Cyclofosfamide

Cyclofosfamide wordt goed geadsorbeerd in het maag-darmkanaal en heeft een minimale eiwitbindende capaciteit. Actieve en inactieve metabolieten van cyclofosfamide worden via de nieren uitgescheiden. De halfwaardetijd van het geneesmiddel is ongeveer 7 uur; de piekconcentratie in het bloedserum wordt 1 uur na toediening bereikt.

Een verminderde nierfunctie kan leiden tot een verhoogde immuunonderdrukkende en toxische activiteit van het geneesmiddel.

Actinemetabolieten van cyclofosfamide beïnvloeden alle sneldelende cellen, met name die in de S-fase van de celcyclus. Een van de belangrijkste metabolieten van cyclofosfamide is acroleïne, waarvan de vorming toxische schade aan de urineblaas veroorzaakt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Behandelingstactieken met cyclofosfamide

Er zijn twee basisbehandelingsregimes voor cyclofosfamide: orale toediening in een dosis van 1-2 mg/kg per dag en intermitterende intraveneuze toediening van hoge doses (pulstherapie) van het geneesmiddel in een dosis van 500-1000 mg/m² ^gedurende de eerste 3-6 maanden maandelijks, en daarna eenmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar of langer. Bij beide behandelingsregimes is het noodzakelijk om het aantal witte bloedcellen bij patiënten binnen 4000 mm³ te houden ^. Behandeling met cyclofosfamide (behalve bij reumatoïde artritis) wordt gewoonlijk gecombineerd met matige of hoge doses glucocorticosteroïden, waaronder pulstherapie.

Beide behandelregimes zijn ongeveer even effectief, maar bij intermitterende intraveneuze toediening is de frequentie van toxische reacties lager dan bij continue orale toediening. Dit laatste is echter alleen bewezen bij lupus nefritis. Tegelijkertijd zijn er aanwijzingen dat bij patiënten met de ziekte van Wegener granulomatose pulstherapie en oraal cyclofosfamide even effectief zijn, alleen wat betreft resultaten op korte termijn, maar dat remissie op lange termijn alleen kan worden bereikt met langdurige orale dagelijkse toediening van het geneesmiddel. Pulstherapie verschilt dus van langdurige toediening van lage doses cyclofosfamide in zijn therapeutisch profiel. In sommige gevallen heeft orale toediening van lage doses cyclofosfamide voordelen ten opzichte van intermitterende toediening van hoge doses. Zo is in de inductiefase het risico op beenmergsuppressie hoger bij patiënten die met pulstherapie worden behandeld in vergelijking met patiënten die lage doses cyclofosfamide krijgen. Omdat de werkelijke verandering in het aantal leukocyten in het perifere bloed na pulstherapie pas na 10-20 dagen zichtbaar wordt, kan de dosis cyclofosfamide pas na een maand worden aangepast. Bij dagelijkse toediening van het geneesmiddel kan de dosis echter worden bepaald op basis van continue monitoring van het aantal leukocyten in het perifere bloed en veranderingen in de nierfunctie. Het risico op toxische reacties in de vroege stadia van de behandeling met hoge doses cyclofosfamide is vooral hoog bij patiënten met een disfunctie van meerdere organen, een snelle progressie van nierfalen, intestinale ischemie en bij patiënten die hoge doses glucocorticosteroïden krijgen.

Tijdens de behandeling met cyclofosfamide is het uiterst belangrijk om de laboratoriumparameters nauwlettend te controleren. Aan het begin van de behandeling moet elke 7-14 dagen een volledig bloedbeeld worden gemaakt en het aantal bloedplaatjes en het urinesediment worden bepaald, en elke 2-3 maanden nadat het proces en de dosering van het geneesmiddel zijn gestabiliseerd.

Hoe werkt cyclofosfamide?

Cyclofosfamide kan verschillende stadia van de cellulaire en humorale immuunrespons beïnvloeden. Het veroorzaakt:

• absolute T- en B-lymfopenie met overheersende eliminatie van B-lymfocyten;
• onderdrukking van de transformatie van lymfocytblasten als reactie op antigene, maar niet op mitogene, stimuli;
• remming van antilichaamsynthese en cutane vertraagde overgevoeligheid;
• verlaagde niveaus van immunoglobulinen, ontwikkeling van hypogammaglobulinemie;
• onderdrukking van de functionele activiteit van B-lymfocyten in vitro.

Naast immunosuppressie is echter ook een immunostimulerend effect van cyclofosfamide beschreven, waarvan wordt aangenomen dat het verband houdt met verschillende gevoeligheden van T- en B-lymfocyten voor de effecten van het geneesmiddel. De effecten van cyclofosfamide op het immuunsysteem hangen tot op zekere hoogte af van de kenmerken van de therapie. Zo zijn er aanwijzingen dat langdurige, continue toediening van lage doses cyclofosfamide de cellulaire immuniteit in sterkere mate onderdrukt, terwijl intermitterende toediening van hoge doses primair gepaard gaat met onderdrukking van de humorale immuniteit. Recente experimentele studies naar spontaan ontwikkelende auto-immuunziekten, uitgevoerd op transgene muizen, hebben aangetoond dat cyclofosfamide een ongelijk effect heeft op verschillende subpopulaties van T-lymfocyten die de synthese van antilichamen en auto-antilichamen reguleren. Er is vastgesteld dat cyclofosfamide Th1-afhankelijke immuunreacties in sterkere mate onderdrukt dan Th2-afhankelijke, wat de reden verklaart voor de sterkere onderdrukking van de auto-antilichaamsynthese tijdens behandeling met cyclofosfamide bij auto-immuunziekten.

Klinische toepassing

Cyclofosfamide wordt veel gebruikt bij de behandeling van verschillende reumatische aandoeningen:

• Systemische lupus erythematodes. glomerulonefritis, trombocytopenie, pneumonitis, cerebrovasculitis, myositis.
• Systemische vasculitis: granulomatose van Wegener, periarteriitis nodosa, ziekte van Takayasu, syndroom van Churg-Strauss, essentiële gemengde cryolobulinemie, ziekte van Behçet, hemorragische vasculitis, reumatoïde vasculitis.
• Reumatoïde artritis.
• Idiopathische inflammatoire myopathieën.
• Systemische sclerodermie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bijwerkingen

Potentieel omkeerbaar:

• Onderdrukking van de hematopoëse in het beenmerg (leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie).
• Schade aan de blaas (hemorragische cystitis).
• Schade aan het maag-darmkanaal (misselijkheid, braken, diarree, buikpijn).
• Intercurrente infecties.
• Kaalheid.

Potentieel onomkeerbaar:

• Kankerverwekkendheid.
• Onvruchtbaarheid.
• Ernstige infectieuze complicaties.
• Cardiotoxische effecten.
• Interstitiële longfibrose.
• Levernecrose.

De meest voorkomende complicatie die optreedt tijdens de behandeling met cyclofosfamide is hemorragische cystitis, waarvan de ontwikkeling bij bijna 30% van de patiënten wordt beschreven. De frequentie van hemorragische cystitis is iets lager bij parenterale toediening van cyclofosfamide dan bij orale toediening. Hoewel hemorragische cystitis als een omkeerbare complicatie wordt beschouwd, gaat het in sommige gevallen vooraf aan de ontwikkeling van fibrose en zelfs blaaskanker. Om hemorragische cystitis te voorkomen, wordt aanbevolen om mesna te gebruiken, een ontgiftend middel dat het risico op hemorragische cystitis veroorzaakt door cyclofosfamide vermindert.

Het actieve bestanddeel van mesna is de synthetische sulfhydrylstof 2-mercaptoethaansulfonaat. Het wordt geproduceerd in de vorm van een steriele oplossing met 100 mg/ml mesna en 0,025 mg/ml edetaat (pH 6,6-8,5). Na intraveneuze toediening wordt mesna zeer snel geoxideerd tot zijn belangrijkste metaboliet mesna-disulfide (dimesna), die via de nieren wordt uitgescheiden. In de nieren wordt mesna-disulfide gereduceerd tot vrije thiolgroepen (mesna), die chemisch kunnen reageren met de urotoxische metabolieten cyclofosfamide-acroleïne en 4-hydroxycyclofosfamide.

Mesna wordt intraveneus toegediend met 20% van de cyclofosfamidedosis (volume/volume) vóór en 4 en 8 uur na toediening van cyclofosfamide. De totale mesnadosis bedraagt 60% van de cyclofosfamidedosis.