Botkanker: wat het is en hoe het zich manifesteert

Botsarcomen zijn zeldzame kwaadaardige tumoren die ontstaan in bot en kraakbeen. Belangrijke typen zijn osteosarcoom, Ewing-sarcoom en chondrosarcoom, die verschillen in leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert, moleculaire mechanismen en respons op de behandeling. De klinische behandeling wordt altijd bepaald in een gespecialiseerd centrum met een multidisciplinair team, aangezien stadiëring, chirurgische ingreep en de noodzaak van medicamenteuze therapie van talloze factoren afhangen. Ondanks hun zeldzaamheid zorgen tijdige diagnose en gestandaardiseerde benaderingen ervoor dat een aanzienlijk percentage van de patiënten kan genezen. [1]

Osteosarcoom komt het meest voor bij adolescenten en jongvolwassenen en tast de metafysen van lange botten aan; de behandeling is gebaseerd op een combinatie van chemotherapie en radicale chirurgie met behoud van ledematen, indien mogelijk. Ewing-sarcoom treft doorgaans kinderen en adolescenten en wordt biologisch bepaald door specifieke chimere genen van de EWSR1-familie met ETS-transcriptiefactoren; de therapie omvat intensieve chemotherapieprogramma's en lokale controle met resectie en/of radiotherapie. Chondrosarcoom komt het meest voor bij volwassenen en is meestal resistent tegen chemotherapie, dus de belangrijkste methode is adequate oncologische resectie. [2]

Codeer volgens ICD-10 en ICD-11

In de tiende revisie van de International Classification of Diseases worden maligne neoplasmata van bot en gewrichtskraakbeen gecodeerd in het bereik C40-C41. Daarnaast worden voor epidemiologische en verzekeringsrapportage morfologische codes uit de International Classification of Oncological Diseases gebruikt, die het specifieke histologische type weerspiegelen. Deze codes worden toegepast ongeacht de anatomische locatie, inclusief de extremiteiten, het bekken, de wervelkolom, de schedel en de gezichtsbeenderen. [3]

De Internationale Classificatie van Ziekten, Elfde Revisie, bevat een sectie getiteld "Maligne Neoplasmata van Bot", die codes bevat voor het onderliggende proces en histologische varianten. Een aparte sectie vereenvoudigt de vergelijkbaarheid van registratiegegevens en rapportage tussen landen en klinieken. In de praktijk wordt de ICD-11-code gecombineerd met het morfologische type volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie om de diagnose te standaardiseren. [4]

Tabel 1. Diagnosecodes

Systeem	Hoofdstuk	Bereik of code	Opmerking
ICD-10	Kwaadaardige neoplasmata van bot en gewrichtskraakbeen	C40-C41	Er wordt rekening gehouden met anatomische lokalisatie
ICD-11	Kwaadaardige neoplasmata van het bot	2C3x.*	De code wordt gespecificeerd door histologie volgens de WHO
[5]

Epidemiologie

Botsarcomen zijn zeldzaam: de totale incidentie van kwaadaardige tumoren van bot en gewrichtskraakbeen in de Verenigde Staten bedraagt ongeveer 1,0 gevallen per 100.000 inwoners per jaar, met een sterftecijfer van ongeveer 0,5 per 100.000. Deze cijfers maken het belangrijk om patiënten te verwijzen naar centra met expertise in de behandeling van sarcomen. Leeftijdspieken variëren per type: osteosarcoom en Ewing-sarcoom komen vaker voor bij adolescenten, terwijl chondrosarcoom voorkomt bij volwassenen. [6]

De relatieve overlevingspercentages na vijf jaar voor de gehele groep "bot en gewrichtskraakbeen", gebaseerd op bevolkingsregisters, variëren aanzienlijk met de prevalentie van de ziekte: ze zijn het hoogst bij gelokaliseerde gevallen en lager bij uitzaaiingen op afstand. De afgelopen jaren zijn er lichte schommelingen in deze percentages waargenomen als gevolg van verbeteringen in diagnostiek, ledemaatsparende chirurgie en medicamenteuze behandelingsprogramma's. [7]

Internationale reviews en richtlijnen benadrukken dat de resultaten het beste zijn bij vroege diagnose, correcte stadiëring en gestandaardiseerde behandeling. Dit omvat gecentraliseerde beeldinterpretatie, biopsie in een gespecialiseerd centrum en vroegtijdig overleg om de strategie voor de behandeling van de primaire laesie en metastasen te bepalen. [8]

Tabel 2. Epidemiologische mijlpalen

Indicator	Betekenis	Bron
Incidentie per 100.000 per jaar	~1.0	SEER-register
Sterftecijfer per 100.000 per jaar	~0,5	SEER-register
Piekleeftijd van osteosarcoom	Tieners en jongvolwassenen	Registers en handleidingen
Piekleeftijd van Ewing-sarcoom	Kinderen en tieners	Registers en handleidingen
Piekleeftijd van chondrosarcoom	Volwassenen	Registers en handleidingen
[9]

Redenen

De biologische basis varieert per sarcoomtype. Bij Ewing-sarcoom zijn chimere genen met EWSR1 en ETS-familiefactoren, meestal EWSR1-FLI1, de belangrijkste aanjager. Deze genen activeren afwijkende transcriptieprogramma's en houden het tumorfenotype in stand. Osteosarcoom wordt gekenmerkt door een complex genoom met meerdere structurele herstructureringen, terwijl centraal chondrosarcoom vaak mutaties vertoont in isocitraatdehydrogenase IDH1 of IDH2. Deze verschillen bepalen de diagnostiek en veelbelovende targets. [10]

Exogene oorzaken zijn beperkt vastgesteld. Blootstelling aan straling na radiotherapie kan het risico op secundaire botsarcoom jaren na bestraling verhogen. Erfelijke syndromen, zoals het Li-Fraumeni-syndroom of RB1-routestoornissen, verhogen het risico op osteosarcoom, maar het aantal van dergelijke gevallen is klein. In de meeste gevallen werken sporadische genetische gebeurtenissen en micro-omgevingsfactoren samen. [11]

Risicofactoren

Leeftijd en skeletgroei zijn belangrijke factoren bij osteosarcoom, wat de frequente betrokkenheid van de metafysen van lange botten bij adolescenten tijdens perioden van intense groei verklaart. Eerdere radiotherapie en bepaalde erfelijke syndromen verhogen het risico, waardoor deze patiënten waakzame oncologische monitoring nodig hebben. Bij chondrosarcoom neemt het risico toe met de aanwezigheid van meerdere chondromen en IDH-mutaties. [12]

Familiegeschiedenis, eerdere goedaardige bottumoren, chronische botziekten en ernstig trauma worden als mogelijke factoren bestudeerd, maar causale verbanden zijn niet altijd doorslaggevend. De risicobeoordeling is individueel en houdt rekening met klinische, beeldvormende en moleculaire kenmerken, niet alleen met epidemiologische markers. [13]

Tabel 3. Risicofactoren en hun betekenis

Factor	Het meest verwante type	Opmerking
Snelle skeletgroei tijdens de adolescentie	Osteosarcoom	Frequentie van laesies van de metafysen van lange botten
EWSR1-ETS chimere genen	Ewing-sarcoom	Stuurmechanisme en diagnostische marker
IDH1- of IDH2-mutaties	Centraal chondrosarcoom	Mogelijke prognostische en diagnostische rol
Eerdere radiotherapie	Secundaire sarcomen	Het risico neemt jaren na blootstelling toe.
[14]

Pathogenese

Bij het Ewing-sarcoom fungeert het chimere eiwit EWSR1-FLI1 als een neomorfe transcriptiefactor, die het chromatinelandschap reorganiseert en maligne groeiprogramma's activeert. Huidige studies tonen cruciale eiwitinteracties en kwetsbaarheden aan, zoals met DHX9, wat de gevoeligheid voor topoisomeraseremmers gedeeltelijk verklaart en nieuwe combinaties suggereert. Deze kennis vormt de basis voor gepersonaliseerde therapie. [15]

Bij chondrosarcoom leiden IDH-mutaties tot de accumulatie van de oncometaboliet 2-hydroxyglutaraat, wat de epigenetische regulatie en differentiatie beïnvloedt. De verbanden met de prognose worden verduidelijkt, maar worden al gebruikt voor diagnose en mogelijke monitoring. Bij osteosarcoom vormen meerdere genomische herschikkingen een heterogene tumor, waarbij de effectiviteit van de behandeling wordt bepaald door de gevoeligheid voor multi-agent chemotherapie en de volledigheid van de chirurgische resectie. [16]

Symptomen

De basisverschijnselen omvatten aanhoudende gelokaliseerde pijn die 's nachts en bij activiteit verergert, zwelling, beperking van de ledemaatfunctie en soms een pathologische fractuur. Wanneer het axiale skelet betrokken is, kunnen neurologische symptomen of compressie van aangrenzende structuren optreden. Systemische verschijnselen, zoals koorts en gewichtsverlies, komen vaker voor bij Ewing-sarcoom. Vroege symptomen zijn niet-specifiek, wat het belang van waakzaamheid en vroege beeldvorming benadrukt. [17]

Classificatie, vormen en stadia

De huidige classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie, vijfde editie, identificeert de belangrijkste kwaadaardige bottumoren en verduidelijkt zeldzame varianten. Moleculaire kenmerken spelen een belangrijke rol, zoals chimere genen in Ewing-sarcoom en IDH-mutaties in centraal chondrosarcoom. De classificatie dient als basis voor gestandaardiseerde beschrijving, prognose en behandelingskeuze. [18]

De stadiëring is gebaseerd op het tumor-node-metastase-systeem van de American Joint Committee on Cancer (achtste editie), dat de locatie van tumoren in drie groepen beschouwt: appendiculair skelet en romp, wervelkolom en bekken. De grootte van de tumor, de maligniteitsgraad en de aanwezigheid van uitzaaiingen op afstand spelen een belangrijke rol. Dit systeem correleert beter met de uitkomsten en stuurt behandelbeslissingen. [19]

Tabel 4. Basis van classificatie en stadiëring

Onderdeel	Inhoud
WHO-classificatie 2020	De belangrijkste en zeldzame typen zijn opgehelderd en er is rekening gehouden met moleculaire kenmerken
Lokalisatie voor staging	Ledematen en romp, wervelkolom, bekken
Gradatie van maligniteit	Drie graden in morfologie
Enscenering	Combinatie van tumor-nodus-metastase parameters en graad
[20]

Complicaties en gevolgen

Onbehandelde botsarcomen leiden tot botvernietiging, pathologische fracturen, aanhoudende pijn en functieverlies. Naarmate de ziekte vordert, ontwikkelen zich uitzaaiingen op afstand, meestal naar de longen en minder vaak naar andere botten en de lever. Complicaties van de behandeling omvatten infectierisico's tijdens chemotherapie, verstoorde genezing en functionele tekorten na uitgebreide resecties, waarvoor revalidatie en orthopedische ondersteuning nodig zijn. [21]

Wanneer moet u een arts raadplegen?

Aanhoudende botpijn die langer dan 2-3 weken aanhoudt, vooral 's nachts, zwelling of toenemende bewegingsbeperking, en een vermoeden van een pathologische fractuur zijn redenen voor onmiddellijke consultatie. Bij deze symptomen is het belangrijk om snel een röntgenfoto van het pijnlijke gebied te maken en de patiënt te verwijzen naar een sarcoomcentrum. Vroegtijdige verwijzing maakt een goede biopsieplanning mogelijk en voorkomt een verslechterde prognose als gevolg van ongepaste interventie. [22]

Diagnostiek

De eerste beeldvorming begint met radiografie in twee projecties, gevolgd door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van het aangedane gebied om de uitbreiding van bot en zacht weefsel te beoordelen. CT-scans (computertomografie) van de borstkas en positronemissietomografie (PET) met CT-scan of botscintigrafie worden gebruikt voor stadiëring, indien geïndiceerd. Een biopsie wordt uitgevoerd door een chirurg in het sarcoomcentrum, waarbij het incisietraject wordt gepland met inachtneming van toekomstige oncologische resectie. [23]

Histologische verificatie wordt aangevuld met immunohistochemie en moleculaire tests. Bij Ewing-sarcoom worden EWSR1-ETS-herschikkingen geïdentificeerd en bij verdenking op chondrosarcoom kunnen IDH1- of IDH2-mutaties worden onderzocht. Laboratoriummarkers zoals lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase hebben soms prognostische waarde, maar vervangen morfologische en moleculaire diagnostiek niet. Het eindrapport bevat het type, de graad van maligniteit en de status van de resectiemarges na de operatie. [24]

Tabel 5. Stapsgewijs diagnostisch algoritme

Stap	Doel	Hulpmiddel
Röntgenfoto	Eerste beoordeling van botpathologie	Standaardprojecties
Magnetische resonantiebeeldvorming van de laesie	Lokale prevalentiebeoordeling	Hoge resolutie, botprotocol
Enscenering	Detectie van metastasen	Borstkas-computertomografie, positronemissietomografie met computertomografie of botscan
Biopsie	Morfologische verificatie	Uitgevoerd door het Sarcoma Center
Moleculaire testen	Verduidelijking van diagnose en prognose	EWSR1-ETS, IDH1 en IDH2 zoals aangegeven
[25]

Differentiële diagnose

Primaire botsarcomen moeten worden onderscheiden van metastatische laesies en van goedaardige bottumoren zoals osteoblastoom, osteoïd osteoom en chondromen. In controversiële gevallen worden moleculaire markers doorslaggevend, zoals de detectie van chimere genen in Ewing-sarcoom of IDH-mutaties in centraal chondrosarcoom. Een uitgebreide beoordeling van de klinische presentatie, beeldvorming, morfologie en genetica is essentieel. [26]

Behandeling

De behandelingsdoelen omvatten volledige tumorverwijdering met negatieve resectiemarges, betrouwbare controle van micrometastasen en maximaal behoud van functie. Het plan wordt ontwikkeld in overleg met een orthopedisch oncoloog, klinisch oncoloog, radiotherapeut, patholoog, radioloog en revalidatiespecialisten. Behandeling in een gespecialiseerd centrum verbetert de overleving en vermindert het risico op complicaties. [27]

Chirurgie blijft de hoeksteen. Bij osteosarcoom en Ewing-sarcoom heeft ledemaatsparende resectie de voorkeur wanneer negatieve marges kunnen worden bereikt; amputatie is geïndiceerd wanneer oncologisch veilige orgaanbehoud onmogelijk is. Reconstructies worden individueel uitgevoerd met behulp van endoprothesen, bottransplantaten en gecombineerde technieken, die vervolgens revalidatie en complicatiebewaking vereisen. [28]

Bij osteosarcoom is multi-agent chemotherapie voor en na de operatie de standaard. De behandelregimes worden geselecteerd op basis van leeftijd en verdraagzaamheid, en de kwaliteit van de pathologische respons na neoadjuvante therapie correleert met de prognose. Voor patiënten met gelokaliseerde ziekte vergroot deze strategie de kans op genezing aanzienlijk in vergelijking met alleen een operatie. [29]

Voor Ewing-sarcoom bestaat de therapie uit intensieve multicomponentregimes met afwisselende cycli en lokale controle in de vorm van resectie en/of radiotherapie. De keuze tussen resectie en radiotherapie hangt af van de locatie en de respons op chemotherapie, waarbij prioriteit wordt gegeven aan oncologisch radicale chirurgie indien haalbaar zonder excessief functieverlies. Bij gemetastaseerde ziekte combineert de strategie systemische behandeling met gerichte lokale methoden. [30]

Chondrosarcoom is doorgaans resistent tegen standaard chemotherapie en radiotherapie, dus radicale resectie met negatieve snijvlakken is de primaire behandelingsoptie. Voor zeldzame subtypes en hooggradige maligniteiten worden individuele protocollen en deelname aan klinische studies overwogen. In gevallen van inoperabiliteit worden palliatieve opties voor symptoom- en functionele controle besproken. [31]

Bij recidief of progressie van osteosarcoom na standaardtherapie zijn gerichte multikinaseremmers mogelijk. Regorfenib heeft klinisch significante activiteit en langdurige recidiefvrije controle aangetoond bij volwassenen met progressieve gemetastaseerde ziekte in gerandomiseerde studies. De beslissing om dergelijke middelen te gebruiken wordt genomen rekening houdend met de snelheid van progressie, verdraagbaarheid en comorbiditeit. [32]

Immunomodulatoren voor osteosarcoom worden al jaren bestudeerd. Mifamutide is in Europa goedgekeurd als onderdeel van combinatietherapie voor kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met reseceerbaar hooggradig niet-gemetastaseerd osteosarcoom, maar de plaats ervan in de standaardbehandeling blijft onderwerp van discussie vanwege heterogene resultaten en verschillen in regelgeving. Het gebruik wordt per geval beoordeeld. [33]

Radiotherapie wordt gebruikt als onderdeel van lokale controle bij Ewing-sarcoom, bij inoperabele of resterende laesies, en voor palliatieve doeleinden. Bij osteosarcoom is radiotherapie van beperkt nut vanwege de relatieve radioresistentie, maar kan nuttig zijn wanneer radicale resectie onmogelijk is of om pijn en bloedingen te beheersen. Bij de planning wordt rekening gehouden met de nabijheid van kritieke structuren. [34]

Huidige onderzoeksinspanningen omvatten moleculaire targeting van EWSR1-FLI1-geassocieerde kwetsbaarheden in Ewing-sarcoom en het beoordelen van de rol van metabole targets in IDH-gemuteerd chondrosarcoom. Directe remming van de chimere transcriptiefactor blijft een onderzoeksuitdaging, maar er worden benaderingen onderzocht om de interacties en secundaire routes ervan te verstoren. Patiënten met zeldzame en refractaire vormen worden aangemoedigd om deelname aan klinische studies te overwegen. [35]

De follow-up na de behandeling omvat regelmatige klinische en instrumentele onderzoeken, visualisatie van de resectieplaats, bewaking van de borstkas op longmetastasen, evenals revalidatie en preventie van complicaties. De frequentie van de bezoeken hangt af van het type sarcoom, het stadium en de tijd die is verstreken sinds het einde van de therapie, met geleidelijk toenemende intervallen bij afwezigheid van tekenen van recidief. Vroege diagnose van geïsoleerde longmetastasen kan resectie ervan mogelijk maken, waardoor de kans op ziektebeheersing toeneemt. [36]

Tabel 6. Belangrijkste behandelingsopties

Situatie	Basisstrategie	Aanvullingen
Gelokaliseerd osteosarcoom	Neoadjuvante chemotherapie, resectie met negatieve marges, adjuvante chemotherapie	Wederopbouw, rehabilitatie
Ewing-sarcoom, gelokaliseerd	Intensieve chemotherapie, resectie en/of radiotherapie	Individualisering door reactie
Chondrosarcoom	Radicale resectie	Klinische proeven op hoog niveau
Refractair osteosarcoom	Ondersteunende en gerichte opties volgens indicaties	Regorfenib, klinische proeven
[37]

Preventie

Er is geen specifieke primaire preventie vanwege het sporadische karakter van de meeste gevallen. Het verminderen van iatrogene risico's vereist het rationele gebruik van radiotherapie en zorgvuldige dosisplanning, vooral bij kinderen. Patiënten met erfelijke syndromen dienen door specialisten te worden gemonitord met de ontwikkeling van geïndividualiseerde symptoomscreeningprogramma's en vroege beeldvorming voor waarschuwingssignalen. Voorlichtingsprogramma's voor artsen en het publiek over "rode vlaggen" vergemakkelijken vroege verwijzing. [38]

Voorspelling

De prognose hangt af van het type sarcoom, het stadium, de graad van maligniteit en de volledigheid van de chirurgische verwijdering. In op de bevolking gebaseerde geaggregeerde gegevens is de relatieve overlevingskans na vijf jaar voor bot- en gewrichtskraakbeentumoren hoger bij gelokaliseerde gevallen en significant lager bij uitzaaiingen op afstand. Voor osteosarcoom en Ewing-sarcoom worden de beste resultaten behaald met gelokaliseerde vormen en met het volledige behandelprogramma. [39]

Ewing-sarcoom blijft een biologisch agressieve tumor met een risico op systemische verspreiding, maar moderne multimodale therapie heeft de resultaten bij een aanzienlijk deel van de kinderen en adolescenten verbeterd. Bij chondrosarcoom wordt de prognose bepaald door de graad van maligniteit en de mogelijkheid van radicale resectie; laaggradige varianten hebben betere resultaten op de lange termijn. Personalisatie op basis van moleculaire markers en deelname aan onderzoeksstudies breiden de behandelingsopties uit in geval van recidief. [40]

Tabel 7. Prognostische benchmarks

Factor	Impact op de uitkomst
Stadium bij diagnose	Belangrijkste prognostische parameter
Volledigheid van de resectie	De sleutel tot controle op de lange termijn
Type sarcoom	De gevoeligheid voor therapie varieert
Moleculaire merkers	Wordt gebruikt om risico- en therapieontwerp te verfijnen
[41]

Veelgestelde vragen

Waarom zou een sarcoomcentrum de biopsie moeten uitvoeren? Een verkeerd geplande aanpak kan toekomstige operatievlakken besmetten en de kans op een radicale oncologische operatie verkleinen. In een gespecialiseerd centrum wordt de biopsie uitgevoerd rekening houdend met de oncologische resectie en de gekozen reconstructie. [42]

Is chemotherapie altijd noodzakelijk bij osteosarcoom? Ja, bij hooggradige vormen is chemotherapie met meerdere middelen voor en na de operatie standaard, wat de kans op genezing vergroot in vergelijking met alleen een operatie. De omvang en samenstelling van de behandelingen worden individueel gekozen. [43]

Bestaan er doelgerichte medicijnen voor osteosarcoom? Uit onderzoek is gebleken dat regorfenib actief is bij refractair en gemetastaseerd osteosarcoom, wat de ziektebestrijding verbetert; de keuze van afstammingslijnen en combinaties wordt tijdens het consult besproken. Moleculaire kwetsbaarheidsstudies voor andere subtypes zijn gaande. [44]

Wanneer wordt radiotherapie gebruikt? Als onderdeel van lokale controle bij Ewing-sarcoom, bij inoperabele laesies, met positieve resectiemarges en voor pijnbestrijding. Bij osteosarcoom wordt radiotherapie spaarzaam gebruikt. [45]

Extra tabellen

Tabel 8. Stadiëring volgens de achtste editie van het American Joint Committee on Cancer: logica van parameters

Parameter	Betekenis	Sollicitatie
Grootte en omvang van T	Lokale prevalentie	Helpt bij het oplossen van het probleem van orgaanbehoud
N-knooppunten	Regionale lymfeklieren	Zelden gezien bij bot-sarcomen
Metastasen M	Longen en botten	Stadium IV wordt bepaald
Graad G	Morfologische maligniteit	Beïnvloedt de voorspelling en tactiek
[46]

Tabel 9. Moleculaire oriëntatiepunten

Type sarcoom	Belangrijkste wijzigingen	Praktische betekenis
Ewing-sarcoom	EWSR1-ETS chimere genen	Diagnostiek en doelgerichte richtingen
Centraal chondrosarcoom	IDH1- of IDH2-mutaties	Diagnose, potentiële monitoring en stratificatie
Osteosarcoom	Complex genoom, meerdere herschikkingen	De prognose hangt af van de reactie op chemotherapie.
[47]