Behandeling van aangeboren bijnierschorsdisfunctie

De behandeling van het congenitale adrenogenitale syndroom bestaat uit het opheffen van het tekort aan glucocorticoïden en de hyperproductie van corticosteroïden, die een anabole en viriliserende werking hebben.

Glucocorticoïdtherapie voor het congenitale adrenogenitale syndroom is substitutietherapie. De feedback van het hypofyse-bijnierschorssysteem wordt hersteld, waardoor de verhoogde ACTH-secretie door de hypofyse wordt geremd, wat op zijn beurt leidt tot onderdrukking van de androgenensecretie door de bijnierschors. Hierdoor neemt de vorming van tussenproducten van de biosynthese – 17-hydroxyprogesteron en progesteron – af, en daarmee zowel de biosynthese als de androgenensecretie. Bij langdurig gebruik van glucocorticoïden (prednisolon, enz.) neemt de virilisatie van het lichaam af. Door het verwijderen van de "androgeenrem" uit de "doel"organen treedt feminisatie op bij meisjes en vrouwen, ontwikkelen de borstklieren zich onder invloed van hun eigen ovariumhormonen en wordt de menstruatiecyclus hersteld. Aanvullende toediening van geslachtshormonen is meestal niet nodig. Bij jongens vindt een echte seksuele ontwikkeling plaats, de spermatogenese start en soms verdwijnen tumorachtige formaties in de testikels.

Om de adrenocorticotrope activiteit en androgene hyperfunctie van de bijnierschors snel te onderdrukken, wordt aanbevolen om de behandeling te starten met hoge doses dexamethason, die worden gebruikt voor differentiële diagnostische tests: 4 tabletten (2 mg) dexamethason worden om de 6 uur gedurende 2 dagen gegeven, gevolgd door een verlaging tot 0,5-1 mg (1-2 tabletten). Daarna worden patiënten meestal overgezet op prednisolon. Als de diagnose congenitaal adrenogenitaal syndroom niet in twijfel wordt getrokken, wordt prednisolon voorgeschreven in een dosering van 10 mg/dag gedurende 7-10 dagen. Daarna wordt de uitscheiding van 17-KS in de urine of de concentratie 17-hydroxyprogesteron in het bloed opnieuw bepaald. Afhankelijk van de verkregen resultaten wordt de dosis prednisolon verhoogd of verlaagd. In sommige gevallen is een combinatie van verschillende steroïden noodzakelijk. Als een patiënt bijvoorbeeld tekenen van bijnierschorsinsufficiëntie vertoont, is het noodzakelijk om glucocorticoïden te gebruiken die qua werking vergelijkbaar zijn met het natuurlijke hormoon cortisol. Tegelijkertijd wordt ook deoxycorticosteronacetaat (DOXA) toegediend en wordt keukenzout naar smaak aan het eten toegevoegd, meestal 6-10 gram per dag. Dezelfde behandeling wordt voorgeschreven voor de zoutverslindende vorm van de ziekte.

De tabel toont de halfwaardetijd, oftewel de halfwerkingsperiode, van enkele synthetische steroïde-analogen in relatie tot hun glucocorticoïde en mineralocorticoïde activiteit. De gegevens over deze activiteit worden gegeven in relatie tot corticosol, waarvan de indicator als één wordt beschouwd.

Activiteit van verschillende glucocorticoïde geneesmiddelen

Voorbereiding	Biologische halfwaardetijd, min	Eiwitbinding, %	Activiteit
			Glucocorticoïde	Minerale corticoïde
Cortisol Cortison Prednisolon Prednison Dexamethason Aldosteron	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Een vergelijkende analyse van verschillende geneesmiddelen die we gebruiken voor de behandeling van het congenitaal adrenogenitaal syndroom, toonde aan dat dexamethason en prednisolon de meest geschikte geneesmiddelen zijn. Bovendien heeft prednisolon enige natriumretentie, wat gunstig is bij de behandeling van patiënten met een relatieve mineralocorticoïddeficiëntie. In sommige gevallen is een combinatie van geneesmiddelen noodzakelijk. Als prednisolon in een dosering van 15 mg de uitscheiding van 17-KS niet tot normale waarden verlaagt, moet een geneesmiddel worden voorgeschreven dat de ACTH-secretie sterker onderdrukt, bijvoorbeeld dexamethason in een dosering van 0,25-0,5-1 mg/dag, vaker in combinatie met 5-10 mg prednisolon. De dosering van het geneesmiddel wordt bepaald door de toestand van de patiënt, zijn bloeddruk, de uitscheiding van 17-KS en 17-OCS met urine en de concentratie 17-hydroxyprogesteron in het bloed.

Gezien de moeilijkheden bij het bepalen van de optimale dosering van het geneesmiddel, is het raadzaam om de behandeling in een ziekenhuisomgeving te starten, onder controle van de 17-KS-uitscheiding in de urine en de 17-hydroxyprogesteronspiegel in het bloed. Vervolgens wordt de behandeling poliklinisch voortgezet onder constante observatie van de apotheek.

De behandeling van patiënten met het congenitale adrenogenitale syndroom dient continu en levenslang te zijn. De gemiddelde dosis prednisolon bedraagt gewoonlijk 5-15 mg/dag. Indien de patiënt een bijkomende ziekte ontwikkelt, wordt de dosis verhoogd, afhankelijk van het beloop van de ziekte, gewoonlijk met 5-10 mg. Bijwerkingen van glucocorticoïden zijn uiterst zeldzaam en worden alleen waargenomen bij overschrijding van de fysiologische doses van het geneesmiddel. Ze kunnen zich manifesteren als een complex van symptomen van de ziekte van Itsenko-Cushing (gewichtstoename, het verschijnen van heldere striae, matronisme, hypertensie). Overmatige doses glucocorticoïden leiden soms tot osteoporose, verminderde immuniteit, de vorming van een maagzweer en een twaalfvingerige darmzweer. Om deze verschijnselen te verhelpen, is het noodzakelijk om de doses geleidelijk te verlagen, onder controle van de uitscheiding van 17-KS in de urine of de concentratie 17-hydroxyprogesteron in het bloed. De behandeling mag in geen geval worden stopgezet of onderbroken.

Soms worden patiënten met het congenitale adrenogenitaal syndroom onjuist behandeld, bijvoorbeeld door hoge doses glucocorticoïden voor te schrijven, de behandeling met tussenpozen te onderbreken en de behandeling bij bijkomende aandoeningen te staken (in plaats van de dosis te verhogen). Weigering van het medicijn, zelfs gedurende een korte periode, veroorzaakt een recidief van de ziekte, wat zich manifesteert door een verhoogde uitscheiding van 17-KS in de urine. Bovendien kunnen zich bij een lange onderbreking van de behandeling en bij onbehandelde patiënten adenomatose of tumoren van de bijnierschors, microcysteuze degeneratie van de eierstokken bij meisjes en vrouwen en tumorachtige formaties van de testikels bij mannen ontwikkelen. In sommige gevallen, zonder behandeling, ervaren patiënten geleidelijk aan uitputting van de bijnierschors, met als manifestatie chronische bijnierinsufficiëntie als gevolg van langdurige ACTH-hyperstimulatie.

Bij de behandeling van de hypertensieve vorm van de ziekte worden bloeddrukverlagende middelen gebruikt in combinatie met glucocorticoïden. Het gebruik van alleen bloeddrukverlagende middelen is niet effectief. Bij deze vorm is intermitterende behandeling met glucocorticoïden bijzonder gevaarlijk, omdat dit bijdraagt aan complicaties in het cardiovasculaire systeem en de nieren, wat op zijn beurt leidt tot aanhoudende hypertensie.

In tegenstelling tot de viriele (ongecompliceerde) vorm van de ziekte, dient men bij de behandeling van patiënten met het congenitaal adrenogenitaal syndroom met de hypertensieve vorm niet alleen te letten op de gegevens over de uitscheiding van 17-OCS in de urine, die soms zelfs bij hoge hypertensie niet erg hoog kan zijn. Naast klinische gegevens wordt de juistheid van een adequate therapie bepaald door de resultaten van een fractionele studie naar de uitscheiding van 17-OCS in de urine, met name deoxycortisol. In tegenstelling tot andere vormen hangt het resultaat van de behandeling van patiënten met de hypertensieve vorm van het congenitaal adrenogenitaal syndroom af van de tijdige start van de therapie en de ernst van de hypertensie bij aanvang.

Patiënten met de zoutverkwistende vorm van het congenitaal adrenogenitaal syndroom overlijden in de vroege kindertijd zonder behandeling. De dosering van glucocorticoïden wordt op dezelfde manier gekozen als voor de viriele (ongecompliceerde) vorm van de ziekte. De behandeling dient te beginnen met parenterale toediening (vanwege frequent braken en diarree) van glucocorticoïden. Naast glucocorticoïden worden ook mineralocorticoïden voorgeschreven: keukenzout wordt aan de voeding toegevoegd (voor kinderen - 3-5 g, voor volwassenen - 6-10 g per dag).

In de eerste maanden van de behandeling wordt aanbevolen om dagelijks 1-2 ml van een 0,5% olieoplossing van deoxycorticosteronacetaat (DOXA) intramusculair toe te dienen, afhankelijk van de toestand van de patiënt, gedurende 10-15 dagen met een geleidelijke vermindering van de dagelijkse dosis (maar niet minder dan 1 ml) of een verlenging van de intervallen tussen de injecties (elke 1-2 dagen, 1 ml).

Momenteel wordt in plaats van de olieoplossing van DOXA het tabletpreparaat Cortinef (Florinef) gebruikt, dat een overwegend mineralocorticoïde werking heeft. Eén tablet bevat 0,0001 of 0,001 g van het preparaat. De behandeling dient 's ochtends te worden gestart met een tablet van 100 mg, met een geleidelijke dosisverhoging in overeenstemming met klinische en biochemische gegevens. De geschatte maximale dagelijkse dosis van het preparaat is 0,2 mg. Een bijwerking van Cortinef is vochtretentie (oedeem). Als de dagelijkse behoefte aan het preparaat meer dan 0,05 mg bedraagt, is het noodzakelijk de dosis glucocorticoïde geneesmiddelen (prednisolon) te verlagen om overdosering te voorkomen. De dosis wordt voor elke patiënt individueel gekozen. Het verdwijnen van dyspeptische symptomen, gewichtstoename, eliminatie van uitdroging en normalisatie van de elektrolytenbalans zijn indicatoren voor een positief effect van de preparaten.

Chirurgische behandeling van patiënten met het congenitaal adrenogenitaal syndroom wordt gebruikt om uitgesproken virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen te elimineren bij personen met een erfelijke aanleg en geslachtsklieren van het vrouwelijke geslacht. Dit is niet alleen een cosmetische noodzaak. De heteroseksuele structuur van de uitwendige geslachtsorganen leidt soms tot een pathologische persoonlijkheidsontwikkeling en kan aanleiding geven tot zelfmoord. Bovendien verstoort een abnormale structuur van de uitwendige geslachtsorganen een normaal seksleven.

Behandeling met glucocorticoïden in de postpuberale fase veroorzaakt een snelle feminisering van het lichaam bij patiënten met een vrouwelijk genetisch en gonadaal geslacht, ontwikkeling van borstklieren, baarmoeder en vagina en het begin van de menstruatie. Daarom is het wenselijk om zo snel mogelijk na aanvang van de behandeling (niet eerder dan 1 jaar) een plastische reconstructie van de uitwendige genitaliën uit te voeren. Onder invloed van glucocorticoïdtherapie wordt de ingang van de vagina aanzienlijk verwijd en neemt de clitorale spanning af, wat de operatie technisch vergemakkelijkt. Bij reconstructieve operaties van de uitwendige genitaliën bij meisjes en vrouwen met het congenitaal adrenogenitaal syndroom is het noodzakelijk om het principe van maximale benadering van de normale configuratie van de vrouwelijke uitwendige genitaliën te hanteren, om het juiste cosmetische effect en de mogelijkheid van seksuele activiteit, en vervolgens het behoud van de reproductieve functie, te garanderen. Zelfs bij ernstige virilisatie van de uitwendige genitaliën (penisvormige clitoris met penis-urethra) met compenserende therapie met glucocorticoïden, komt de vraag naar de vorming van een kunstmatige vagina nooit aan de orde; deze ontwikkelt zich tijdens de behandeling tot normale grootte.

Behandeling van patiënten met congenitaal adrenogenitaal syndroom tijdens de zwangerschap

Met de juiste behandeling zijn een normale seksuele ontwikkeling, zwangerschap en bevalling mogelijk, zelfs wanneer de behandeling op volwassen leeftijd wordt gestart. Tijdens de zwangerschap moet er rekening mee worden gehouden dat het hier om patiënten met een glucocorticoïdentekort in de bijnierschors gaat. Daarom is bij hen onder stressvolle omstandigheden aanvullende toediening van glucocorticoïden noodzakelijk. Bij de meeste van hen leidt langdurige blootstelling aan androgenen tot een onderontwikkeling van het endometrium en myometrium. Een lichte stijging van de androgeenspiegels bij een te lage dosering prednisolon verhindert een normaal verloop van de zwangerschap en leidt vaak tot een spontane zwangerschapsafbreking.

Sommige onderzoekers hebben vastgesteld dat patiënten met het congenitaal adrenogenitaal syndroom tijdens de zwangerschap een oestrioldeficiëntie hebben. Dit brengt ook een risico op een miskraam met zich mee. Bij een hoog androgeengehalte in het lichaam van een zwangere vrouw als gevolg van een onvoldoende dosis prednisolon is intra-uteriene virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen bij een vrouwelijke foetus mogelijk. Vanwege deze kenmerken dient de behandeling van patiënten met het congenitaal adrenogenitaal syndroom tijdens de zwangerschap te worden uitgevoerd onder strikte controle van de 17-KS-uitscheiding in de urine of de 17-hydroxyprogesteronspiegel in het bloed, die binnen normale grenzen moet blijven. In de laatste maand van de zwangerschap of bij een dreigende miskraam dient de patiënte in een kraamkliniek te worden opgenomen en, indien nodig, dient de dosis prednisolon te worden verhoogd of dienen oestrogenen en gestagenen te worden toegediend. Bij een dreigende miskraam als gevolg van isthmisch-cervicale insufficiëntie is het soms nodig om hechtingen in de cervix aan te brengen. Vroege ossificatie van het skelet leidt tot een smal bekken, waardoor de bevalling meestal via een keizersnede plaatsvindt.

Geslachtsselectie bij patiënten met congenitaal adrenogenitaal syndroom

Soms wordt bij de geboorte een kind met een genetisch en gonadaal geslacht ten onrechte het mannelijk geslacht toegekend vanwege de uitgesproken masculinisatie van de uitwendige geslachtsorganen. Bij uitgesproken puberale virilisatie wordt adolescenten met een echt vrouwelijk geslacht aangeboden om hun geslacht te veranderen naar een mannelijk geslacht. Behandeling met glucocorticoïden leidt snel tot feminisatie, ontwikkeling van melkklieren, het optreden van menstruatie en uiteindelijk tot herstel van de voortplantingsfunctie. Bij het congenitale adrenogenitaal syndroom bij personen met een genetisch en gonadaal vrouwelijk geslacht, is het vrouwelijk burgerlijk geslacht de enige juiste keuze.

Geslachtsverandering bij een foutieve geslachtsbepaling is een zeer complexe kwestie. Deze moet zo vroeg mogelijk worden opgelost na een uitgebreid onderzoek in een gespecialiseerd ziekenhuis en overleg met een seksuoloog, psychiater, uroloog en gynaecoloog. Naast endocrien-somatische factoren moet de arts rekening houden met de leeftijd van de patiënt, de sterkte van zijn psychosociale en psychoseksuele houding en het type van zijn zenuwstelsel. Aanhoudende en doelgerichte psychologische voorbereiding is noodzakelijk bij geslachtsverandering. Voorafgaande voorbereiding en daaropvolgende aanpassing vergen soms 2-3 jaar. Patiënten die het ten onrechte toegekende mannelijke geslacht behouden, zijn gedoemd tot onvruchtbaarheid en vaak volledige onmogelijkheid tot leven vanwege een ontwikkelingsstoornis van de "penis", constant gebruik van androgenen tegen de achtergrond van glucocorticoïdtherapie. In sommige gevallen is het noodzakelijk om over te gaan tot verwijdering van de inwendige geslachtsorganen (baarmoeder met aanhangsels), wat vaak leidt tot de ontwikkeling van een ernstig postcastratiesyndroom. Het behoud van het mannelijk geslacht bij patiënten met genetische en gonadale vrouwelijke geslachtskenmerken kan worden beschouwd als een medische fout of als een gevolg van een onvoldoende serieuze psychologische voorbereiding van de patiënt.

De prognose voor leven en werk is gunstig bij tijdige behandeling. Bij onregelmatige behandeling, met name hypertensieve en zoutverslindende vormen van het congenitaal adrenogenitaal syndroom, kunnen patiënten complicaties ontwikkelen (bijvoorbeeld aanhoudende hypertensie), die tot invaliditeit leiden.

Klinisch onderzoek van patiënten met congenitaal adrenogenitaal syndroom

Om het therapeutische effect bij alle vormen van het congenitaal adrenogenitaal syndroom te behouden, is levenslang gebruik van glucocorticoïden noodzakelijk. Dit vereist constante controle van patiënten door een endocrinoloog. Hij/zij onderzoekt hen minstens twee keer per jaar en organiseert controles door een gynaecoloog en uroloog. Ook dient ten minste twee keer per jaar onderzoek te worden uitgevoerd naar de uitscheiding van 17-KS in de urine of naar de concentratie 17-hydroxyprogesteron in het bloed.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]