Depressie: medicijnen (antidepressiva)

Farmacologische behandeling van depressie

De werkzaamheid van antidepressiva bij ernstige depressies is aangetoond in talloze placebogecontroleerde onderzoeken die samen tienduizenden patiënten omvatten. Gemiddeld genomen zijn antidepressiva effectief bij 55-65% van de patiënten. In de afgelopen tien jaar is het arsenaal aan middelen voor de behandeling van depressie aanzienlijk uitgebreid. Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van nieuwe producten met een hogere veiligheid en verdraagbaarheid.

Lees ook: 8 dingen die u moet weten over antidepressiva

Aan het begin van de 20e eeuw was de belangrijkste methode voor de behandeling van ernstige depressies de "shock" -therapie, die werd uitgevoerd door de toediening van insuline, die hypoglykemie of paardenserum veroorzaakte. In de jaren dertig werd ECT gebruikt, wat een grote prestatie op dit gebied was. ECT wordt nu beschouwd als een zeer effectieve en veilige methode voor de behandeling van ernstige depressies. Samen met andere methoden wordt deze methode gebruikt bij ernstige depressie, depressie met psychotische symptomen, gemengde episodes van bipolaire stoornis, evenals bij een onmiddellijke levensbedreiging ten gevolge van suïcidale intentie of weigering om voedsel en drank in te nemen.

In de jaren 1940 en 1950 als antidepressiva psychostimulantia (bijvoorbeeld D-amfetamine en methylfenidaat), maar het gebruik ervan beperkt vanwege bijwerkingen. Psychostimulantia nog steeds gebruikt als adjuvantia (om het effect van antidepressiva te verbeteren), en soms als monotherapie bij oudere of verzwakte patiënten somatisch, hoewel de effectiviteit van deze methode is niet bewezen in gecontroleerde studies. In het midden van de jaren 1950 was er een significante doorbraak in de farmacotherapie van de grote depressie, toen het toeval werd ontdekt dat iproniazid - monoamine oxidase remmer (MAO-remmers) gebruikt voor de behandeling van tuberculose, is in staat om de stemming te verhogen. Dezelfde eigenschappen werden gevonden in imipramine, dat werd ontwikkeld als een alternatief voor neuroleptisch chloorpromazine. Het bleek echter dat het medicijn geen antipsychotische eigenschappen heeft, maar het kan wel als antidepressivum worden gebruikt. Voor de behandeling van depressie, werd imipramine in 19S8 in de VS gebruikt. In de komende jaren verscheen een hele reeks nieuwe antimicrobiële antidepressiva (TCA's) die een vergelijkbaar farmacologisch en klinisch effect hadden. TCA verband met secundaire aminen (bijvoorbeeld desipramine, dat een metaboliet van imipramine, nortriptyline of - een metaboliet van amitriptyline), bleek veiliger dan tertiaire amines zijn, maar zijn toch een aantal ernstige bijwerkingen veroorzaken. Fluoxetine (Prozac) - In 1982 GODU trazodon, die op grote schaal mits het eerste geneesmiddel van de groep van selectieve serotonine heropname remmers niet verschenen in 1988 wordt toegepast, werd in de klinische praktijk. Fluoxetine was het eerste medicijn uit de SSRI-groep dat door de FDA was goedgekeurd voor de behandeling van depressie. Vijf jaar eerder, in Zwitserland, begon echter een ander medicijn van de SSRI-groep - fluvoxamine (luvox) te worden gebruikt. SSRI's hebben een revolutie in de behandeling van ernstige depressie, want het veroorzaakt significant minder bijwerkingen en zijn handiger in gebruik, heeft een dergelijke lange dosistitratie als TCA's en MAO-remmers niet nodig.

Het belang van SSRI's is geëvolueerd naar een puur medisch kader, ze zijn een integraal onderdeel geworden van de Amerikaanse cultuur en hebben een aantal problemen veroorzaakt met betrekking tot hun gebruik. Dankzij deze medicijnen heeft de publieke opinie het inzicht verbeterd dat ernstige psychische aandoeningen biologische wortels hebben en dat psychiatrische diagnostiek en de noodzaak van psychiatrische behandeling door velen niet langer als een stigma worden gezien. Tegelijkertijd waren er vragen - zijn er niet al te vaak voorgeschreven antidepressiva en verhindert farmacotherapie andere effectieve methoden voor de behandeling van psychische stoornissen?

In 1993, vier jaar later dan fluoxetine, werd sertraline (zoloft), gevolgd door paroxetine (paxil), goedgekeurd door de FDA en werd het gebruikt voor de behandeling van ernstige depressies. Later keurde de FDA het gebruik van deze twee geneesmiddelen voor paniekstoornis en obsessief-compulsieve stoornis (OCD) goed. Fluvoxamine is alleen voor de behandeling van ocs goedgekeurd voor gebruik in de VS, maar wordt in veel landen ook gebruikt voor de behandeling van depressie. Iets later was een andere vertegenwoordiger van de SSRI-groep, citalopram (cipramil), wijd verspreid.

Onlangs heeft de klinische praktijk zogenaamde atypische antidepressiva geïntroduceerd, die verschillen in het werkingsmechanisme van SSRI's. Bupropion (wellbutrin) - monocyclisch aminoketon - verscheen voor het eerst op de farmaceutische markt in 1989. Niettemin is het mechanisme van de werking tot nu toe onduidelijk. Venlafaxine (Effexor) - dual reuptake inhibitor (serotonine en noradrenaline) - vergelijkbaar werkingsmechanisme als tricyclische, maar in tegenstelling tot hen wordt ontnomen een aantal ernstige bijwerkingen, waaronder geen toxisch effect op het hart. Nefazodon (serzon) - een geneesmiddel, farmacologisch verwant trazodon, is een zwakke remmer van de heropname van serotonine en noradrenaline potente antagonist van 5-HT2-receptoren. De laatste van de onlangs goedgekeurde antidepressiva - mirtazapine (Meron D) - 5-HT2-antagonist - en 5-HT3-receptor en alfa2 adrenoceptor agonist. In veel landen (maar niet in de Verenigde Staten) worden gebruikt, reversibele monoamine oxidase remmers, zoals moclobemide, die, in tegenstelling tot traditionele irreversibele MAO-remmers, hebben geen beperkingen dieet nodig.

Een antidepressivum kiezen

In iets meer dan de helft van de gevallen na de eerste episode van ernstige depressie, keert de ziekte terug, maar het is onmogelijk om zijn verdere verloop in het debuut van depressie te voorspellen.

Bij het kiezen van een medicijn dat vele jaren kan worden voorgeschreven, moet rekening worden gehouden met de werkzaamheid, bijwerkingen, mogelijke interacties met andere geneesmiddelen, de kosten van het geneesmiddel en het werkingsmechanisme. Het doel van de behandeling is om de staat van complete euthymie te herstellen, en niet alleen om de symptomen te verlichten, die alleen als een gedeeltelijk therapeutisch effect kunnen worden beschouwd. Het effect van monotherapie met het eerste gekozen medicijn is mogelijk niet voldoende om het langetermijndoel te bereiken, maar voordat men doorgaat met combinatietherapie, moet men proberen een medicijn te vinden waarvan de monotherapie het gewenste effect zou hebben.

Mogelijke bijwerkingen van antidepressiva zijn een constante bron van angst, zowel voor de patiënt als voor de arts. Velen van hen kunnen worden voorspeld, omdat ze de kenmerken kennen van geneesmiddeleninteractie met verschillende soorten receptoren.

Soms zijn bijwerkingen echter van positief belang. Zo zal een patiënt die lijdt aan een ernstige depressie en comorbide prikkelbare darm syndroom, antidepressivum mogelijkheid om M-cholinerge receptoren blokkeert een gunstig effect te hebben, maar een oudere patiënt sdementsiey holinoliticheskoe werking van het geneesmiddel zal cognitieve stoornissen verergeren. Orthostatische hypotensie is gevaarlijker voor oudere vrouwen met osteoporose (omdat ze de dij kunnen breken als ze vallen) dan voor jongere patiënten. Een van de belangrijkste problemen in verband met langdurige toelating van TCA's is de mogelijkheid van een toename van het lichaamsgewicht, die soms aanzienlijk is. Bij patiënten met moeilijk in slaap vallen is vaak verleidelijk om een antidepressivum te gebruiken met een sterk kalmerend effect, maar we mogen niet vergeten dat dit slechts een manifestatie van depressie, en dus moet je de behandeling van de ziekte als geheel, in plaats van de individuele symptomen. Bijvoorbeeld, een patiënt die lijdt aan slapeloosheid, is de eerste behandeling kan helpen, maar dan met de verzwakking van depressie, zijn er problemen in verband met moeite in de ochtend ontwaken.

Tussen antidepressiva en geneesmiddelen uit andere groepen is geneesmiddelinteractie mogelijk. Dit gebeurt meestal door de remming van cytochroom P450-enzymen die metabolisch andere geneesmiddelen afbreken en door een ander geneesmiddel te vervangen door binding aan eiwitten. De problematiek van geneesmiddelinteractie wordt hieronder in meer detail besproken.

De kosten van de behandeling zijn niet alleen relevant voor patiënten, maar ook voor artsen en de gezondheidszorg. Niet-merkgebonden TCA's (generieke geneesmiddelen) zijn veel goedkoper (per pil) dan antidepressiva van de nieuwe generatie. Hij merkt evenwel op dat de waarde van het preparaat is slechts 4-6% van de kosten van de behandeling in de ambulante basis, en het gebruik van meer moderne geneesmiddelen die veiliger zijn en zorgen voor een betere therapietrouw (compliance), uiteindelijk resulterend in lagere kosten voor behandeling.

Er zijn verschillende stadia van behandeling van ernstige depressie. Volgens Kupfer (1991) wordt onderscheid gemaakt tussen acute, langdurige en ondersteunende stadia van de behandeling. Acuut stadium - het begin van de behandeling in de symptomatische fase van de ziekte. Het gaat om de diagnose, het voorschrijven van geneesmiddelen en de titratie van hun dosis. De duur van deze fase wordt meestal berekend in weken. Zodra een significante verbetering of remissie is bereikt, vindt een langere fase plaats, die 4-9 maanden duurt. De episode van depressie die zich in deze fase ontwikkelde, wordt als een terugval beschouwd en wordt meestal beschouwd als een voortzetting van dezelfde episode, waarop de behandeling van de acute fase was begonnen. Aan het einde van deze fase verkeert de patiënt in een toestand van remissie na deze voltooide depressieve episode. Ondersteunende therapie wordt gegeven aan patiënten die de behandeling moeten voortzetten. De duur is niet beperkt, het doel is om de ontwikkeling van een nieuwe aflevering te voorkomen. Ondersteunende therapie is geïndiceerd in het recidiverende beloop van ernstige depressies, vooral in die gevallen waarin de patiënt al drie of meer depressieve episoden van ernst of ten minste twee ernstige episoden heeft gehad. Als in het stadium van onderhoudstherapie de symptomen toenemen, wordt het gezien als een nieuwe episode van depressie in plaats van een terugval van het oude.

Nomenclatuur van antidepressiva. Groepen antidepressiva worden geroepen door hun werkingsmechanisme (bijvoorbeeld MAO-remmers of SSRI's) of chemische structuur (bijv. TCA's of heterocyclische antidepressiva). Het effect van de meeste antidepressiva hangt samen met blootstelling aan noradrenerge, serotonerge of dopaminerge systemen. Antidepressiva verschillen in de intensiteit van remming van heropname van verschillende monoamines.

De verhouding tussen het effect van antidepressiva op de heropname van serotonine (5-HT) en norepinefrine (NA), uitgedrukt in een logaritmische vorm (volgens gegevens die in vitro zijn verkregen). Hoe langer de kolom, hoe selectiever het geneesmiddel de inname van serotonine beïnvloedt; hoe korter de kolom, hoe selectiever het medicijn de norepinefrine-heropname beïnvloedt.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricyclische antidepressiva

In de afgelopen dertig jaar is de effectiviteit van tricyclische antidepressiva herhaaldelijk bevestigd in placebo-gecontroleerde onderzoeken. Vóór de opkomst van antidepressiva van een nieuwe generatie waren tricyclische antidepressiva de favoriete geneesmiddelen en geneesmiddelen zoals imipramine of amitriptyline worden nog steeds in veel onderzoeken beschouwd als de "gouden standaard" voor de behandeling. Er wordt gesuggereerd dat het belangrijkste werkingsmechanisme van tricyclische antidepressiva remming is in de hersenen van de heropname van norepinephrine met presynaptische uiteinden, hoewel de geneesmiddelen van deze groep de heropname van serotonine remmen. De uitzondering is clomipramine (anaphranil), een krachtiger en meer selectieve serotonineheropnameremmer dan andere tricyclische antidepressiva. Clomipramine wordt in de VS vooral gebruikt voor de behandeling van obsessief-compulsieve stoornissen, maar wordt in Europese landen al vele jaren ook als antidepressivum gebruikt. Tricyclische antidepressiva, gerelateerd aan secundaire aminen, remmen meer selectief de heropname van norepinefrine dan hun tertiaire voorlopers. Er wordt gesuggereerd dat remming van norepinefrine-heropname de oorzaak is van activering van gedrag en hypertensie bij sommige patiënten die tricyclische antidepressiva gebruiken.

Tricyclische antidepressiva - de enige klasse van antidepressiva, die wordt gekenmerkt door een verband tussen het niveau van het geneesmiddel in het serum en antidepressieve activiteit. De therapeutische concentratie van imipramine in plasma is meer dan 200 ng / ml (inclusief imipramine en desipramine). Daarentegen ligt in nortriptyline het therapeutische venster in het gebied van 50-150 ng / ml; als de concentratie hoger of lager is dan deze waarden, is het antidepressieve effect ervan verzwakt.

De bijwerkingen van tricyclische antidepressiva kunnen het gebruik ervan bij sommige patiënten beperken. Sommigen van hen kunnen worden verzwakt als we de behandeling beginnen met een kleine dosis, en dan geleidelijk verhogen. Tegen de achtergrond van langdurig gebruik van het medicijn passeert sedatie gewoonlijk, terwijl orthostatische hypotensie gewoonlijk niet met de tijd afneemt. Een sterke afschaffing van TCA's moet worden vermeden vanwege het gevaar van het terugslageffect veroorzaakt door het stoppen van cholinolytische actie en manifesteert zich door slapeloosheid en diarree. Een ernstiger probleem is dat tricyclische antidepressiva in vergelijking met veel antidepressiva van de nieuwe generatie een lage therapeutische index hebben en een negatief effect hebben op het hart. Een overdosis met een eenmalige inname van een dosis van 7-10 dagen van het geneesmiddel kan leiden tot een fatale afloop. Cardiotoxiciteit in geval van overdosering wordt veroorzaakt door blokkering van snelle natriumkanalen, wat kenmerkend is voor antiarrhythmica van type 1a.

De behandeling begint meestal met 25-50 mg / dag amitriptyline, desipramine of imipramine of met 10-25 mg / dag nortriptyline. In aanwezigheid van een comorbide paniekstoornis moet de ondergrens van het aangegeven dosisbereik worden aangehouden, aangezien dergelijke patiënten zeer gevoelig zijn voor bijwerkingen. De dosis wordt geleidelijk verhoogd binnen 7-14 dagen tot de lagere therapeutische dosis. Na 2-3 weken is een verdere verhoging van de dosis mogelijk. Bij kinderen en mensen ouder dan 40 jaar vóór de benoeming van tricyclische antidepressiva is een ECG noodzakelijk. Veel artsen voeren ECG uit voor alle patiënten die geacht worden tricyclische antidepressiva te gebruiken.

Er is een aanzienlijke hoeveelheid informatie verzameld over de aanpak van TCA-dosering met onderhoudstherapie en de effectiviteit ervan bij recidiverende depressie. In tegenstelling tot de praktijk van het gebruik van relatief hoge doses in de acute fase van de behandeling en lagere doses in het stadium van onderhoudstherapie, tonen onderzoeken met TCA's aan dat de dosis die effectief is in de acute fase vervolgens moet worden gehandhaafd met voortgezette en onderhoudsbehandeling. De effectiviteit van langdurige therapie van TCA's met recidiverende depressie wordt aangetoond. In één onderzoek werden patiënten geselecteerd, het gemiddelde aantal depressieve episodes waarin 4,2 was, met twee episodes die in de afgelopen 4 jaar plaatsvonden. Alle proefpersonen kregen therapeutische doses imipramine voorgeschreven. Patiënten met een goede respons op de behandeling werden gerandomiseerd. Bij 80% van de patiënten die na randomisatie imipramine bleven gebruiken in de initiële therapeutische dosis, waren er binnen 3 jaar geen exacerbaties. In dezelfde groep waar, na randomisatie, patiënten een placebo gebruikten, ontwikkelden 90% van hen een terugval of nieuwe depressieve episodes.

Hoewel amoxapine en maprotiline gerelateerd zijn aan tetracyclische antidepressiva, lijken ze grotendeels op TCA's. Maprotiline is een remmer van de heropname van norepinefrine. Amoxapine wordt gemetaboliseerd met de vorming van neuroleptisch loxapine, zodat het gelijktijdig affectieve en psychotische stoornissen kan beïnvloeden. Maar aangezien het een soort combinatie is van antidepressivum en antipsychoticum met een vaste verhouding van hun activiteit, is het meestal geen middel om te kiezen, omdat het onmogelijk is om individueel de dosis van een metaboliet te kiezen die antipsychotische activiteit heeft. Bovendien is er bij langdurige behandeling met amoxapine een risico op het ontwikkelen van tardieve dyskinesie.

Clomipramine is een tricyclisch antidepressivum met een uniek farmacologisch effect. In tegenstelling tot andere tricyclische antidepressiva remt clomipramine selectievere heropname van serotonine (ongeveer 5 keer sterker dan norepinefrine). Velen beschouwen het als een "gemengde remmer van heropname", wat enkele voordelen biedt bij de behandeling van de ernstigste gevallen van depressie. Niet iedereen deelt deze mening. De wetenschappelijke groep over de studie van antidepressiva van de Universiteit van Denemarken in twee verschillende studies vergeleek de werkzaamheid van clomipramine met de werkzaamheid van paroxetine of citalopram. Volgens de resultaten van deze studies, overwon clomipramine, een gemengde heropname-remmer, beide SSRI's in effectiviteit. In een andere studie waarin de werkzaamheid van imipramine en paroxetine werd vergeleken, waren er geen significante verschillen, hoewel misschien de gemiddelde dosis imipramine (150 mg / dag) te laag was. Een vergelijking van de werkzaamheid van fluoxetine en imipramine in ziekenhuiscondities bracht geen verschillen aan het licht.

Tricyclische antidepressiva hebben enkele voordelen ten opzichte van antidepressiva van de nieuwe generatie, waaronder overtuigend bewezen werkzaamheid, meer dan 35 jaar ervaring, lagere kosten per tablet, de mogelijkheid om het geneesmiddel eenmaal per dag in te nemen. Ze verliezen echter aanzienlijk door bijwerkingen en relatief lage beveiliging. Tricyclische antidepressiva blijven een belangrijke rol spelen in de behandeling van ernstige depressies, hoewel ze niet langer de eerste keus zijn.

Monoamineoxidaseremmers

In de Verenigde Staten worden momenteel voornamelijk niet-omkeerbare niet-selectieve MAO-remmers gebruikt die tegelijkertijd MAO-A en MAO-B blokkeren. In andere landen worden omkeerbare en meer selectieve geneesmiddelen, zoals moclobemide, gebruikt. Vanwege het feit dat deze geneesmiddelen selectief alleen op één isovorm van het enzym werken, vereist hun inname geen dieetbeperkingen, noodzakelijk bij het gebruik van eerdere bereidingen van deze groep. Op de Amerikaanse farmaceutische markt MAO-remmers omvatten tot op heden drie drugs: er fenelzine (Nardil), tranylcypromine (Parnate) en isocarboxazide (Marplan). Ze zijn allemaal remmen MAO-A, het metaboliseren van noradrenaline, serotonine en adrenaline, en MAO-B, metaboliseren fenylethylamine, feniletanolamiin, tyramine en benzylamine. Dopamine is een substraat voor beide isovormen van het enzym, maar in het centrale zenuwstelsel wordt het voornamelijk gemetaboliseerd door MAO-B.

Het therapeutische effect van MAO-remmers is evenredig met hun vermogen om de activiteit van MAO-bloedplaatjes te remmen. De therapeutische dosis fenelzine is gewoonlijk 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isocarboxazid - 30-50 mg / sug. Behandeling met fenelzin begint vaak met een dosis van 15 mg / sug gedurende 2-4 dagen, en dan wordt het verhoogd tot 30 mg / sug en vervolgens wordt elke week nog eens 15 mg toegevoegd. Behandeling met tranylcipromine begint gewoonlijk met een dosis van 10 mg / sug gedurende 2-4 dagen, waarna het wordt verhoogd tot 20 mg / dag en na 7 dagen is een extra dosisverhoging mogelijk. De aanvangsdosis van isocarboxazide is in de regel 10 mg / dag, daarna wordt deze verhoogd tot 30-50 mg / dag.

Bijwerkingen van MAO-remmers omvatten orthostatische hypotensie, slaperigheid, slapeloosheid, zwelling, tachycardie, hartkloppingen, seksuele disfunctie, gewichtstoename. Gewichtstoename en zwelling zijn meer uitgesproken bij het gebruik van fenelzine, een MAO-remmer uit de hydrazine-groep, dan wanneer tranylcip romin wordt ingenomen. Voor correctie van orthostatische hypotensie, wordt aanbevolen om de inname van water en zout te verhogen, elastische kousen te dragen, fludrohydrocortison (florinef) of kleine doses cafeïne voor te schrijven.

Vanwege het gevaar van ongewenste interactie met tyramine-bevattende producten en sommige verkoudheidsremedies zijn MAO-remmers niet de voorkeursmiddelen bij depressie. Bij de behandeling met MAO-remmers moet men het eten van een maaltijd die rijk is aan tyramine vermijden. Gecontraïndiceerd produkten die permanent gehandhaafd en ondergaat fermentatie (bijvoorbeeld, vele kaas, vlees, marinades, gisten, veel wijn en bier), de meeste geneesmiddelen genomen voor verkoudheid, dextramethorfan, meperidine en adrenaline veelvuldig samen met lokale anesthetica. Sommige patiënten in slagen om het dieet te breken zonder ernstige gevolgen, maar ze moeten worden herinnerd dat de tyraminegehalte zelfs een stukje kaas sterk kan verschillen, en de mogelijke gevolgen zijn onder andere een verhoogd risico op een beroerte en hartinfarct. Veel artsen schrijven aan patiënten nifedipine (10 mg) of chloorpromazine (100 mg) voor, die de patiënt moet nemen wanneer zich hevige hoofdpijn voordoet, en zoeken onmiddellijk medische hulp.

MAO-remmers zijn effectieve antidepressiva. Hun effectiviteit is bewezen in het geval van ernstige depressie, depressie met atypische symptomen, depressie in de bipolaire stoornis en ook met twee angststoornissen - paniekstoornis en sociale fobie.

Trazodone. Trazodon verwijst naar triazolopyridines en verschilt van andere antidepressiva in chemische eigenschappen en werkingsmechanisme. In tegenstelling tot TCA's heeft trazodon bijna geen cholinolytische en anti-aritmische eigenschappen, waardoor het aantrekkelijk is voor de behandeling van depressie. Voor de behandeling van depressie zijn gewoonlijk doses van 400-600 mg / dag vereist, maar bij het nemen van deze dosis ervaren veel patiënten uitgesproken orthostatische hypotensie en sedatie, wat het gebruik van het geneesmiddel beperkt. De behandeling begint gewoonlijk met een dosis van 50-150 mg / dag, daarna wordt deze verhoogd tot 400 - 600 mg / dag (de dagelijkse dosis wordt in verschillende doses verdeeld).

Een zeldzaam maar ernstig neveneffect is priapisme, dat zich gemiddeld in 1 op de 6000 mannen ontwikkelt. Bij elke manifestatie van erectiestoornissen, bijvoorbeeld met overmatige verlenging van de erectie of het uiterlijk ervan in een ongepaste situatie, moet de patiënt onmiddellijk worden onderzocht. Momenteel wordt trazodon, vanwege zijn sederende eigenschappen, vaak gebruikt in combinatie met SSRI's met aanhoudende slapeloosheid. Om dit te doen, voorgeschreven meestal 25-100 mg trazodon voor 30-60 minuten voor het slapen gaan.

Bupropion. Bupropion - een verbinding uit de groep van aminoketonen, is een zwakke remmer van de heropname van dopamine en norepinephrine, maar heeft geen invloed op de heropname van serotonine. Het wordt meestal drie keer per dag ingenomen, bij gebruik van de nieuwe vorm met vertraagde afgifte - twee keer per dag. In tegenstelling tot andere antidepressiva, met name SSRI's, heeft bupropion geen invloed op de seksuele functie, wat het grote voordeel is. Bovendien heeft bupropion geen anticholinergische werking en is een toename van het lichaamsgewicht tegen de achtergrond van de toediening zeer zeldzaam. Er zijn aanwijzingen dat bupropion minder vaak een overgang van depressie naar manie veroorzaakt bij patiënten met een bipolaire stoornis.

De intrede van bupropion in de farmaceutische markt in de VS werd opgeschort na verschillende gevallen van epileptische aanvallen bij patiënten met boulimia die de drug innamen. Bij ontvangst van een standaardvorm van bupropion in een dosis van niet meer dan 450 mg / dag, de kans op aanvallen is 0,33-0,44% (ter vergelijking: bij ontvangst van 100 mg / dag TCA is 0,1%, en bij het ontvangen van 200 mg / dag TCA - 0,6-0,9%). Behandeling met de standaardvorm van bupropion begint met een dosis van 75-100 mg / dag, daarna wordt het verhoogd tot 150-450 mg / dag. Om het risico op convulsies te verminderen met het gebruik van de standaardvorm van bupropion, wordt in één keer meer dan 150 mg aanbevolen en moet het interval tussen de doses ten minste 4 uur bedragen. Een vorm met langdurige afgifte wordt meestal gegeven aan 150 mg tweemaal daags. Het risico op epileptische aanvallen bij het nemen van deze vorm is lager - misschien vanwege een lagere piekconcentratie van het geneesmiddel. Onlangs is bupropion goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van nicotineverslaving en wordt nu op de markt gebracht onder de handelsnaam "ziban".

Selectieve remmers van heropname

Op dit moment gebruikt vijf drugs uit de groep van SSRI's: fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, en citalopram. Ze zijn allemaal effectief bij de behandeling van ernstige depressies. Daarnaast is de effectiviteit van een aantal van hen bleek dysthymie, depressieve episode, bipolaire stoornissen, dysforie late luteale fase (premenstrueel syndroom), paniekstoornis, posttraumatische stress-stoornis, obsessief-compulsieve stoornis en sociale fobie. Aangenomen wordt dat alle leden van deze klasse werken door het remmen van de heropname van serotonine presynaptische terminal. Hoewel alle SSRI's hebben meer overeenkomsten dan verschillen, en blijkbaar hetzelfde mechanisme van de actie, zijn er verschillen in het spectrum van bijwerkingen tussen hen, de mate van interactie met andere geneesmiddelen, farmacokinetiek. De afwezigheid van het effect van een van de antidepressiva van deze groep sluit de effectiviteit van de andere niet uit. Toch bevelen veel richtlijnen aan in geval van het niet overschakelen naar een antidepressivum van een andere farmacologische groep.

Fluoxetine. Tot op heden is fluoxetine een van de meest gebruikte antidepressiva. Zijn verschijning in 1988 leidde tot significante veranderingen in de beoefening van therapie voor depressie. Momenteel is fluoxetine goedgekeurd voor gebruik in gevallen van ernstige depressie, obsessief-compulsieve stoornis en boulimie. Bovendien, volgens gecontroleerde studies, is het effectief in een aantal andere affectieve en angststoornissen, waaronder dysfore stoornissen van de late luteale fase (premenstrueel syndroom) en paniekstoornis.

In tegenstelling tot TCA's, waarbij de dosis-responscurve nogal steil is bij depressie, is fluoxetine vlak in het doseringsbereik van 5 tot 80 mg / dag. Bepaalde moeilijkheden bij het interpreteren van deze afhankelijkheid zijn geassocieerd met een lange halfwaardetijd van fluoxetine en zijn primaire metaboliet, norfluoxetine, die ook in staat is de heropname van serotonine te remmen. Bij fluoxetine is het 1-3 dagen (aan het begin van de behandeling) en 4-6 dagen (met langdurige opname). De half-eliminatieperiode van norfluoxetine, ongeacht de duur van de opname, is 4-16 dagen.

Placebo-gecontroleerde studies en vergelijkende studies met andere antidepressiva, die duizenden patiënten betrokken met een depressie toonden consequent de voordelen van fluoxetine. Fluoxetine veroorzaakt geen bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem, daarom is het veiliger dan TCA's. Fluoxetine heeft geen klinisch significant effect op de M-cholinerge receptoren, histamine H1 receptors, alfa-1 adrenoceptoren en serotonine 5-NT1- en 5-HT2 receptoren, die gunstiger spectrum van bijwerkingen in vergelijking met tricyclische uitgelegd. De meest voorkomende bijwerkingen van fluoxetine onder meer hoofdpijn, prikkelbaarheid, slapeloosheid, slaperigheid, angst en beven. Soms zijn er acathisie (gevoel van innerlijke onrust, afneemt met motorische activiteit) en dystonie, die vaak voorkomen als neuroleptica. Vaak zijn er bijwerkingen van het maagdarmkanaal: misselijkheid, diarree, droge mond, anorexia, dyspepsie. Na de introductie van het medicijn in de praktijk bleek dat dit niet vaak misselijkheid veroorzaakt, zoals opgemerkt in de registratiestudies. Bovendien kan misselijkheid worden geminimaliseerd door het medicijn tijdens of na een maaltijd in te nemen en de aanvangsdosis te verlagen bij bijzonder gevoelige patiënten. Over het algemeen is misselijkheid van voorbijgaande aard.

Integendeel, de frequentie van seksuele disfunctie in registratiestudies was lager dan in de praktijk bleek te zijn. Misschien is dit te wijten aan het feit dat in vroege onderzoeken aan patiënten geen vragen werden gesteld over dergelijke schendingen. SSRI's kunnen een vertraagde aanvang van het orgasme of anorgasmie veroorzaken, een afname van het libido. Voor de correctie van deze bijwerking zijn verschillende maatregelen voorgesteld: een lagere dosis, therapievrije (voor preparaten met een relatief korte eliminatiehalfwaardetijd) en een aanvullende opdracht buspiron, yohimbine, amantadine, cyproheptadine of bupropion.

De aanbevolen aanvangsdosis fluoxetine is 20 mg / dag, hoewel patiënten met een verhoogde gevoeligheid voor de bijwerkingen mogelijk met een lagere dosis beginnen. Bij veel patiënten met depressie of dysthymie herstelt een dosis van 20 mg / dag de staat van euthymie, maar andere patiënten hebben hogere doses nodig. De titratie van de dosis moet erg langzaam zijn, omdat de evenwichtstoestand na de volgende dosisverhoging na 40-80 dagen wordt vastgesteld. Als het antidepressieve effect wordt verminderd tegen de achtergrond van langdurige behandeling met SSRI's, is het vaak mogelijk om het te verhogen door de dosis te verhogen of te verlagen. Om een obsessief-compulsieve stoornis te behandelen, zijn vaak hogere doses fluoxetine nodig dan voor de behandeling van ernstige depressies.

Sertraline. Het was de tweede SSRI, die in de VS werd gebruikt voor de behandeling van depressie. Het werd ook goedgekeurd voor de behandeling van obsessief-compulsieve en paniekstoornissen. Met het metabolisme van sertraline worden geen actieve verbindingen gevormd die een therapeutisch effect hebben.

De effectiviteit van sertraline bij ernstige depressie is aangetoond in een aantal klinische onderzoeken. In een kleine studie werd opgemerkt dat sertraline effectiever herhaalde episodes van depressie voorkomt dan fluvoxamine. Een uitgebreider onderzoek toonde aan dat bij de behandeling van dysthymie sertraline met een gemiddelde dosis van 139,6 ± 58,5 mg / dag gelijkwaardig is aan het effect op imipramine in een dosis van 198,8 ± 91,2 mg / dag.

De meest voorkomende bijwerkingen van sertraline zijn gastro-intestinale stoornissen, zoals misselijkheid, diarree en dyspepsie. Bovendien veroorzaakt het vaak tremoren, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, zweten, droge mond, seksuele disfunctie.

Behandeling wordt aanbevolen om te beginnen met een dosis van 50 mg / dag. Maar veel patiënten verdragen het schema beter met een lagere aanvangsdosis: 25 mg / dag gedurende 4 dagen, daarna 50 mg / dag gedurende 5 dagen en verder 100 mg / dag. In een gecontroleerde blinde studie met flexibele dosering bij patiënten met depressie, overschreed de gemiddelde effectieve dosis meer dan 100 mg / dag, terwijl veel patiënten een dosis nodig hadden in het bereik van 100 tot 200 mg / dag.

Paroxetine. Het wordt in de VS gebruikt voor de behandeling van depressies sinds 1993. Later werden zijn andere indicaties ook genoteerd: obsessief-compulsieve en paniekstoornis. De effectiviteit van paroxetine bij majeure depressie is overtuigend aangetoond in een reeks van placebo-gecontroleerde dubbelblinde studies. Vergelijking van de effectiviteit van verschillende doses bij depressie gebleken dat paroxetine vliegtuigkromme "dose-zffekt" - met een doseringsgebied van 20 tot 50 mg / dag. Niettemin leidt bij sommige patiënten het verhogen van de dosis tot een verhoogd effect. Vergelijkende studies bij poliklinische patiënten toonde aan dat de effectiviteit van paroxetine is niet inferieur aan imipramine, clomipramine, fluoxetine en nefazodon. Twee vergelijkende studies uitgevoerd in het ziekenhuis instellingen hebben aangetoond dat paroxetine is niet zo effectief als imipramine en amitriptyline. In een andere vergelijkende studie in een ziekenhuis gaf paroxetine echter clomipramine de werkzaamheid op. In alle vergelijkende onderzoeken veroorzaakte paroxetine minder bijwerkingen dan TCA's. In de 12 maanden durende studie stabiele werking bij gebruik van paroxetine was vergelijkbaar met die van imipramine echter bij gebruik TCA aantal uitval als gevolg van onaanvaardbare bijwerkingen was tweemaal hoger dan paroxetine.

De meest voorkomende bijwerkingen van paroxetine zijn misselijkheid, droge mond, hoofdpijn, asthenie, constipatie, duizeligheid, slapeloosheid, diarree, seksuele disfunctie. Opgemerkt moet worden dat de hoofdpijn zeer vaak voorkwam bij patiënten die placebo gebruikten. Zoals met andere SSRI's kan misselijkheid in de behandeling met paroxetine worden verminderd door het medicijn tijdens of na een maaltijd in te nemen. Bij de meeste patiënten is misselijkheid van voorbijgaande aard. De aanbevolen startdosis paroxetine is 20 mg / dag. Bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de bijwerkingen, dient de behandeling te worden gestart met een lagere dosis van 10 mg / dag en na 4 dagen kan de behandeling worden verhoogd tot 20 mg / dag. Gecontroleerde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de minimale effectieve dosis 20 mg / dag is. Als een hogere dosis nodig is, wordt deze verhoogd met een interval van 1 week.

Fluvoxamine. In de VS wordt het gebruikt om een obsessief-compulsieve stoornis te behandelen. Maar, net als andere SSRI's, is fluvoxamine effectief, zelfs in geval van ernstige depressie. De therapeutische dosis varieert gewoonlijk van 100 tot 250 mg / dag.

Venlafaxine. Remt de heropname van zowel serotonine als norepinefrine. Volgens sommige rapporten is de disfunctie van zowel noradrenerge als serotonergische systemen belangrijk in de pathogenese van depressie. Venlafaxine werkt op beide systemen, maar het heeft geen bijwerkingen die inherent zijn aan TCA's en vereist geen beperkingen op de inname van andere geneesmiddelen en voeding, als MAO-remmers. In dit opzicht heeft venlafaxine een aantal unieke eigenschappen die het onderscheiden van andere antidepressiva. In tegenstelling tot SSRI's is bij de behandeling van depressie met venlafaxine de dosis-responscurve lineair van aard, zoals bij TCA.

Zoals uit de poliklinische studies naar voren kwam, is venlafaxine niet slechter dan imipramine en trazodon. Een klinisch onderzoek in het ziekenhuis bleek dat de werkzaamheid van venlafaxine (gemiddelde dosis 200 mg / d) groter is dan fluoxetine (gemiddelde dosis van 40 mg / dag) na 4 en 6 weken therapie. In één onderzoek werd aangetoond dat venlafaxine nuttig kan zijn bij therapieresistente depressie. In deze studie werd depressie als resistent tegen therapie beschouwd als deze niet effectief was:

1. drie verschillende antidepressiva, waarvan het effect werd versterkt door hulpwerkgroepen, of
2. ECT en twee verschillende antidepressiva met hulpstoffen. Op de 12e week van de behandeling met venlafaxine had ongeveer 20% van de patiënten ofwel een volledig effect (een Hamilton-depressiescore van <9 punten) of een gedeeltelijk effect (een verlaging van de Hamiltoniaanse depressiescore met ten minste 50%).

Bereik van bijwerkingen van venlafaxine is vergelijkbaar met die van SSRI's, de meest voorkomende asthenie, zweten, misselijkheid, constipatie, anorexia, braken, slaperigheid, droge mond, duizeligheid, prikkelbaarheid, angst, tremor, verstoring van de accommodatie, ejaculatiestoornis / orgasme en verminderde potentie bij mannen. Klinische ervaring met het medicijn toonde aan dat seksuele disfunctie bij vrouwen kan voorkomen. Veel van deze bijwerkingen, vooral misselijkheid, kunnen worden geminimaliseerd als u begint met een behandeling met een lagere dosis dan wordt aanbevolen in de medicijninstructies. Veel patiënten verdragen venlafaxine goed als de aanvangsdosis tweemaal daags 18,75 mg (halve tablet 37,5 mg) is. Na 6 dagen wordt de dosis verhoogd tot 37,5 mg tweemaal daags. De effectieve dosis venlafaxine varieert van 75 tot 375 mg / dag.

Momenteel is een vorm met vertraagde afgifte van venlafaxine (XR) beschikbaar in de vorm van capsules die 37,5 mg, 75 mg en 150 mg van de werkzame stof bevatten. Behandeling met dit medicijn begint met een dosis van 37,5 mg / dag, een week later wordt het verhoogd tot 75 mg / dag. Het bereik van effectieve doses is in dit geval waarschijnlijk hetzelfde als bij het gebruik van de gebruikelijke vorm van venlafaxine, hoewel in klinische studies venlafaxine XR werd getest bij doses van maximaal 225 mg / dag. De vorm met vertraagde afgifte veroorzaakt minder vaak bijwerkingen dan de gebruikelijke vorm van venlafaxine.

Nefazodon (serzon) is een antidepressivum dat in de chemische structuur sterk in de buurt komt van trazodon. Nefazodon is een zwakke remmer van de heropname van serotonine en noradrenaline en serotonine 5-HT2-receptoren. Bovendien blokkeert nefazodon alfa-1-adrenerge receptoren, waardoor orthostatische hypotensie wordt veroorzaakt. Blijkbaar, nefazodon geen klinisch significant effect op alfa- en beta 1-adrenerge receptoren, M-cholinerge receptoren, de 5-HT1A-receptoren, dopamine receptoren en GABA-receptoren. Het metabolisme van nefazodon gevormd een aantal werkzame stoffen, waaronder gidroksinefazodon (qua de farmacologische eigenschappen, de uitgangsverbinding) metahlorfenilpiperazin (mCPP), die een agonist van 5-HT in - en 5-NT1S receptoren en 5-HT2-antagonist - en 5-HT3-receptoren, evenals de metaboliet van triazolidione, waarvan de eigenschappen slecht worden begrepen. Nefazodon plasmaconcentratie evenwicht bereikt in 4-5 dagen, met nefazodon en gidroksinefazodon accumuleren bij een concentratie van 2-4 maal hoger dan de concentratie na een enkele dosis. Ontvangen nefazodon in voedsel vertraagt de absorptie, wat resulteert in piekplasmaconcentraties kan worden verminderd met 20%.

In de VS is nefazodon door de FDA goedgekeurd als een medicijn voor de behandeling van ernstige depressies. De werkzaamheid bij ernstige depressies is aangetoond in placebogecontroleerde onderzoeken. De gemiddelde therapeutische dosis bij de behandeling van ernstige depressie is 400-600 mg / dag, deze is verdeeld in twee doses. Poliklinische behandeling wordt aanbevolen beginnend bij een dosis van 50 mg 2 maal per dag, daarna wordt het elke 4-7 dagen verhoogd.

De meest voorkomende bijwerkingen van nefazodon zijn: slaperigheid, droge mond, misselijkheid, duizeligheid, constipatie, asthenie, verwardheid, overtreding van de accommodatie.

Nefazadon remt de activiteit van cytochroom P450 3A en kan interageren met geneesmiddelen die het substraat van dit enzym zijn. Bovendien werkt het samen met die geneesmiddelen die binden aan plasma-eiwitten. Daarom raden fabrikanten niet aan om nefazodon te combineren met terfenadine (seldaan), astemisole (gismanalom), cisapride (voortstuwing). Bij gelijktijdige opname met digoxine bij jonge mannen, verhoogt nefazadon de maximale en minimale concentraties met respectievelijk 29 en 27%, terwijl het gebied onder de concentratietijdkromme (AUC) met 15% toeneemt. Voorzichtigheid moet worden gecombineerd met nefazadonom triazol (haltsion) en alprazolam (ksanaks), omdat het het metabolisme van benzodiazepines remt. Met nefazadonom is het onmogelijk om MAO-remmers te combineren. Bij het overschakelen van MAO-remmers naar nefazadon (of vice versa), is een voldoende lange wasperiode noodzakelijk. Nefazodon is verkrijgbaar in tabletten van 100 mg, 150 mg, 200 mg en 250 mg.

Mirtazapine (remeron) is een tetracyclisch antidepressivum met een piperazino-azepinestructuur. Het therapeutische effect van mirtazapine wordt verklaard door de toename van noradrenerge en serotonerge transmissie in het centrale zenuwstelsel. In het experiment werd aangetoond dat mirtazapine alfa-1-adrenerge receptoren blokkeert, wat leidt tot een toename van de afgifte van norepinephrine en serotonine uit zenuwuiteinden. Bovendien is mirtazapine een antagonist van 5-HT2- en 5-HT3-receptoren, maar heeft dit geen invloed op 5-HT1A- en 5-HT1B-receptoren. De blokkering van histamine Hj-receptoren is waarschijnlijk de oorzaak van het uitgesproken sedatieve effect dat optreedt wanneer lagere doses worden toegediend. Orthostatische hypotensie is relatief zeldzaam en kan te wijten zijn aan het matige adrenoblock-effect van het medicijn aan de periferie.

De piekconcentratie van mirtazapine in plasma wordt 2-4 uur na toediening bereikt. De half-eliminatieperiode is 20-40 uur. Het metabolisme van mirtazapine vindt plaats door demethylatie en hydroxylatie, gevolgd door conjugatie met glucuronide. Hydroxylering gedragen isoenzymen 1A2 en cytochroom P450 2D6 systeem, terwijl FOR isozym katalyseert de vorming van N-desmetilovy en N-oxide metabolieten. In het dosisbereik van 15 tot 80 mg / dag is er een lineair verband tussen de dosis en de concentratie van het geneesmiddel in het plasma. De gemiddelde half-eliminatieperiode van mirtazepine is langer bij vrouwen (37 uur) dan bij mannen (26 uur), hoewel de klinische significantie van dit verschil niet is bepaald.

De werkzaamheid van mirtazapine bij ernstige depressie werd aangetoond in vier placebo-gecontroleerde onderzoeken die werden uitgevoerd bij volwassen poliklinische patiënten. De gemiddelde effectieve dosis in deze onderzoeken varieerde van 21 tot 32 mg / dag. De meest voorkomende bijwerkingen van mirtazapine zijn: slaperigheid, verhoogde eetlust, gewichtstoename, duizeligheid. Bij 15% van de patiënten die Mirtazepine gebruiken, is een stijging van het cholesterolgehalte na het eten meer dan 20% (vergeleken met de norm). In registratiestudies hadden twee van de 2796 patiënten agranulocytose en de derde patiënt neutropenie. Martazapine kan niet worden gecombineerd met MAO-remmers en bij het overschakelen van dit middel naar MAO-remmers (of omgekeerd), is een voldoende lange wasperiode nodig. Hoewel er geen gegevens zijn over de klinisch significante interactie van mirtazapine met het cytochroom P450-systeem, is dit probleem onvoldoende bestudeerd.

Mirtazapine is beschikbaar in tabletten van 15 mg en 30 mg. De aanvangsdosis is gewoonlijk 15 mg / dag, vervolgens wordt deze elke 7-14 dagen verhoogd. Als er bij een dosis van 7,5-15 mg / dag slaperigheid is, gaat deze vaak over na verhoging van de dosis tot 30-45 mg / dag. Bij ouderen, evenals bij aandoeningen van de lever en de nieren, dient de dosis mirtazapine te worden verlaagd.

Farmacokinetiek en geneesmiddelinteractie

Antidepressiva van de nieuwe generatie verschillen significant in de duur van de half-eliminatieperiode (deze varieert van enkele uren tot verscheidene dagen) en de mate van binding aan plasma-eiwitten.

De mogelijkheid van geneesmiddelinteractie tussen antidepressiva van een nieuwe generatie en andere geneesmiddelen trekt toenemende aandacht. Er is echter nog steeds onvoldoende informatie over de klinische betekenis en frequentie van interactie van deze fondsen. Met het gebruik van antidepressiva zijn twee soorten geneesmiddelinteracties vooral gebruikelijk: verplaatsing van andere geneesmiddelen uit verbindingen met plasma-eiwitten en remming van cytochroom P450. Inductie van cytochroom P450-enzymen onder invloed van antidepressiva wordt minder vaak waargenomen. In plasma zijn geneesmiddelen niet-specifiek in de eerste plaats geassocieerd met albumine of zure alfa-1-glycoproteïnen. Wanneer de substantie wordt verplaatst van de binding met eiwitten, neemt de concentratie van het actieve geneesmiddel toe, wat kan leiden tot een versterkt effect bij dezelfde dosis. Nog meer gegevens over geneesmiddelinteracties als gevolg van remming van cytochroom P450-enzymen.

De aanwezigheid van geneesmiddelinteracties moet worden overwogen wanneer de behandeling of bijwerkingen optreden bij een lagere dosis dan gebruikelijk. Sommige geneesmiddeleninteracties lijken niet klinisch en blijven onopgemerkt totdat ze tot ernstige complicaties leiden. Uiteindelijk leiden farmacokinetische interacties tot farmacodynamische resultaten.

De klinische betekenis van remming van cytochroom P450 hangt van een aantal factoren af. De risicofactoren voor geneesmiddelinteracties zijn de ontvangst van een groot aantal verschillende geneesmiddelen, een schending van de nier- en leverfunctie en de leeftijd. De risicofactoren zijn ook de inname van actieve remmers van cytochroom P450, zoals kinidine en ketoconazol. Bewustwording van mogelijke interacties tussen geneesmiddelen en hun zorgvuldige monitoring is de beste tactiek voor het verhogen van de effectiviteit van de behandeling en het verminderen van de kans op bijwerkingen.