Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie

Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) is een symmetrische polyneuropathie of polyradiculoneuropathie die zich manifesteert als spierzwakte, verminderde gevoeligheid en paresthesie.

Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie is relatief zeldzaam in de kindertijd. Eén studie beschreef 13 patiënten van 1,5 tot 16 jaar, van wie er 3 (23%) een monofasisch beloop hadden, 4 (30%) een eenmalige episode en 6 (46%) meerdere exacerbaties. Bij kinderen worden de symptomen zelden voorafgegaan door infecties, is het begin vaak geleidelijk en zijn de eerste manifestaties vaak veranderingen in het looppatroon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pathogenese

Net als bij het Guillain-Barré-syndroom suggereren de ontsteking en demyelinisatie van de wortels en proximale zenuwen dat het beloop van de ziekte en de pathologische veranderingen het best verklaard kunnen worden door een reeks immuunprocessen. In dit opzicht kunnen T- en B-lymfocyten, specifieke antilichamen tegen neurale antigenen, geactiveerde macrofagen, cytokinen (zoals TNF-α) en complementcomponenten belangrijk zijn. Bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie is de immunologische cascade echter nog minder goed begrepen dan bij het Guillain-Barré-syndroom. Het is met name onduidelijk welke specifieke immunologische mechanismen verantwoordelijk zijn voor het langere beloop en de lagere incidentie van spontane remissies bij CIDP dan bij het Guillain-Barré-syndroom. De zoektocht naar een antwoord op deze vraag kan leiden tot de ontdekking dat het Guillain-Barré-syndroom en chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie acute en chronische varianten zijn van hetzelfde proces, met verschillen in enkele specifieke immuunmechanismen.

Experimentele allergische neuritis (EAN) bewijst het belang van immuunmechanismen in de pathogenese van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en een mogelijke relatie tussen acute en chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathieën. Konijnen die geïmmuniseerd zijn met een enkele grote dosis perifeer myeline ontwikkelen experimentele allergische neuritis met een chronisch progressief of recidiverend beloop. De klinische, elektrofysiologische en pathomorfologische kenmerken van deze aandoening zijn vergelijkbaar met die van CIDP bij mensen. Hoewel antimyeline-antilichamen zijn geïdentificeerd, zijn er geen specifieke T-celreacties tegen deze antilichamen vastgesteld. Toediening van myeline of de myeline-eiwitten P2 en P0 aan Lewis-ratten induceert een acutere variant van EAN, die kan worden overgedragen op syngene dieren met behulp van antigeen (P2 en P0)-specifieke T-cellen. Humorale mechanismen kunnen ook van belang zijn als antilichamen de bloed-neurale barrière kunnen penetreren. De bloed-neurale barrière kan experimenteel worden verstoord door toediening van ovalbumine-specifieke geactiveerde T-lymfocyten, gevolgd door intraneurale injectie van ovalbumine. Dit wordt gevolgd door endoneurale periveneuze infiltratie van ontstekingen door T-lymfocyten en macrofagen, met de ontwikkeling van geleidingsblokkade en milde demyelinisatie, die aanzienlijk kan worden versterkt door gelijktijdige toediening van antimyeline-immunoglobulinen. In dit experimentele model accumuleren T-lymfocyten dus in de perifere zenuwen, veranderen ze de permeabiliteit van de bloed-neurale barrière en veroorzaken ze, samen met antimyeline-antilichamen, primaire demyelinisatie, waarbij hun werking dosisafhankelijk is.

De elementen van de immuunaanval die leiden tot de ontwikkeling van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie bij mensen zijn minder bekend dan bij het syndroom van Guillain-Barré of in experimentele modellen. Bij een biopsie van de nervus suralis van patiënten met CIDP werd in 10 van de 13 gevallen CD3 ⁺ -T-lymfocytinfiltratie gevonden en in 11 van de 13 gevallen T-cellen in het epineurium. Daarnaast worden vaak endoneuriale perivasculaire ophopingen van CD68 ⁺ -macrofagen gevonden. In tegenstelling tot het syndroom van Guillain-Barré zijn bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie de cytokinespiegels in het cerebrospinaal vocht en de serum-TNF-α-spiegels niet verhoogd.

De aanwezigheid en rol van de dominante groep circulerende antilichamen bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie zijn minder goed bestudeerd dan bij het Guillain-Barré-syndroom. Antilichamen tegen GM1-ganglioside, die behoren tot IgM, worden slechts bij 15% van de patiënten met CIDP gedetecteerd, en IgG-antilichamen tegen GM1 werden bij geen enkele patiënt gedetecteerd. Bovendien heeft slechts 10% van de patiënten met CIDP serologisch bewijs van een C. jejuni-infectie. IgG- en IgM-antilichamen tegen andere gangliosiden, chondroïtinesulfaat, sulfatiden of myeline-eiwitten werden in minder dan 10% van de gevallen gedetecteerd. IgM-monoklonale antilichamen die aan humane hersentubuline binden, werden gedetecteerd bij verschillende patiënten met een langzaam progressief beloop en elektrofysiologisch bewijs van demyelinisatie. In een grotere groep patiënten met CIDP werden echter in slechts 10,5% van de gevallen antilichamen tegen bèta-tubuline gedetecteerd door middel van immunoblotting. In tegenstelling tot het Guillain-Barré-syndroom is chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie dus niet geassocieerd met specifieke infecties of verhoogde titers van antilichamen tegen myeline-autoantigenen of glucoconjugaten. Aanvullend onderzoek is nodig om de factoren te identificeren die de ontwikkeling van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie veroorzaken en om de volgorde van pathogene reacties te bepalen die tot de ontwikkeling van de ziekte leiden.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomen chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie

De symptomen nemen doorgaans gedurende ten minste twee maanden toe, met gestaag progressieve, stapsgewijze progressieve of recidiverende varianten van het beloop. Bij sommige patiënten kunnen de symptomen toenemen tot aan de dood, terwijl bij anderen het beloop fluctueert met meerdere exacerbaties en remissies gedurende een lange periode. Zwakte kan worden waargenomen in zowel de proximale als de distale spieren. Peesreflexen zijn verzwakt of verdwijnen. Betrokkenheid van de hersenzenuwen, zoals de oculomotorische, trochlea- en abducens-spier, is zeldzaam, maar mogelijk.

In één onderzoek, waaraan 67 patiënten deelnamen die voldeden aan de klinische en elektrofysiologische criteria voor chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, vertoonde 51% van hen afwijkingen van het klassieke beeld van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, waaronder 10% met puur motorische stoornissen, 12% met sensorisch ataxiesyndroom, 9% met een beeld van multipele mononeuritis, 4% met paraplegiesyndroom en 16% met een recidiverend beloop met herhaalde episodes dat leek op het Guillain-Barré-syndroom. In dezelfde reeks had 42% van de patiënten een pijnsyndroom, wat vaker voorkomt dan bij eerdere observaties. Patiënten met diabetes mellitus kunnen een progressieve, matige, overwegend motorische polyneuropathie ontwikkelen die de onderste ledematen treft en die voldoet aan zowel elektrofysiologische als klinische criteria voor chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostics chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie

Bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, zoals het syndroom van Guillain-Barré, zijn EMG, zenuwgeleidingssnelheidsmetingen en onderzoek van het hersenvocht van grote diagnostische waarde. Biochemisch bloedonderzoek helpt bij het uitsluiten van metabole polyneuropathieën, die vergelijkbare manifestaties kunnen hebben (bijvoorbeeld polyneuropathieën bij diabetes mellitus, uremie, leverschade en hypothyreoïdie). Het is ook belangrijk om polyneuropathieën geassocieerd met hiv-infectie en de ziekte van Lyme uit te sluiten. Eiwitelektroforese helpt bij het uitsluiten van monoklonale gammopathie, die kan optreden bij myeloom of monoklonale gammopathie met onbekende oorsprong. Detectie van monoklonale gammopathie is een indicatie voor het opsporen van osteosclerotisch myeloom of geïsoleerd plasmacytoom met behulp van botröntgenfoto's. Daarnaast is het in dit geval ook nodig om urine te testen op monoklonaal eiwit en soms een beenmergonderzoek uit te voeren.

EMG toont veranderingen in motorische unit potentialen die kenmerkend zijn voor denervatie en variërende mate van fibrillatie, afhankelijk van de duur en ernst van de laesie. De geleidingssnelheid in motorische en sensorische vezels in de bovenste en onderste ledematen is meestal met meer dan 20% vertraagd (als het demyeliniserende proces niet beperkt is tot de spinale zenuwwortels en proximale zenuwen). Geleidingsblokkades van verschillende mate en temporele spreiding van de totale spieractiepotentiaal of zenuwvezelactiepotentialen kunnen worden gedetecteerd. Distale latenties zijn meestal verlengd bij deze ziekte. De geleidingssnelheid in proximale zenuwsegmenten is in sterkere mate vertraagd dan in distale segmenten. Het elektrofysiologische criterium voor partiële geleidingsblokkade bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie is een afname van meer dan 20% in de amplitude van de totale spieractiepotentiaal tijdens proximale zenuwstimulatie in vergelijking met distale stimulatie (bijv. in de elleboog en hand). Multifocale motorische neuropathie wordt beschouwd als een aparte ziekte die niet geassocieerd is met CIDP. De aanwezigheid van gedeeltelijke geleidingsblokkades in motorische vezels bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie wijst echter op een zekere overlap van klinische en elektrofysiologische gegevens bij multifocale motorische neuropathie en chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie.

Bij onderzoek van de cerebrospinale vloeistof is de eiwitconcentratie doorgaans hoger dan 0,6 g/l en blijft de cytose normaal (niet meer dan 5 cellen). De lokale IgG-synthese kan verhoogd zijn. Een verhoging van de Q-albuminespiegel is ook mogelijk, wat wijst op beschadiging van de hemato-neurale of hemato-encefale barrière.

Een biopsie van de nervus suralis kan diagnostische waarde hebben en tekenen van ontsteking en demyelinisatie aantonen, en soms ook een duidelijke zwelling van de myelineschede. Zenuwvezelonderzoek kan tekenen van segmentale demyelinisatie aantonen, maar in sommige gevallen overheerst axonale degeneratie.

De afgelopen jaren zijn er diverse rapporten verschenen over het vermogen van MRI om tekenen van een aanhoudend ontstekingsproces bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie te detecteren. MRI van de plexus brachialis toont een symmetrische toename van de signaalintensiteit op T2-gewogen beelden. Een scherpe verdikking van de cauda equina-wortels kan ook worden waargenomen op MRI van de lumbosacrale regio. Bovendien is bij CIDP verdikking van de zenuwbanen mogelijk, met een toename van de signaalintensiteit in de protondichtheid en T2-modi in de elektrofysiologisch vastgestelde demyelinisatiezones. Het is interessant dat de laesies na klinische verbetering stoppen met het accumuleren van contrast na toediening van gadolinium. Dit wijst erop dat focale geleidingsstoornissen kunnen overeenkomen met zones van inflammatoire laesies met een schending van de hematoneurale barrière.

[ 15 ]

Behandeling chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie

Immunosuppressieve therapie blijft een van de belangrijkste methoden voor de behandeling van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie. Tot voor kort werden corticosteroïden beschouwd als de eerste keus. Hun effectiviteit is bewezen in gerandomiseerde gecontroleerde studies. De behandeling met prednisolon begint meestal met een dosis van 60-80 mg/dag, die de patiënt 8 weken lang 's ochtends inneemt. Vervolgens wordt de dosis langzaam met 10 mg per maand verlaagd en wordt overgegaan op om de dag inname. Een toename van de spierkracht treedt meestal op na enkele maanden behandeling en houdt 6-8 maanden aan, waarbij tegen die tijd de maximaal mogelijke waarde is bereikt. Wanneer de dosis wordt verlaagd of de corticosteroïden worden stopgezet, is een recidief mogelijk, waarbij een hogere dosis van het geneesmiddel of een andere behandelmethode nodig is. De belangrijkste problemen bij langdurig gebruik van corticosteroïden zijn gewichtstoename, het optreden van Cushing-achtige verschijnselen, arteriële hypertensie, verminderde glucosetolerantie, agitatie of prikkelbaarheid, slapeloosheid, osteoporose, aseptische necrose van de femurhals en cataract. Deze bijwerkingen kunnen een zeer ernstig klinisch probleem vormen, vooral als het medicijn in hoge doses moet worden ingenomen. Soms dwingen ze tot een overstap naar een andere behandelmethode.

Plasmaferese is ook effectief gebleken bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie. In een vroege prospectieve, dubbelblinde, gecontroleerde studie resulteerde plasmaferese in een significante verbetering bij ongeveer een derde van de patiënten met CIDP. In een recente dubbelblinde studie werden 18 eerder onbehandelde patiënten willekeurig toegewezen aan twee groepen: de ene groep ontving 10 plasmaferesesessies gedurende 4 weken, terwijl de andere groep een schijnprocedure kreeg. De resultaten toonden aan dat plasmaferese bij 80% van de patiënten een significante verbetering opleverde in alle beoordeelde parameters. Na voltooiing van de plasmaferesekuur had 66% van de patiënten een recidief, dat na hervatting van de plasmaferese met behulp van de open procedure afnam. Er werd echter opgemerkt dat immunosuppressieve therapie noodzakelijk is om het effect te stabiliseren. Prednisolon was effectief bij patiënten die niet reageerden op plasmaferesebehandeling. De gepresenteerde gegevens wijzen dus op de effectiviteit van plasmaferese bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie. Dit is echter een dure behandelmethode die meerdere procedures vereist, alleen of in combinatie met immunosuppressiva, zoals prednisolon. Omdat er geen gecontroleerde studies zijn die ons in staat stellen de optimale frequentie van plasmaferesesessies te bepalen, alleen of in combinatie met prednisolon, zijn er empirisch verschillende schema's ontwikkeld. Sommige auteurs bevelen aan om in eerste instantie 2-3 plasmaferesesessies per week gedurende 6 weken uit te voeren, anderen bevelen 2 plasmaferesesessies per week gedurende 3 weken aan, en vervolgens 1 sessie per week gedurende nog eens 3 weken. Nadat verbetering in klinische en elektrofysiologische gegevens is bereikt, kan de behandeling worden gestaakt en moet de patiënt elke 1-2 weken worden onderzocht. Soms wordt aanbevolen om de behandeling niet te stoppen, maar door te gaan met plasmaferesesessies, maar dit gebeurt minder vaak. Als er verbetering is bereikt, maar frequente plasmaferesesessies nodig zijn om deze te behouden, kan het toevoegen van 50 mg prednisolon per dag de noodzaak van plasmaferese verminderen. Vervolgens kan de frequentie van plasmaferesesessies worden verlaagd en kan prednisolon om de dag worden toegediend. Indien plasmaferese niet effectief is, dienen alternatieve immunosuppressiva te worden overwogen.

In klinische studies is aangetoond dat intraveneus immunoglobuline bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie even effectief is als plasmaferese. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, prospectieve, cross-over studie kregen 25 patiënten gedurende 5 opeenvolgende dagen sequentieel immunoglobuline (400 mg/kg) of placebo toegediend. Alle beoordeelde parameters waren significant beter met immunoglobuline dan met placebo. Er werd ook opgemerkt dat het effect van immunoglobuline sterker was bij patiënten met een ziekteduur van maximaal 1 jaar. Bij 10 patiënten met recidiverende chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie die reageerden op immunoglobuline, hield de verbetering van het gezichtsvermogen gemiddeld ongeveer 6 weken aan. In dit geval bleef het effect bij alle 10 patiënten behouden en stabiliseerde het zich met pulstherapie met immunoglobuline, toegediend in een dosis van 1 g/kg. De werkzaamheid van immunoglobuline bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie is dus ongeveer gelijk aan die van plasmaferese. Zoals reeds opgemerkt, is immunoglobuline een duur geneesmiddel, maar de bijwerkingen ervan zijn relatief mild. In één onderzoek werden alle drie de behandelmethoden vergeleken bij 67 patiënten met CIDP. Het toonde aan dat plasmaferese, intraveneuze immunoglobuline en corticosteroïden ongeveer even vaak verbetering opleverden, maar dat er een grotere functionele verbetering werd waargenomen met plasmaferese. Van de 26 patiënten die niet reageerden op de eerste behandeling, merkten 9 patiënten (35%) verbetering op met de alternatieve behandelmethode, en van de 11 patiënten die de derde behandelmethode nodig hadden, verbeterden slechts 3 patiënten (27%). In totaal reageerde 66% van de patiënten in deze reeks positief op een van de drie belangrijkste methoden voor de behandeling van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie. Net als bij het Guillain-Barré-syndroom is het nodig om de werkzaamheid van verschillende combinaties van de drie belangrijkste behandelingen te evalueren in een prospectief gecontroleerd klinisch onderzoek.