Cyclosporine

Cyclosporine - een neutrale, lipofiele, cyclische endecapeptide het eerst geïsoleerd in 1970 uit twee stammen van de schimmel Tolypocladium inflatum en Cylindrocarpon lucidum in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen.

[1], [2], [3], [4]

Indicaties Cyclosporine

Aanbevolen voor gebruik met ineffectiviteit van andere BPA.

Nadelen van het medicijn:

• hoge frequentie van bijwerkingen;
• de noodzaak van frequente laboratoriummonitoring tijdens de behandeling;
• hoge frequentie van ongewenste interacties tussen geneesmiddelen.

[5]

Farmacodynamiek

Cyclosporine, vanwege de lipofiele eigenschappen, kan diffusie in het cytoplasma door het celmembraan, waar het bindt aan specifieke 17kD-eiwit (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), genaamd "cyclofilinen." Deze familie van enzymen (die ook bekend staan als rotamases) speelt een belangrijke rol bij de realisatie van de functionele activiteit van veel cellen. Aanwezigheid cyclofilinen niet alleen in lymfocyten, maar ook in verschillende cellen, non-activiteit van het immuunsysteem, het mogelijk maakt om uit te leggen wat toxische effecten van het geneesmiddel, maar er is geen specifieke reden voor het effect van cyclosporine cytokine synthese. Bovendien cyclosporine invloed op de functionele activiteit van verschillende kerneiwitten (NF-AT, AP-3, NF-kV) betrokken bij transcriptionele regulatie van genen van cytokines. Cyclosporine bindt aan de katalytische subeenheid van het serine / threonine fosfatase (calcineurine) die functioneert als Ca en kalmodullinzavisimy complex.

De belangrijkste doelwitcellen voor cyclosporine - T CD4 (helper) lymfocyten, activering waarvan ten grondslag aan de ontwikkeling van de immuunrespons. In dit hoge efficiëntie en lage toxiciteit van cyclosporine bepaalt zijn vermogen om de eerste stappen van calcium-afhankelijke T-cel activatie gemedieerd door TCR-complex selectief blokkeren en daardoor de activering van de signaaltransductie te onderbreken, zonder dat de latere stadia van celdifferentiatie. Cyclosporine remt selectief de expressie van genen (c-myc, srs), betrokken bij de vroege T-lymfocyt activatie en transcriptie van mRNA van bepaalde cytokinen, waaronder IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Belangrijke aangrijpingspunten van cyclosporine - gedeeltelijke blokkering van de expressie van membraan IL-2 receptoren op T-lymfocyten. Dit alles leidt tot langzamere proliferatie van CD4 T-lymfocyten gemedieerde paracriene en autocriene effecten van deze cytokinen. Remming van cytokine synthese door geactiveerde C04 T-lymfocyten, op zijn beurt, leidt tot onderdrukking tsitokinzavisimoy proliferatie van cytotoxische T-lymfocyten en oefent indirecte effecten op de functionele activiteit van andere cellen van het immuunsysteem van de gastheer om de functionele activiteit te voeren: B-lymfocyten, mononucleaire fagocyten en andere antigeen presenterende cellen (APC), mestcellen, eosinofielen. Natuurlijke killercellen. Bovendien is er bewijs voor het vermogen van cyclosporine activatie van B-lymfocyten direct te remmen, chemotaxis van mononucleaire fagocyten, TNF-a remmen, in mindere mate IL-1, en de expressie van klasse II MHC op APC membraanantigenen remmen. Dit laatste is waarschijnlijk grotendeels te wijten aan het effect van cyclosporine voor de synthese van IFN-y, IL-4 en naam dan de directe werking van het geneesmiddel over het celmembraan.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmacokinetiek

De belangrijkste farmacokinetische parameters van cyclosporine bij de mens.

• De tijd die nodig is om de maximale concentratie te bereiken, is 2-4 uur.
• Orale biologische beschikbaarheid - 10-57%.
• Binding aan plasma-eiwitten - meer dan 90%.
• Bindend aan erythrocyten - ongeveer 80%.
• De mate van metabolisme is ongeveer 99%.
• De eliminatiehalfwaardetijd is 10-27 uur.
• De belangrijkste manier van uitscheiding is gal.

In verband met de variabiliteit van de absorptie wordt het aanbevolen om de concentratie van cyclosporine in serum (of volledig bloed) te volgen met behulp van de radioimmunoassay-methode.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dosering en toediening

Het geneesmiddel cyclosporine mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met een gestoorde nierfunctie, ernstige arteriële hypertensie, infectieziekten en maligne neoplasmata.

Voer vóór aanvang van de behandeling een gedetailleerd klinisch en laboratoriumonderzoek uit: de bepaling van de activiteit van leverenzymen, de concentratie van bilirubine, kalium en magnesium, urinezuur, lipidenprofiel in het serum, algemene urine-analyse.

Begin de behandeling met een dosis van het geneesmiddel niet meer dan 3 mg / kg per dag, in twee stappen.

Verhoog de dosis tot het optimale 0,5-1,0 mg / kg per dag, afhankelijk van de effectiviteit (beoordeeld na 6-12 weken) en verdraagbaarheid. De maximale dosis mag niet hoger zijn dan 5 mg / kg per dag.

Evalueer de bloeddruk en het serumcreatininegehalte (voer een baseline uit met ten minste twee bepalingen vóór de behandeling) om de 2 weken in de eerste 3 maanden van de behandeling en vervolgens om de 4 weken.

Met een toename van het creatininegehalte met meer dan 30%, verlaag de dosis van het geneesmiddel met 0,5-1,0 mg / kg per dag gedurende 1 maand.

Met een daling van het creatinegehalte met 30%, moet de behandeling met cyclosporine worden voortgezet. Als een creatinineconcentratie van 30% wordt aangehouden, stop dan met de behandeling. Als het creatininegehalte met 10% wordt verminderd in vergelijking met het basale niveau, hervat dan de behandeling.

Vermijd een combinatie met geneesmiddelen die de concentratie van cyclosporine in het bloed beïnvloeden.

[25], [26], [27], [28], [29]

Gebruik Cyclosporine tijdens zwangerschap

Cyclosporine wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding.

Contra

Cyclosporine is gecontra-indiceerd in de aanwezigheid van overgevoeligheid, kankerachtige tumoren, infectieziekten, verminderde werking van organen zoals nier en lever, hypertensie, verhoogde niveaus van urinezuur en kalium in het bloed, zwangerschap en borstvoeding.

[18], [19], [20], [21], [22]

Bijwerkingen Cyclosporine

In vergelijking met andere immunosuppressieve geneesmiddelen veroorzaakt cyclosporine doorgaans minder directe en verre bijwerkingen, voornamelijk in relatie tot de ontwikkeling van infectieuze complicaties en maligne neoplasmata. Tegelijkertijd wordt, tegen de achtergrond van de behandeling met cyclosporine, de ontwikkeling van enkele specifieke complicaties waargenomen, waarvan de ernstigste is nierbeschadiging.

• Cardiovasculair: arteriële hypertensie.
• CNS: hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, depressie, migraine, angstgevoelens, verminderd concentratievermogen, enz.
• Dermatologische: hirsutisme, hypertrichose, purpura, pigmentatie stoornissen, angio-oedeem, cellulitis, dermatitis, droge huid, eczeem, folliculitis, pruritus, urticaria, de vernietiging van de nagel.
• Endocriene / Metabolic: hypertriglyceridemie, onregelmatige menstruatie, pijn in de borst, hyperthyreoïdie, blozen, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hypoglycemie, verhoogd / verlaagd libido.
• Maag-darmkanaal: misselijkheid, diarree, gingivale hyperplasie, buikpijn, indigestie; constipatie, droge mond, dysfagie, oesofagitis, maagzweer, gastritis, gastro-enteritis.
• Nier: disfunctie / nefropathie, een toename van creatinine van meer dan 50%.
• Longaandoeningen: infecties van de bovenste luchtwegen, hoesten, kortademigheid, sinusitis, bronchospasmen, bloedspuwing.
• Genitourinary: leukorroe, nocturie, polyurie.
• Hematologische: anemie, leukopenie.
• Neuromusculair: paresthesie, tremor, convulsies van de onderste ledematen, artralgie, botbreuken, myalgie, neuropathie, stijfheid, zwakte.
• Oftalmologisch: visusstoornis, cataract, conjunctivitis, pijn in de ogen.
• Infectie.

[23], [24],

Overdose

Symptomen van een overdosis van cyclosporine samenvallen met bijwerkingen.

[30], [31], [32], [33]