide met 25% verhogen (tot 1 g/m2 ⁾;
• Om misselijkheid en braken te voorkomen, worden serotonine-receptorantagonisten aanbevolen: cerucal 10 mg 3 maal per dag, ondansetron 4-8 mg oraal 3-4 maal om de 4 uur (als alternatief - navoban of latran); kan gecombineerd worden met een enkele dosis van 10 mg dexamethason oraal;
• om de toxische werking van cyclofosfamidemetabolieten op het blaasslijmvlies te voorkomen: stimulatie van frequent urineren (verhoogde vochtinname) en inname van mesna, dat toxische metabolieten in de blaas bindt (4 maal om de 3 uur, de totale dosis komt overeen met 80% van de cyclofosfamidedosis).

Met behulp van wiskundige modelleringsmethoden zijn prognostische kenmerken geïdentificeerd waarmee de gevoeligheid van de patiënt voor therapie met ultrahoge doses cyclofosfamide vooraf kan worden voorspeld, waardoor onterechte voorschrijving van immunosuppressiva kan worden vermeden. De resultaten van de analyse, uitgevoerd bij 44 patiënten met glomerulonefritis, geven aan dat:

• de behandeling van glomerulonefritis met ultrahoge doses cyclofosfamide wordt door de meerderheid (89%) van de patiënten met chronische glomerulonefritis bevredigend verdragen;
• aan het einde van de behandeling werd bij bijna 50% van de patiënten die eerder resistent waren tegen orale immunosuppressieve therapie een positief effect waargenomen;
• Een goed resultaat op lange termijn is te verwachten bij patiënten met een normale creatininespiegel en een ziekteduur van maximaal 2 jaar. De prognose (vooral bij verhoogde creatininespiegels en een ziekteduur van meer dan 2 jaar) wordt verbeterd door het uitvoeren van een nierbiopsie: een hogere efficiëntie kan worden aangenomen voor MN, MPGN en MCGN, een lagere voor focale segmentale glomerulosclerose en scleroserende glomerulonefritis. De mate van activiteit van het immuun-inflammatoire proces is echter van doorslaggevend belang: voor alle morfologische varianten is de overleving hoger bij een hoge morfologische activiteitsindex;
• Om het effect te bereiken (bij patiënten die mogelijk gevoelig zijn voor cyclofosfamide), is een langdurige behandeling van glomerulonefritis noodzakelijk (minimaal 6,0 g cyclofosfamide gedurende 6 maanden of langer). Onvoldoende behandeling verslechtert de prognose aanzienlijk, vooral bij verhoogde creatininewaarden;
• een positieve reactie van de patiënt aan het einde van de behandeling (volledige of gedeeltelijke remissie) is een indicator voor een goede prognose op lange termijn;
• Het ontbreken van een direct antwoord maakt een goede prognose onwaarschijnlijk.

Chloorbutine

Het wordt voorgeschreven in een dosis van 0,1-0,2 mg/kg (dag). De halfwaardetijd is 1 uur; het wordt volledig gemetaboliseerd. Chlorbutine werkt langzamer dan cyclofosfamide en de bijbehorende beenmergsuppressie ontwikkelt zich minder snel en is vaak reversibel. Bijwerkingen zijn onder andere maag-darmklachten en gonadaal falen. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn longfibrose, toevallen, dermatitis en toxische leverschade. Tumoren ontwikkelen zich minder vaak dan bij cyclofosfamide.

Bij jonge mannen is cyclofosfamide de voorkeur (minder gonadotoxisch dan chloorbutine) in een dosering van <2 mg/(kg x dag); bij vrouwen en oudere mannen - chloorbutine (de eierstokken zijn minder gevoelig voor de toxische effecten van alkylerende geneesmiddelen) in een dosering van 0,15 mg/(kg x dag).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolieten en behandeling van glomerulonefritis

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azathioprine

Azathioprine, een analoog van de purinebase hypoxanthine, is een derivaat van 6-mercaptopurine. Azathioprinemetabolieten remmen enzymen die nodig zijn voor DNA-synthese en onderdrukken zo elke immuunreactie die celdeling vereist. Azathioprine wordt ingenomen in een dosering van 1-3 mg/mg/kg/dag, waarbij de dosering zo wordt gekozen dat het aantal witte bloedcellen ten minste 5000 cellen/μl bedraagt. De belangrijkste bijwerking is beenmergsuppressie, met name neugropenie met het ontstaan van infecties. Andere complicaties zijn bloedarmoede, trombocytopenie, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecia, gastro-intestinale aandoeningen en een verhoogd risico op tumoren, met name huidkanker en lymfomen.

Over het algemeen werkt azathioprine, vergeleken met cyclofosfamide, minder actief op nierontsteking, maar veroorzaakt het minder ernstige complicaties. Bij patiënten met tekenen van nierfalen wordt het niet aanbevolen om azathioprine samen met allopurinol voor te schrijven, omdat dit de inactivatie ervan blokkeert.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selectieve immunosuppressiva en behandeling van glomerulonefritis

Ciclosporine A

Cyclosporine A is een cyclisch polypeptide van schimmels, gesynthetiseerd in 1980. Het wordt door de lever via de galwegen uit het lichaam verwijderd. Het effect van cyclosporine A op de immuunrespons is te danken aan de onderdrukking van niet alleen de activiteit van T-helpers tijdens de antigeenpresentatie, maar ook de productie van interleukine-2, de proliferatie van cytotoxische T-cellen en indirect (via de onderdrukking van T-cellen) de activering van B-cellen. Cyclosporine A heeft geen effect op een reeds ontwikkelde antilichaamrespons.

De meeste ervaring met het gebruik van ciclosporine A is opgedaan bij niertransplantaties. De laatste jaren wordt het gebruikt voor de behandeling van steroïdresistent nefrotisch syndroom, waarbij lagere doses worden voorgeschreven om nefrotoxiciteit te voorkomen dan bij niertransplantaties. Volgens sommige gegevens is de effectiviteit van ciclosporine A bij patiënten met glomerulonefritis, in tegenstelling tot patiënten met een getransplanteerde nier, niet zo duidelijk gerelateerd aan de concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma.

Ciclosporine A kan een alternatieve behandeling zijn voor patiënten met glomerulonefritis met een steroïdresistent of steroïdafhankelijk nefrotisch syndroom. Dit zijn voornamelijk patiënten met minimale veranderingen (lipoïde nefrose) en focale segmentale glomerulosclerose, waarbij de hyperproductie van lymfokines, onderdrukt door ciclosporine A, een rol speelt.

De frequentie van positieve behandelresultaten is ongeveer 80% met minimale veranderingen, en 50% met FSGS. Volgens onze observaties ging behandeling van glomerulonefritis met ciclosporine A gepaard met remissie bij 20 van de 25 patiënten met steroïdafhankelijk en steroïdresistent nefrotisch syndroom.

Voor de behandeling is een nierbiopsie verplicht: bij interstitiële sclerose, tubulaire atrofie of vaatschade is toediening van ciclosporine A niet mogelijk. Bij patiënten ouder dan 60 jaar verhoogt het medicijn het risico op het ontwikkelen van tumoren.

De initiële dagelijkse dosis ciclosporine A voor volwassenen is 2,5-5 mg/kg, voor kinderen 6 mg/kg. Afhankelijk van de morfologie van de glomerulonefritis wordt doorgaans binnen 1-3 maanden een afname van de proteïnurie waargenomen. De bloedspiegel van ciclosporine A correleert niet altijd met de effectiviteit van de behandeling, maar is nuttig om de nauwkeurigheid van de inname van het geneesmiddel door de patiënt te controleren en mogelijke interacties van ciclosporine A met andere geneesmiddelen op te sporen. Controle van de nierfunctie is verplicht: een stijging van de creatininespiegel met 30% ten opzichte van de initiële spiegel vereist een verlaging van de dosis ciclosporine A met 30-50%.

De ernstigste bijwerkingen zijn nefrotoxiciteit, die dosisafhankelijk en meestal reversibel is, en de ontwikkeling van arteriële hypertensie, die gepaard gaat met spasmen van de afferente glomerulaire arteriolen.

Andere bijwerkingen zijn onder meer hypertrichose en tandvleeshypertrofie (azithromycine helpt bij dit laatste; metronidazol kan ook helpen).

De nefrotoxiciteit van ciclosporine bij langdurige toediening is vaak klinisch moeilijk te beoordelen. Continue toediening van ciclosporine gedurende 12-38 maanden gaat gepaard met een significante toename van tubulo-interstitiële fibrose, en de ernst ervan bij herhaalde biopsieën correleert met het aantal glomeruli met segmentale sclerose in de eerste biopsie, het creatininegehalte ten tijde van de eerste biopsie en met een ciclosporinedosis van meer dan 5,5 mg/kg per dag. De ontwikkeling van nefrotoxiciteit is mogelijk klinisch niet merkbaar, aangezien er geen directe correlatie is tussen de ernst van de structurele schade en de nierfunctie. Om nefrotoxiciteit te voorkomen, zijn voldoende vochtinname en, voor zover mogelijk, uitsluiting van andere nefrotoxische geneesmiddelen, met name NSAID's, noodzakelijk, aangezien bij patiënten met hypovolemie blokkade van de prostaglandineproductie de nierdoorbloeding sterk kan verslechteren.

Na stopzetting van ciclosporine A is recidief van het nefrotisch syndroom mogelijk en kan het steroïdafhankelijke nefrotisch syndroom ciclosporine A-afhankelijk worden. Patiënten met complicaties van de steroïdtherapie verdragen ciclosporine A echter vrij goed.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Tacrolimus (FK-506) en mycofenolaatmofetil

Momenteel wordt geprobeerd om nieuwe immunosuppressiva in de nefrologie te gebruiken: tacrolimus en mycofenolaatmofetil.

Tacrolimus (FK-506) is een calcineurineremmer met een vergelijkbaar werkingsmechanisme als ciclosporine A. Het onderdrukt relatief selectief CD4 T-helpereiwitten; mogelijk iets sterker de cytokine-afgifte; een remmend effect op de productie van vasculaire permeabiliteitsfactor kan niet worden uitgesloten. In een experiment voorkwam de introductie van FK-506 de ontwikkeling van auto-immuun nefritis bij ratten.

Tacrolimus heeft hetzelfde spectrum aan bijwerkingen als ciclosporine A: acute en chronische nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, hypertensie, hyperlipidemie, verhoogde kalium- en urinezuurspiegels.

Mycofenolaatmofetil, een derivaat van mycofenolzuur, is een remmer van inosinemonofosfaatdehydrogenase. Het vermindert de guanidinenucleotiden in cellen en remt selectief de proliferatie van T- en B-lymfocyten, de productie van antilichamen en de vorming van cytotoxische T-lymfocyten. Bovendien remt het de glycosylering van adhesiemoleculen, wat de instroom van lymfocyten in ontstekingsgebieden bij afgekeurde transplantaten kan beïnvloeden. Het wordt voornamelijk gebruikt in de transplantologie. Het onderdrukt de proliferatie van mesangiale cellen van ratten en mensen in weefselkweek zonder de ontwikkeling van celnecrose of apoptose.

Mycofenolaatmofetil veroorzaakt een aantal ernstige gastro-intestinale bijwerkingen: misselijkheid, braken en diarree, waardoor een dosisverlaging of zelfs stopzetting van de behandeling voor glomerulonefritis noodzakelijk is. Leukopenie ontwikkelt zich met dezelfde frequentie als bij het voorschrijven van azathioprine. Het risico op opportunistische infecties neemt toe.

De nieuwe vorm van het medicijn (Mayfortic), die alleen in de darm oplosbaar is, veroorzaakt minder gastro-intestinale bijwerkingen en maakt de weg vrij voor een breder gebruik van dit medicijn.

Klinische observaties van glomerulonefritis zijn nog schaars. Zo bereikten F. Schweda et al. (1997) remissie tijdens tacrolimusbehandeling van een jonge vrouw met minimale veranderingen in de glomeruli en de NS, die resistent waren tegen glucocorticoïden en ciclosporine A, gedurende 20 maanden zonder zichtbare bijwerkingen. M. Choi et al. (1997) gebruikten mycofenolaatmofetil om 8 patiënten met steroïd- of ciclosporine A-afhankelijk nefrotisch syndroom (met verschillende morfologische basis) te behandelen - de toestand verbeterde bij 6 patiënten. De meeste ervaring werd opgedaan in gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met diffuse proliferatieve lupus nefritis, waarbij mycofenolaatmofetil werd gebruikt als suppressieve [Chan, 2000] of onderhoudstherapie [Contreras, 2004]. De belangrijkste conclusie van deze onderzoeken is dat mycofenolaatmofetil even effectief is als cyclofosfamide bij het veroorzaken van remissie van nefritis, maar dat het de overleving van patiënten verlengt vanwege een lager aantal septische complicaties.

Gecombineerde regimes voor de behandeling van glomerulonefritis

Van de gecombineerde behandelregimes zijn glucocorticoïden met cytostatica en de zogenaamde 4-componententherapie de meest voorkomende behandelregimes.

Glucocorticoïden in combinatie met verschillende cytostatica kunnen zowel oraal als parenteraal worden toegediend. Zo wordt bijvoorbeeld pulstherapie met methylprednisolon gegeven, gevolgd door orale toediening van prednisolon en cytostatica, of pulstherapie met cyclofosfamide en methylprednisolon. De volgende gecombineerde pulstherapieschema's worden gebruikt: op de eerste dag worden 800-1200 mg cyclofosfamide en 1000 mg methylprednisolon of prednisolon intraveneus toegediend, en op de volgende twee dagen alleen methylprednisolon of prednisolon.

Een uniek behandelingsregime met afwisselend glucocorticoïden en cytostatica werd voorgesteld door S. Ponticelli et al. (1984). Gedurende de eerste 3 dagen van de eerste behandelmaand wordt methylprednisolon intraveneus toegediend (1000 mg), gedurende de volgende 27 dagen wordt methylprednisolon dagelijks oraal toegediend in een dosis van 0,4 mg/kg (d.w.z. 28 mg voor een lichaamsgewicht van 70 kg); gedurende de tweede behandelmaand neemt de patiënt alleen chloorbutine in een zeer hoge dosis (0,2 mg/kg x dag), d.w.z. 14 mg voor een lichaamsgewicht van 70 kg. Deze cyclus van 2 maanden wordt 3 keer herhaald; de totale behandelingsduur is 6 maanden.

[ 53 ], [ 54 ]

Zes maanden durende therapie met methylprednisolon en chloorbutine (PONTICELLI-regime)

A. Maanden 1e, 3e, 5e

Methylprednisolon - 1000 mg intraveneus gedurende 3 dagen, gevolgd door orale toediening van prednisolon, 0,5 mg/kg/dag) - gedurende 27 dagen.

B. Maanden 2, 4, 6

Chloorbutine - 0,2 mg/kg/dag) - gedurende 30 dagen

Aanbevelingen:

Intraveneus methylprednisolon - bij patiënten die minder dan 50 kg wegen, kan de dosis worden verlaagd tot 500 mg per puls.

Chloorbutine - de dosis moet worden verlaagd tot 0,1 mg/kg/dag) als het aantal leukocyten lager is dan 5000 cellen/mm3 ^en volledig worden stopgezet als het aantal lager is dan 3000 cellen/ ^mm3.

Mogelijke wijzigingen

Chlorbutine wordt aangegeven in een dosering van 0,1 mg/kg per dag:

• bij jonge mannen om azoospermie te voorkomen;
• bij patiënten die na 1 maand behandeling leukopenie ontwikkelden.

In 1968 stelde P. Kincaid-Smith voor om immunosuppressiva (prednisolon en cytostatica) te combineren met anticoagulantia (heparine, gevolgd door vervanging door warfarine) en plaatjesaggregatieremmers (dipyridamol 400 mg/dag) bij de behandeling van snel progressieve glomerulonefritis. Later werd een dergelijke combinatie een 4-componentenschema genoemd. Soortgelijke schema's worden ook gebruikt, waarbij chloorbutine wordt voorgeschreven in plaats van cyclofosfamide. Daarnaast werd een aangepast schema voorgesteld: prednisolon in een dosis van 60 mg/dag, azathioprine in een dosis van 2 mg/kg x dag), dipyridamol in een dosis van 10 mg/kg x dag en heparine in een dosis die een verdubbeling van de trombinetijd veroorzaakt, worden gedurende 8 weken voorgeschreven. Vervolgens wordt de behandeling van glomerulonefritis een jaar lang voortgezet met azathioprine en dipyridamol in dezelfde doses, en wordt heparine vervangen door fenyline (in een dosis die een verdubbeling van de protrombinetijd veroorzaakt). Soortgelijke regimes zonder prednisolon worden aanbevolen.

Bij sommige patiënten met langzaam progressief nierfalen kan een agressieve behandeling met corticosteroïden en/of cytostatica de nierfunctie verbeteren. Patiënten met nierfalen zijn echter gevoeliger voor de bijwerkingen van immunosuppressiva. Daarom dient behandeling van glomerulonefritis alleen te worden toegepast als er een reële kans op verbetering is.