Cholestase - Symptomen

De belangrijkste symptomen van cholestase (zowel acuut als chronisch) zijn jeuk en malabsorptie. Chronische cholestase wordt gekenmerkt door botschade (hepatische osteodystrofie), cholesterolafzettingen (xanthomen, xanthelasma's) en huidpigmentatie door melanine-ophoping. In tegenstelling tot patiënten met hepatocellulaire aandoeningen komen zwakte en vermoeidheid zelden voor. Bij lichamelijk onderzoek is de lever meestal vergroot, glad, verdicht en pijnloos. Splenomegalie is zeldzaam, tenzij er sprake is van biliaire cirrose en portale hypertensie. De ontlasting is verkleurd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Jeukende huid en geelzucht

Jeuk van de huid en geelzucht gaan gepaard met een zeer duidelijke verstoring van de uitscheidingsfunctie van de hepatocyten.

Jeuk bij het cholestasesyndroom wordt veroorzaakt door jeukende stoffen die in de lever worden aangemaakt, evenals door endogene opiaten die de centrale neurotransmittermechanismen beïnvloeden. Waarschijnlijk speelt de ophoping van galzuren in het bloed en de irritatie van de zenuwuiteinden in de huid een rol bij het ontstaan van jeuk. Er is echter geen strikt direct verband tussen de intensiteit van de jeuk en de galzuurconcentratie in het bloed. Jeuk bij het cholestasesyndroom kan zeer uitgesproken en zelfs pijnlijk zijn, patiënten prikkelbaar maken, hun slaap verstoren en constant krabben veroorzaken. Er worden meerdere krassen en schaafwonden op de huid vastgesteld, die geïnfecteerd kunnen raken, de huid dikker en droog kan worden (wat ook wordt bevorderd door een tekort aan vetoplosbare vitamine A, waarvan de opname bij cholestase wordt belemmerd).

Aangenomen wordt dat de jeuk bij cholestase wordt veroorzaakt door stoffen die normaal gesproken via de gal worden uitgescheiden en mogelijk in de lever worden aangemaakt (dit wordt ondersteund door het verdwijnen van jeuk in de terminale fase van leverfalen). Het gebruik van colestyramine is effectief, maar het medicijn kan veel stoffen binden, waardoor het onmogelijk is om de specifieke verwekker van jeuk te isoleren.

Stoffen die jeuk kunnen veroorzaken door centrale neurotransmittermechanismen te beïnvloeden, hebben steeds meer aandacht gekregen. Gegevens uit dierstudies en geneesmiddelenonderzoek suggereren een rol voor endogene opioïde peptiden bij de ontwikkeling van jeuk. Dieren met cholestase ontwikkelen een toestand van analgesie door accumulatie van endogene opiaten, die door naloxon kunnen worden geëlimineerd. De ernst van jeuk bij patiënten met cholestase wordt verminderd door behandeling met naloxon. De 5-HT3-serotoninereceptorantagonist ondansetron vermindert ook jeuk bij patiënten met cholestase. Verder onderzoek naar de pathogenese van jeuk en de zoektocht naar effectieve en veilige methoden om dit pijnlijke, soms invaliderende symptoom van cholestase te bestrijden, is nodig.

Geelzucht kan gelijktijdig met cholestase optreden, en soms treedt het later op. De belangrijkste oorzaak van geelzucht is een verstoring van de bilirubine-uitscheiding en de opname ervan in het bloed. Een teveel aan bilirubine in het bloed veroorzaakt de bijbehorende verkleuring van de huid. Bij een langdurig cholestasesyndroom kan geelzucht een groenachtige of donker olijfkleurige tint krijgen. In de regel treedt een opvallende geelverkleuring van de huid en zichtbare slijmvliezen op wanneer de bilirubinespiegel in het bloed 50 μmol/l en hoger is.

In zeldzame gevallen, bij de zogenoemde gedissocieerde cholestase, is de uitscheiding van bilirubine niet verstoord en treedt geelzucht niet op.

Huidxanthomen

Huidxanthomen zijn een vrij veelvoorkomend en kenmerkend teken van cholestase. Xanthomen zijn vlakke of licht verheven gele, zachte formaties boven de huid. Ze bevinden zich meestal rond de ogen (in het gebied van het bovenste ooglid - xanthelasma), in de handpalmplooien, onder de borstklieren, op de nek, borst en rug. Xanthomen in de vorm van knobbeltjes kunnen zich bevinden op het strekoppervlak van grote gewrichten, in de billen. Het is zelfs mogelijk dat ze zenuwen, peesscheden en botten beschadigen. Xanthomen worden veroorzaakt door lipide-retentie in het lichaam, hyperlipidemie en lipide-afzetting in de huid. Xanthomen verschijnen meestal bij hypercholesterolemie van meer dan 11 mmol/l en een aanwezigheid van 3 maanden of langer. Wanneer de oorzaak van cholestase wordt weggenomen en het cholesterolgehalte wordt genormaliseerd, kunnen xanthomen verdwijnen.

Huidxanthomen ontwikkelen zich proportioneel aan de serumlipidenspiegel. Het ontstaan van xanthomen wordt voorafgegaan door een langdurige (meer dan 3 maanden) stijging van het serumcholesterolgehalte tot boven 11,7 μmol/l (450 mg%). Xanthomen verdwijnen wanneer de cholestase verdwijnt en het cholesterolgehalte normaliseert, of in de terminale fase van leverfalen.

Acholia-feces en steatorroe

Bij het cholestasesyndroom verkleurt de ontlasting wit (acholie), wat wordt veroorzaakt door een gebrek aan stercobilinogeen, dat niet wordt gevormd in de dikke darm door een gebrek aan gal die de twaalfvingerige darm bereikt. Tegelijkertijd is de opname van vetten in de dunne darm verstoord (door een tekort aan galzuren), wat leidt tot steatorroe ("vette" ontlasting).

Steatorroe wordt veroorzaakt door een tekort aan galzouten in het darmlumen, die nodig zijn voor de absorptie van vetten en vetoplosbare vitamines A, D, K en E, en is afhankelijk van de ernst van geelzucht. Er is geen adequate micellaire oplossing van lipiden. De ontlasting wordt vloeibaar, zwak gekleurd, volumineus en stinkend. De kleur van de ontlasting kan worden gebruikt om de dynamiek van een galwegobstructie te beoordelen (volledig, intermitterend, verdwijnend).

Een ernstige en langdurige verstoring van de vetopname draagt bij aan het ontstaan van gewichtsverlies.

[ 6 ], [ 7 ]

Tekort aan vetoplosbare vitamines

Bij het cholestasissyndroom is de opname van de in vet oplosbare vitamines A, D, E en K verstoord en treden klinische symptomen op van de overeenkomstige hypovitaminose.

Vitamine D-tekort leidt tot het ontstaan van zogenaamde hepatische osteodystrofie. Dit wordt ook bevorderd door de gelijktijdige verstoring van de calciumopname in de darm. Hepatische osteodystrofie uit zich in botschade, het ontstaan van diffuse osteoporose, die gekenmerkt wordt door pijn in de botten, in de wervelkolom, gemakkelijk optredende botbreuken, met name ribben, en compressiefracturen van de wervelkolom.

Niet alleen een tekort aan vitamine D en een verstoorde calciumopname in de darmen spelen een rol bij het ontstaan van osteoporose, maar ook factoren als een overproductie van bijschildklierhormoon, een onvoldoende uitscheiding van calcitonine en een verminderde proliferatie van osteoblasten onder invloed van een teveel aan bilirubine.

Een vitamine K-tekort uit zich in een daling van het protrombinegehalte in het bloed en een hemorragisch syndroom.

Een tekort aan vitamine E uit zich in een disfunctie van de kleine hersenen (cerebellaire ataxie), perifere polyneuropathie (gevoelloosheid, een branderig gevoel in de benen, zwakte van de beenspieren, verminderde gevoeligheid en peesreflexen) en netvliesdegeneratie.

Klinische symptomen van een vitamine E-tekort worden het vaakst waargenomen bij kinderen en veel minder vaak bij volwassenen.

Een tekort aan vitamine A uit zich in een droge en schilferige huid (vooral van de handpalmen) en een verminderd zicht in het donker (verminderde aanpassing aan het donker - "nachtblindheid").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vorming van stenen in de galwegen

Galsteenvorming kan worden waargenomen bij langdurige cholestase. Klinische en instrumentele diagnostiek. Galsteenziekte kan gecompliceerd worden door bacteriële cholangitis, waarvan de belangrijkste symptomen pijn in het rechter hypochondrium, koorts met koude rillingen en leververgroting zijn.

Leverosteodystrofie

Botschade is een complicatie van chronische leverziekten, met name cholestatische, waarbij het zeer gedetailleerd is bestudeerd. Botpijn en fracturen worden waargenomen. Osteomalacie en osteoporose zijn waarschijnlijke oorzaken. Studies naar primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis hebben aangetoond dat botschade in de meeste gevallen te wijten is aan osteoporose, hoewel osteomalacie ook een zekere rol speelt.

Botletsels uiten zich in rugpijn (meestal in de thoracale of lumbale wervelkolom), lengteverlies, compressie van de wervellichamen, fracturen met minimaal trauma, met name van de ribben. Röntgenfoto's van de wervelkolom kunnen een afname van de dichtheid en compressiefracturen van de wervellichamen aantonen.

De botmineraaldichtheid kan worden bepaald met behulp van duale absorptiefotometrie. Bij 31% van de 123 vrouwen met primaire biliaire cirrose werd met deze methode ernstige botschade vastgesteld. Vervolgens werden bij 7% fracturen waargenomen. Een verlaagde botmineraaldichtheid werd ook vastgesteld bij patiënten met gevorderde primaire scleroserende cholangitis met verhoogde bilirubinewaarden.

De pathogenese van botlaesies is nog niet volledig opgehelderd. Er worden verschillende factoren verondersteld hierbij betrokken te zijn. De normale structuur van botweefsel wordt in stand gehouden door de balans van twee tegengesteld gerichte processen: botresorptie door osteoclasten en de vorming van nieuw bot door osteoblasten. De remodellering van botweefsel begint met een afname van het aantal cellen in inactieve botzones. Osteoclasten, die bot resorberen, vormen lacunes. Deze cellen worden vervolgens vervangen door osteoblasten, die de lacunes opvullen met nieuw bot (osteoïd), collageen en andere matrixeiwitten. Vervolgens vindt een calciumafhankelijk en bijgevolg vitamine D-afhankelijk proces van osteoïde mineralisatie plaats. Metabole botaandoeningen omvatten twee hoofdvormen: osteomalacie en osteoporose. Bij osteoporose wordt verlies van botweefsel (matrix- en mineraalelementen) waargenomen. Bij osteomalacie is de osteoïde mineralisatie verstoord. Verificatie van botaandoeningen bij chronische cholestase werd uitgevoerd met behulp van biopsie en botweefselonderzoek met speciale technieken.

Studies hebben aangetoond dat hepatische osteodystrofie in de meeste gevallen gepaard gaat met osteoporose. Bij chronische cholestatische aandoeningen is zowel een afname van de botaanmaak als een toename van de botafbraak vastgesteld. Er is gesuggereerd dat er in het vroege, pre-rrotische stadium van de laesie sprake is van een verstoring van het botvormingsproces, terwijl er bij cirrose sprake is van een toename van de afbraak. Bij vrouwen zonder leveraandoening worden de processen van botaanmaak en botafbraak versterkt tijdens de menopauze, waarbij de laatste overheerst. Dit zou een rol kunnen spelen bij botschade bij primaire biliaire cirrose bij vrouwen in de menopauze.

De oorzaak van osteoporose bij chronische cholestatische leverziekten is nog niet definitief vastgesteld. Veel factoren die betrokken zijn bij het botmetabolisme kunnen een pathogenetische betekenis hebben: vitamine D, calcitonine, bijschildklierhormoon, groeihormoon en geslachtshormonen. De botconditie bij patiënten met chronische cholestase wordt beïnvloed door externe factoren zoals beperkte mobiliteit, slechte voeding en verminderde spiermassa. De vitamine D-spiegel daalt door een verminderde absorptie, een ontoereikende voedselinname en onvoldoende blootstelling aan zonlicht. Vitamine D-behandeling heeft echter geen invloed op de conditie van het botweefsel. De processen van vitamine D-activering in de lever (25-hydroxylatie) en de nieren (1-hydroxylatie) worden niet verstoord.

Recente studies hebben een afname van de osteoblastproliferatie aangetoond als reactie op plasma van patiënten met geelzucht; ongeconjugeerd bilirubine, maar niet galzuren, oefende een remmende werking uit |451. Deze gegevens kunnen de verstoringen in de botvorming bij chronische cholestase helpen verklaren, maar behoeven nadere bevestiging.

Behandeling met ursodeoxycholzuur stopt het botverlies niet bij patiënten met primaire biliaire cirrose. Na een levertransplantatie neemt de botdichtheid pas na 1-5 jaar toe. In het eerste jaar komen spontane fracturen vaak voor bij 35% van de patiënten met primaire scleroserende cholangitis. Een van de redenen voor het hoge fractuurpercentage kan het gebruik van corticosteroïden voor immunosuppressie zijn. De vitamine D-spiegel normaliseert pas enkele maanden na de transplantatie. Daarom wordt substitutietherapie aanbevolen.

Bepaling van de vitamine D-spiegel bij patiënten met chronische cholestase is van groot belang, aangezien osteomalacie, ondanks de zeldzaamheid, gemakkelijk te behandelen is. Bij onderzoek van serum alkalische fosfatase-iso-enzymen kan, naast de leverfractie, ook de botfractie van het enzym verhoogd zijn. Het is onmogelijk om de ontwikkeling van botveranderingen te voorspellen op basis van de calcium- en fosforconcentratie in het serum. Röntgenfoto's tonen veranderingen die kenmerkend zijn voor osteomalacie: pseudofracturen, looser zones. Röntgenfoto's van de handen tonen verdunning van botweefsel. Een botbiopsie toont brede, niet-verkalkte osteoïde massa's rond de trabeculae. Er zijn vele redenen voor een daling van de vitamine D-spiegel. Patiënten met chronische cholestase brengen niet genoeg tijd buitenshuis in de zon door en volgen een ongezond dieet. Steatorroe en malabsorptie kunnen verergeren door langdurig gebruik van colestyramine.

Een andere manifestatie van botpathologie is pijnlijke osteoartropathie van de enkels en polsen - een niet-specifieke complicatie van chronische leverziekte.

Kopermetabolismestoornis

Ongeveer 80% van het geabsorbeerde koper wordt normaal gesproken uitgescheiden via de gal en uitgescheiden via de feces. Bij alle vormen van cholestase, maar vooral bij chronische vormen (bijvoorbeeld primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, galgangatresie), hoopt koper zich op in de lever in concentraties die kenmerkend zijn voor de ziekte van Wilson, of deze zelfs overschrijden. In zeldzame gevallen kan een gepigmenteerde hoornvliesring worden gedetecteerd die lijkt op een Kayser-Fleischer-ring.

Koperafzettingen in de lever worden histochemisch gedetecteerd (rhodaninekleuring) en kunnen worden gekwantificeerd door middel van biopsie. Koperbindend eiwit wordt gedetecteerd door orceïnekleuring. Deze methoden bevestigen indirect de diagnose cholestase. Koper dat zich ophoopt bij cholestase lijkt niet hepatotoxisch te zijn. Elektronenmicroscopie detecteert koper in elektronendichte lysosomen, maar de organelveranderingen die gepaard gaan met cytosolisch koper en kenmerkend zijn voor de ziekte van Wilson, worden niet waargenomen. Bij cholestase hoopt koper zich in een niet-toxische vorm op in de hepatocyt.

Ontwikkeling van hepatocellulaire insufficiëntie

Hepatocellulaire insufficiëntie ontwikkelt zich langzaam, de leverfunctie bij cholestase blijft lange tijd intact. Leverinsufficiëntie treedt op wanneer geelzucht 3-5 jaar aanhoudt; dit uit zich in een snelle toename van geelzucht, het ontstaan van ascites, oedeem en een daling van de albuminespiegel in het serum. De jeuk van de huid neemt af, de bloedingen reageren niet op behandeling met parenterale toediening van vitamine K. In het terminale stadium ontwikkelt zich leverencefalopathie.

Microsomale oxidatie van geneesmiddelen. Bij patiënten met intrahepatische cholestase wordt een daling van de cytochroom P450-spiegels waargenomen in verhouding tot de ernst van de cholestase.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Extrahepatische symptomen van cholestasis

Naast duidelijke symptomen zoals geelzucht en jeuk, gaat cholestase gepaard met andere, minder opvallende manifestaties, die vooral voorkomen bij een galwegobstructie. Ernstige complicaties kunnen optreden als de patiënt verzwakt is (uitdroging, bloedverlies, operaties, medische en diagnostische ingrepen). De activiteit van het cardiovasculaire systeem verandert, vasculaire reacties als reactie op arteriële hypotensie (vasoconstrictie) worden verstoord. De gevoeligheid van de nieren voor de schadelijke effecten van arteriële hypotensie en hypoxie neemt toe. De afweer van het lichaam wordt verstoord bij sepsis en wondgenezing. Een toename van de protrombinetijd wordt gecorrigeerd door toediening van vitamine K, maar bloedplaatjesdisfunctie kan de oorzaak zijn van stollingsstoornissen. Het maagslijmvlies wordt gevoeliger voor ulceratie. De oorzaken van dergelijke veranderingen zijn divers. Galzuren en bilirubine verstoren de stofwisseling en celfunctie. Veranderingen in de samenstelling van serumlipiden beïnvloeden de structuur en functie van membranen. Endotoxemie kan een schadelijk effect hebben. Zo kunnen stofwisselings- en functionele stoornissen bij patiënten met cholestasis en ernstige geelzucht onder bepaalde omstandigheden (operaties, therapeutische en diagnostische manipulaties) leiden tot de ontwikkeling van acuut nierfalen, bloedingen, gaan gepaard met slechte wondgenezing en een hoog risico op sepsis.

Zeldzame erfelijke vormen van cholestasis zijn onder meer het syndroom van Summerskill en de ziekte van Byler.

Het syndroom van Summerskill is een goedaardige, recidiverende familiaire cholestasis die wordt gekenmerkt door herhaaldelijke episodes van cholestatische geelzucht, die in de vroege kinderjaren begint en een gunstig beloop heeft (zonder progressie naar levercirrose).

De ziekte van Byler (syndroom) is een progressieve intrahepatische familiaire cholestase die wordt veroorzaakt door een pathologie van het gen op chromosoom XVIII. De ziekte heeft een fataal verloop met vroege vorming van biliaire cirrose van de lever en een fatale afloop.

Intrahepatische zwangerschapscholestase is een goedaardige ziekte die zich ontwikkelt tijdens de zwangerschap en die zich manifesteert door het cholestasesyndroom.

De pathogenese van de ziekte wordt veroorzaakt door een verhoogde secretie van progesteron, oestrogenen en placentaire hormonen en een hoge cholesterolsynthese in de lever. Het is mogelijk dat zwangerschap predisponeert tot het optreden van reeds bestaande genetische defecten in de galproductie. Intrahepatische cholestase tijdens de zwangerschap ontwikkelt zich in de laatste maanden van de zwangerschap en manifesteert zich door geelzucht, jeuk en laboratoriumwaarden die wijzen op cholestase.

Bij histologisch onderzoek van de lever wordt centrilobulaire cholestase zonder hepatocytennecrose vastgesteld.

De laatste jaren is er veel aandacht voor het syndroom van "verdwenen galwegen". Het omvat aandoeningen die gekenmerkt worden door een vernauwing van de galwegen:

• primaire biliaire cirrose van de lever;
• primaire scleroserende cholangitis;
• auto-immuun cholangitis (komt overeen met primaire biliaire cirrose van de lever in termen van klinische en morfologische manifestaties, maar verschilt daarvan door de afwezigheid van antimitochondriale antilichamen);
• cholangitis met bekende etiologie (met cytomegalovirusinfectie, cryptosporidiose, tegen de achtergrond van immunodeficiëntietoestanden, waaronder AIDS);
• terugkerende bacteriële cholangitis als gevolg van een infectie van de intrahepatische ductuscysten (bij de ziekte van Caroli);
• aangeboren atresie of hypoplasie van de galwegen;
• cholestase, cystische fibrose en sarcoïdose.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]