Dyslipidemie

Dyslipidemie is een verhoging van het plasmacholesterol en/of een verlaging van de triglyceriden- of HDL-waarden, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van atherosclerose. Dyslipidemie kan primair (genetisch bepaald) of secundair zijn. De diagnose wordt gesteld door de waarden van totaal cholesterol, triglyceriden en lipoproteïnen in het bloedplasma te meten. Dyslipidemie wordt behandeld met een specifiek dieet, lichaamsbeweging en lipidenverlagende medicijnen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oorzaken dyslipidemieën

Dyslipidemie heeft als primaire oorzaak één of meerdere genetische mutaties, waardoor patiënten een overproductie of stoornissen in de afgifte van triglyceriden en LDL-cholesterol hebben, of een onderproductie of overmatige afgifte van HDL-cholesterol. Primaire lipidenstoornissen worden vermoed bij patiënten met klinische kenmerken van een dergelijke aandoening, zoals dyslipidemie, vroege ontwikkeling van systemische atherosclerose en coronaire hartziekten (vóór de leeftijd van 60 jaar), een familiegeschiedenis van coronaire hartziekten, of een vastgestelde serumcholesterolspiegel > 240 mg/dl (> 6,2 mmol/l). Primaire aandoeningen zijn de meest voorkomende oorzaak bij kinderen en in een klein percentage van de gevallen bij volwassenen. Veel namen weerspiegelen nog steeds de oude nomenclatuur, volgens welke lipoproteïnen door elektroforetische scheiding in een gel in a- en b-ketens werden verdeeld.

Dyslipidemie bij volwassenen ontwikkelt zich meestal door secundaire oorzaken. De belangrijkste factoren voor de ontwikkeling ervan in ontwikkelde landen zijn een sedentaire levensstijl, overeten, met name het misbruik van vet voedsel dat verzadigde vetten, cholesterol en transvetzuren (TFA) bevat. TFA zijn meervoudig onverzadigde vetzuren waaraan waterstofatomen zijn toegevoegd; ze worden het meest gebruikt bij de verwerking van voedsel en zijn een atherogeen, verzadigd vet. Andere veelvoorkomende secundaire oorzaken zijn diabetes mellitus, alcoholmisbruik, chronisch nierfalen of volledig verlies van de nierfunctie, hypothyreoïdie, primaire biliaire cirrose en andere cholestatische leveraandoeningen, geneesmiddelengerelateerde pathologie (zoals thiaziden, blokkers, retinoïden, zeer actieve antiretrovirale middelen, oestrogeen en progesteron, en glucocorticoïden).

Dyslipidemie ontwikkelt zich vaak in de setting van diabetes mellitus, aangezien patiënten met diabetes een neiging hebben tot atherogenese in combinatie met hypertriglyceridemie en hoge LDL-waarden met gelijktijdig lage waarden van HDL-fracties (diabetische dyslipidemie, hypertriglyceridemie, hyperapo B). Patiënten met diabetes mellitus type 2 lopen een bijzonder hoog risico om een aandoening zoals dyslipidemie te ontwikkelen. Klinische combinaties kunnen ernstige obesitas en/of slechte diabetescontrole omvatten, wat kan resulteren in een verhoogde circulatie van vrije vetzuren in het bloed, wat leidt tot een verhoogde productie van VLDL in de lever. VLDL-rijke triglyceriden dragen deze TG's en cholesterol vervolgens over naar LDL en HDL, wat helpt bij de vorming van TG-rijke, kleine LDL met lage dichtheid en de verwijdering van TG-rijke HDL. Diabetische dyslipidemie wordt vaak verergerd door een aanzienlijk overschot aan dagelijkse calorie-inname en een afname van fysieke activiteit, wat karakteristieke kenmerken zijn van de levensstijl van patiënten met diabetes type 2. Vrouwen met diabetes type 2 lopen mogelijk een specifiek risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenese

Er is geen natuurlijk onderscheid tussen normale en abnormale lipidewaarden, omdat het meten van lipiden een langdurig proces is. Er is een lineair verband tussen bloedlipidewaarden en cardiovasculair risico, waardoor veel mensen met een "normaal" cholesterolgehalte ernaar streven deze nog verder te verlagen. Er is dan ook geen specifiek numeriek bereik van waarden dat wijst op een aandoening die dyslipidemie wordt genoemd; deze term wordt gebruikt voor die bloedlipidewaarden die vatbaar zijn voor verdere therapeutische correctie.

Er is sterk bewijs voor het voordeel van een dergelijke aanpassing bij licht verhoogde LDL-niveaus, maar zwakker bij het verlagen van verhoogde triglyceridenniveaus en het verhogen van lage HDL-niveaus. Dit komt deels doordat verhoogde triglyceridenniveaus en lage HDL-niveaus sterkere risicofactoren voor hart- en vaatziekten zijn bij vrouwen dan bij mannen.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomen dyslipidemieën

Dyslipidemie zelf heeft geen symptomen, maar kan leiden tot de ontwikkeling van klinische symptomen van cardiovasculaire pathologie, waaronder coronaire hartziekte en oblitererende atherosclerose van de bloedvaten in de onderste ledematen. Hoge triglyceridenwaarden [> 1000 mg/dl (> 11,3 mmol/l)] kunnen leiden tot de ontwikkeling van acute pancreatitis.

Hoge LDL-waarden kunnen leiden tot xanthomen van de oogleden, hoornvliestroebeling en peesxanthomen in de achilles-, elleboog- en patellapezen en rond de metacarpofalangeale gewrichten. Homozygote patiënten met familiaire hypercholesterolemie kunnen ook bijkomende klinische kenmerken hebben in de vorm van plantaire of cutane xanthomen. Patiënten met sterk verhoogde triglyceridenwaarden kunnen xanthomen hebben op de romp, rug, ellebogen, billen, knieën, onderarmen en voeten. Patiënten met de relatief zeldzame dysbèta-alipoproteïnemie kunnen palmaire en plantaire xanthomen hebben.

Ernstige hypertriglyceridemie [>2000 mg/dl (>22,6 mmol/l)] kan leiden tot het verschijnen van witte, crèmekleurige afzettingen in de slagaders en aders van het netvlies (lipemia retinalis). Een plotselinge stijging van de bloedlipiden wordt klinisch ook gemanifesteerd door het verschijnen van witte, "melkachtige" insluitsels in het bloedplasma.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Vormen

Dyslipidemie wordt traditioneel geclassificeerd volgens het patroon van toename van de lipiden- en lipoproteïnegrootte (Fredrickson-classificatie). Dyslipidemie wordt onderverdeeld in primaire en secundaire vormen, afhankelijk van de toename van alleen cholesterol (pure of geïsoleerde hypercholesterolemie) of afhankelijk van de toename van zowel cholesterol als triglyceriden (gemengde of gecombineerde hyperlipidemie). Bovenstaand classificatiesysteem houdt geen rekening met specifieke lipoproteïneafwijkingen (bijv. verlaagd HDL of verhoogd LDL), die ondanks normale plasmacholesterol- en triglyceridenwaarden tot een nosologische aandoening kunnen leiden.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostics dyslipidemieën

Dyslipidemie wordt vastgesteld door het meten van serumlipiden, hoewel dit niet altijd nodig is omdat patiënten een kenmerkend klinisch beeld hebben. Routinematige metingen (lipidenprofiel) omvatten totaal cholesterol (TC), triglyceriden, HDL en LDL.

Directe meting van totaal cholesterol, triglyceriden en HDL in bloedplasma vindt plaats; kwantitatieve waarden van totaal cholesterol en triglyceriden weerspiegelen het gehalte aan cholesterol en triglyceriden in alle circulerende lipoproteïnen, waaronder chylomicronen, VLDL, LDLP, LDL en HDL. De TC-waarden fluctueren ongeveer 10%, en de TG-waarden tot 25% bij dagelijkse meting, zelfs bij afwezigheid van een nosologische vorm van de ziekte. TC en HDL kunnen worden gemeten zonder nuchter te zijn, maar bij de meeste patiënten dient het onderzoek strikt op een lege maag te worden uitgevoerd om de meest nauwkeurige resultaten te verkrijgen.

Alle metingen dienen te worden uitgevoerd bij gezonde patiënten (behalve patiënten met acute ontstekingsziekten), aangezien bij acute ontsteking de triglyceridenspiegels stijgen en het cholesterolgehalte daalt. Het lipidenspectrum blijft betrouwbaar gedurende de eerste 24 uur na het ontstaan van een acuut hartinfarct, waarna er veranderingen optreden.

De meest gemeten LDL is de hoeveelheid cholesterol die niet in HDL en VLDL zit; VLDL wordt berekend op basis van het triglyceridengehalte (TG/5), d.w.z. LDL = TC [HDL + (TG/5)] (Friedland-formule). VLDL-cholesterol wordt berekend op basis van het triglyceridengehalte (TG/5), omdat de cholesterolconcentratie in VLDL-deeltjes gewoonlijk 1/5 bedraagt van het totale lipidengehalte van dat deeltje. Deze berekening is alleen geldig wanneer de triglyceriden < 400 mg/dl zijn en de patiënt nuchter is, omdat voedselinname de triglyceridenspiegel in het bloed verhoogt. LDL kan worden berekend door het cholesterolgehalte in LDL en apolipoproteïnen te meten (zonder HDL en chylomicronen).

LDL-C kan ook direct in het bloed worden gemeten met behulp van plasma-ultracentrifugatie, waarbij de chylomicron- en VLDL-fracties worden gescheiden van HDL en LDL, en met behulp van enzymimmunoassay. Directe meting in plasma kan nuttig zijn bij sommige patiënten met verhoogde triglyceriden om te bepalen of LDL-C ook verhoogd is, maar dergelijke directe metingen worden in de klinische praktijk niet routinematig uitgevoerd. De rol van apo-B wordt onderzocht omdat de waarden ervan het totale niet-HDL-cholesterol (d.w.z. cholesterol in VLDL, VLDL-restanten, IDL en LDL) weerspiegelen en mogelijk betere voorspellers zijn van het risico op coronaire hartziekte dan LDL alleen.

Het nuchtere lipidenprofiel dient bij alle volwassenen > 20 jaar te worden bepaald en vervolgens elke 5 jaar te worden herhaald. De lipidenmeting dient te worden aangevuld met het vaststellen van de aanwezigheid van andere cardiovasculaire risicofactoren, zoals diabetes mellitus, roken, arteriële hypertensie en een familieanamnese van coronaire hartziekten bij eerstegraads familieleden van mannen tot 55 jaar of bij eerstegraads familieleden van vrouwen tot 65 jaar.

Er is geen specifieke leeftijd waarop patiënten geen verdere screening meer nodig hebben. Maar screening is uiteraard niet meer nodig zodra patiënten 80 jaar oud zijn, vooral niet als zij coronaire hartziekte ontwikkelen.

Screening is geïndiceerd voor patiënten jonger dan 20 jaar met risicofactoren voor atherosclerose, zoals diabetes, hypertensie, roken en obesitas, een familiegeschiedenis van coronaire hartziekten bij naaste familieleden, grootouders of broers en zussen, of een familiegeschiedenis van cholesterolwaarden hoger dan 240 mg/dl (> 6,2 mmol/l) of dyslipidemie. Indien er geen informatie over de familiegeschiedenis beschikbaar is, zoals in adoptiegevallen, wordt de screening uitgevoerd naar goeddunken van de behandelend arts.

Bij patiënten met erfelijke vormen van coronaire hartziekte en normale (of bijna normale) lipideniveaus, bij patiënten met een sterke familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten, of bij patiënten met hoge LDL-waarden die resistent zijn tegen medicamenteuze therapie, dienen de apolipoproteïne [Lp(a)]-waarden nog steeds te worden gemeten. De Lp(a)-waarden kunnen ook direct in plasma worden gemeten bij patiënten met een licht verhoogde LDL-waarde om de medicamenteuze therapie te helpen sturen. De CRP- en homocysteïnewaarden kunnen bij deze patiënten ook worden gemeten.

Laboratoriummethoden voor het onderzoeken van secundaire oorzaken die een aandoening zoals dyslipidemie uitlokken, waaronder bepaling van nuchtere bloedglucose, leverenzymen, creatinine, TSH-waarden en urine-eiwitten, dienen te worden toegepast bij de meeste patiënten met nieuw gediagnosticeerde dyslipidemie en in gevallen van onverklaarbare negatieve dynamiek van afzonderlijke componenten van het lipidogram.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Behandeling dyslipidemieën

Dyslipidemie wordt behandeld door het voor te schrijven aan alle patiënten met coronaire hartziekten (secundaire preventie) en in sommige gevallen aan patiënten zonder coronaire hartziekten (primaire preventie). De richtlijnen, ontwikkeld door de Atherosclerosis Treatment in Adults (ATP III) Commission, handelend binnen het kader van het National Cardiovascular Education Program (NCEP), zijn de meest gezaghebbende wetenschappelijke en praktische publicatie die direct de indicaties definieert voor het voorschrijven van therapie aan volwassen patiënten. De richtlijnen bevelen aan om verhoogde LDL-waarden te verlagen en secundaire preventie te implementeren, gericht op de behandeling van hoge TG-waarden, lage HDL-waarden en het metabool syndroom. Een alternatieve behandelrichtlijn (Sheffield-tabel) gebruikt de TC:HDL-ratio in combinatie met verificatie van risicofactoren voor coronaire hartziekten ter preventie van cardiovasculair risico, maar deze aanpak leidt niet tot het gewenste effect van preventieve behandeling.

Behandelingsstrategieën voor kinderen zijn nog niet ontwikkeld. Het strikt volgen van een specifiek dieet tijdens de kindertijd is een moeilijke opgave, en er zijn geen betrouwbare wetenschappelijke gegevens die erop wijzen dat het verlagen van de lipidenspiegel tijdens de kindertijd een effectieve methode is om cardiovasculaire pathologie bij deze patiënten in de toekomst te voorkomen. Bovendien is de kwestie van het voorschrijven van hypolipidemische therapie en de effectiviteit ervan gedurende een lange periode (jaren) zeer discutabel. Toch beveelt de American Academy of Pediatrics (AAP) een dergelijke therapie aan bij sommige kinderen met een verhoogd LDL-gehalte.

Het specifieke behandelregime is afhankelijk van de vastgestelde lipidenafwijking, hoewel gemengde lipidenafwijkingen vaak voorkomen. Bij sommige patiënten kan een enkele lipidenafwijking een multimodale aanpak vereisen, terwijl bij andere patiënten één behandeling effectief kan zijn voor meerdere lipidenafwijkingen. De behandeling dient altijd behandeling van hypertensie en diabetes te omvatten, evenals stoppen met roken en, bij patiënten met een 10-jaarsrisico op een hartinfarct of cardiovasculaire sterfte van 10% of meer (zoals beoordeeld met de Framingham-tabel, tabellen 1596 en 1597), verplichte toediening van een lage dosis aspirine.

Over het algemeen zijn de behandelingsregimes voor beide geslachten hetzelfde.

Verhoogde LDL-waarden

De ATP III-richtlijn beveelt behandeling aan bij volwassenen met verhoogde LDL-C-waarden en een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte.

De klinische omstandigheden die een patiënt classificeren als risicovol voor toekomstige hartaandoeningen, zijn vergelijkbaar met die welke een patiënt classificeren als lijdend aan coronaire hartziekte (CAD-equivalenten zoals diabetes mellitus, abdominaal aorta-aneurysma, perifere vasculaire occlusieve ziekte en symptomatische carotisziekte); of de aanwezigheid van twee coronaire risicofactoren. De ATP III-richtlijnen adviseren dat dergelijke patiënten een LDL-C-waarde van minder dan 100 mg/dl hebben, maar het is duidelijk dat in de praktijk de doelstelling nog strenger is: de LDL-C-waarde onder de 70 mg/dl houden. Dit is optimaal voor patiënten met een zeer hoog risico (bijvoorbeeld patiënten met een vastgestelde coronaire hartziekte en diabetes en andere slecht gecontroleerde risicofactoren, of patiënten met het metabool syndroom of acuut coronair syndroom). Bij het voorschrijven van medicamenteuze therapie is het wenselijk dat de dosering van de medicijnen zorgt voor een verlaging van de LDL-waarde met ten minste 30-40%.

De AAP adviseert dieettherapie voor kinderen met een LDL-C-waarde hoger dan 110 mg/dl. Medicamenteuze therapie wordt aanbevolen voor kinderen van 10 jaar en ouder die slecht hebben gereageerd op dieettherapie, een aanhoudende LDL-C-waarde van 190 mg/dl of hoger hebben en geen erfelijke hart- en vaatziekten in de familie hebben. Medicamenteuze therapie wordt ook aanbevolen voor kinderen van 10 jaar en ouder met een LDL-C-waarde van 160 mg/dl of hoger en een familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten, of die twee of meer risicofactoren hebben voor het ontwikkelen van deze ziekte. Risicofactoren in de kindertijd zijn, naast familiegeschiedenis en diabetes, onder andere roken, hypertensie, een lage HDL-C-waarde (< 35 mg/dl), obesitas en lichamelijke inactiviteit.

Therapeutische benaderingen omvatten veranderingen in levensstijl (inclusief dieet en lichaamsbeweging), medicijnen, voedingssupplementen, fysiotherapie, andere behandelingen en experimentele therapieën. Veel hiervan zijn ook effectief bij de behandeling van andere lipidenstoornissen. Voldoende lichaamsbeweging heeft een direct effect op het verlagen van de LDL-waarden bij sommige patiënten, wat ook bijdraagt aan een optimaal gewicht.

Veranderingen in de gebruikelijke voeding- en eetgewoonten en fysieke activiteit moeten in ieder geval als de eerste elementen van de therapie worden beschouwd, ongeacht wanneer deze wordt uitgevoerd.

Het therapeutische dieet omvat het verminderen van verzadigd vet en cholesterol in de voeding, het verhogen van enkelvoudig onverzadigd vet, voedingsvezels en totale koolhydraten, en het bereiken van een ideaal lichaamsgewicht. Overleg met een diëtist is hiervoor vaak zeer nuttig, vooral bij oudere patiënten met dyslipidemie.

De duur van de periode van leefstijlaanpassing vóór de start van de lipidenverlagende therapie is controversieel. Bij patiënten met een matig tot laag cardiovasculair risico is 3 tot 6 maanden verstandig. Meestal zijn 2 tot 3 bezoeken aan de arts, verspreid over 2 tot 3 maanden, voldoende om de motivatie te beoordelen en de mate van therapietrouw van de patiënt aan het vastgestelde dieet te bepalen.

Medicamenteuze therapie is de volgende stap wanneer leefstijlaanpassing alleen niet effectief is. Bij patiënten met een significant verhoogd LDL [>200 mg/dl (>5,2 mmol/l)] en een hoog cardiovasculair risico dient medicamenteuze therapie echter vanaf het begin van de behandeling te worden gecombineerd met dieet en lichaamsbeweging.

Statines zijn de eerste keus voor het corrigeren van het LDL-niveau; het is aangetoond dat ze het risico op cardiovasculaire mortaliteit verminderen. Statines remmen hydroxymethylglutaryl-CoA-reductase, een belangrijk enzym in de cholesterolsynthese, dat LDL-receptoren reguleert en de LDL-klaring verhoogt. Geneesmiddelen in deze groep verlagen het LDL-niveau tot 60% en veroorzaken een lichte stijging van HDL en een matige daling van de TG-niveaus. Statines helpen ook intra-arteriële en/of systemische ontstekingen te verminderen door de productie van endotheelstikstofoxide te stimuleren; ze kunnen ook de LDL-afzetting in endotheelmacrofagen en het cholesterolgehalte in celmembranen verminderen tijdens de ontwikkeling van systemische chronische ontstekingsprocessen. Dit ontstekingsremmende effect manifesteert zich als atherogeen, zelfs bij afwezigheid van een toename van lipiden. Bijwerkingen zijn niet-specifiek, maar manifesteren zich als een toename van leverenzymen en de ontwikkeling van myositis of rhabdomyolyse.

De ontwikkeling van spiervergiftiging is zelfs beschreven zonder een toename van enzymen. De ontwikkeling van bijwerkingen is kenmerkender voor ouderen en seniele personen met gecombineerde polyorgaanpathologie die multidrugtherapie krijgen. Bij sommige patiënten verdwijnt het vervangen van één statine door een andere tijdens de behandeling of het verlagen van de dosis van de voorgeschreven statine alle problemen die gepaard gaan met de bijwerkingen van het geneesmiddel. Spiervergiftiging is het meest uitgesproken wanneer sommige statines worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die cytochroom P3A4 remmen (bijvoorbeeld in combinatie met macrolide antibiotica, azole antischimmelmiddelen, ciclosporines) en in combinatie met fibraten, met name gemfibrozil. De eigenschappen van statines zijn gemeenschappelijk voor alle geneesmiddelen in de groep en verschillen weinig per specifiek geneesmiddel, dus de keuze hangt af van de toestand van de patiënt, het LDL-niveau en de ervaring van het medisch personeel.

Galzuurbindende harsen (BAS) blokkeren de heropname van galzuren in de dunne darm, hebben een sterk feedbackregulerend effect op LDL-receptoren in de lever en bevorderen de opname van circulerend cholesterol voor galsynthese. Geneesmiddelen uit deze groep helpen de cardiovasculaire mortaliteit te verlagen. Om de verlaging van LDL-waarden te activeren, worden galzuurbindende harsen meestal samen met statines of nicotinezuurpreparaten gebruikt en zijn ze de eerste keus bij kinderen en vrouwen die een zwangerschap plannen. Deze medicijnen vormen een vrij effectieve groep lipidenverlagende geneesmiddelen, maar hun gebruik is beperkt vanwege de bijwerkingen die ze veroorzaken in de vorm van winderigheid, misselijkheid, krampen en constipatie. Bovendien kunnen ze ook de TG-spiegel verhogen, waardoor het gebruik ervan gecontra-indiceerd is bij patiënten met hypertriglyceridemie. Cholestyramine en colestipol, maar niet colesevelam, zijn onverenigbaar (verhinderen absorptie) met gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen - alle bekende thiaziden, bètablokkers, warfarine, digoxine en thyroxine - hun effect kan worden geneutraliseerd door FZK 4 uur vóór of 1 uur ná toediening voor te schrijven.

Ezetimibe remt de intestinale absorptie van cholesterol, fytosterol. Het verlaagt doorgaans de LDL-waarden met slechts 15-20% en veroorzaakt een lichte stijging van HDL en een matige daling van TG. Ezetimibe kan als monotherapie worden gebruikt bij patiënten die intolerant zijn voor geneesmiddelen uit de statinegroep of kan in combinatie met statines worden voorgeschreven bij patiënten die de maximale dosering van deze geneesmiddelen gebruiken en een aanhoudende stijging van het LDL hebben. Bijwerkingen zijn zeldzaam.

Aanvulling van de behandeling met een hypolipidemisch dieet omvat het gebruik van voedingsvezels en betaalbare margarine met plantaardige vetten (sitosterol en campesterol) of stanolen. In het laatste geval is een maximale verlaging van 10% van het LDL-cholesterol mogelijk zonder enig effect op de HDL- en TG-waarden door competitieve substitutie van cholesterol op het villusepitheel van de dunne darm. Toevoeging van knoflook en walnoten aan het dieet als ingrediënten die het LDL-gehalte verlagen, wordt afgeraden vanwege de evident geringe effectiviteit van dergelijke supplementen.

Aanvullende therapieën maken deel uit van combinatietherapie voor patiënten met ernstige hyperlipidemie (LDL < 300 mg/dl) die ongevoelig is voor conventionele behandeling, zoals die wordt gezien bij familiaire hypercholesterolemie. Behandelingen omvatten LDL-aferese (waarbij alle LDL wordt verwijderd door vervanging met extracorporaal plasma), ileale bypass (die de reabsorptie van galzuur blokkeert) en portocavale shunting (die de LDL-synthese vermindert, hoewel het mechanisme onbekend is). LDL-aferese is de procedure van keuze in de meeste gevallen waarin dyslipidemie niet in staat is gebleken om met optimale therapie een adequaat LDL-verlagend effect te bereiken. LDL-aferese wordt ook doorgaans gebruikt bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie die een beperkte of geen respons op medicamenteuze behandeling hebben gehad.

Onder de nieuwe methoden die momenteel worden ontwikkeld om LDL-niveaus te verlagen, zijn het gebruik van peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-agonisten met thiazolidinedion-achtige en fibraatachtige eigenschappen, LDL-receptoractivatoren, LPL-activatoren en recombinanten van apo E in de nabije toekomst mogelijk. Vaccinatie met cholesterolpreparaten (om anti-LDL-antilichamen te induceren en de klaring van LDL uit serum te versnellen) en transgene engineering (gentransplantatie) zijn conceptuele gebieden van wetenschappelijk onderzoek die zich momenteel in de studiefase bevinden, maar waarvan de klinische implementatie over enkele jaren mogelijk is.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Verhoogde triglyceridenspiegels

Het is onduidelijk of verhoogde triglyceridenwaarden onafhankelijk van elkaar de ontwikkeling van hart- en vaatziekten beïnvloeden, aangezien verhoogde triglyceridenwaarden geassocieerd worden met talrijke metabole afwijkingen die bijdragen aan coronaire hartziekten (bijv. diabetes, metaboolsyndroom). De consensus is dat het verlagen van hoge triglyceridenwaarden klinisch gunstig is. Er zijn geen specifieke therapeutische doelen voor de correctie van hypertriglyceridemie, maar een triglyceridenwaarde < 150 mg/dl (1,7 mmol/l) wordt over het algemeen als wenselijk beschouwd. Er zijn geen specifieke richtlijnen voor de behandeling van verhoogde triglyceridenwaarden bij kinderen.

De eerste therapie omvat veranderingen in levensstijl (matige lichaamsbeweging, gewichtsverlies en het vermijden van geraffineerde suiker en alcohol). Het toevoegen van vis met een hoog gehalte aan 3-vetzuren aan het dieet, 2 tot 4 keer per week, kan klinisch effectief zijn, maar de hoeveelheid 3-vetzuren in vis is vaak lager dan de vereiste hoeveelheid, waardoor voedingssupplementen noodzakelijk kunnen zijn. Bij patiënten met diabetes en dyslipidemie moet de bloedglucosespiegel nauwlettend worden gecontroleerd. Als deze maatregelen niet effectief zijn, moeten lipidenverlagende medicijnen worden overwogen. Patiënten met zeer hoge triglyceridenwaarden moeten vanaf de diagnose met medicijnen worden behandeld om het risico op het ontwikkelen van acute pancreatitis zo snel mogelijk te verminderen.

Fibraten verlagen de triglyceridenspiegels met ongeveer 50%. Ze stimuleren endotheliaal LPL, wat leidt tot verhoogde vetzuuroxidatie in de lever en spieren en een verminderde intrahepatische VLDL-synthese. Geneesmiddelen uit deze groep verhogen ook L-PVP met bijna 20%. Fibraten kunnen bijwerkingen veroorzaken in het maag-darmkanaal, waaronder dyspeptische symptomen en buikpijn. In sommige gevallen kunnen ze galstenen veroorzaken. Fibraten dragen bij aan de ontwikkeling van spiervergiftiging wanneer ze samen met statines worden voorgeschreven en versterken de effecten van warfarine.

Het gebruik van nicotinezuurpreparaten kan ook een positief klinisch effect hebben.

Statines kunnen worden gebruikt bij patiënten met triglyceriden < 500 mg/dl als er ook sprake is van een verhoogd LDL; ze kunnen zowel LDL als TG verlagen, maar nog steeds VLDL. Fibraten zijn alleen de eerste keus als de patiënt hoge triglyceriden en dyslipidemie heeft.

Omega-3-vetzuren in hoge doses [1-6 g/dag eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA)] kunnen een gunstig effect hebben op het verlagen van triglyceridenspiegels. EPA- en DHA-vetzuren zijn als actieve ingrediënten te vinden in visolie- of 3-hydroxyethylzetmeelcapsules. Bijwerkingen zijn onder andere oprispingen en diarree en kunnen worden verminderd door de dagelijkse dosis visoliecapsules te verdelen over 2 of 3 maaltijden per dag. 3-hydroxyethylzetmeelsupplementen kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van andere medische aandoeningen.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Lage HDL

Behandelingen gericht op het verhogen van HDL-waarden kunnen het risico op overlijden verminderen, maar de literatuur hierover is beperkt. De ATP III-richtlijnen definiëren lage HDL-waarden als < 40 mg/dl (< 1,04 mmol/l); de richtlijnen specificeren geen therapeutische doelen voor HDL-waarden en adviseren dat medische interventies gericht op het verhogen van HDL-waarden pas worden uitgevoerd nadat de LDL-waarden zijn bereikt. Behandeling van verhoogde LDL- en TG-waarden normaliseert vaak de HDL-waarden, waardoor soms alle drie de waarden tegelijkertijd kunnen worden bereikt. Er zijn geen officiële aanbevelingen voor de behandeling van lage HDL-waarden bij kinderen.

Behandelingsopties zijn onder meer meer bewegen en het toevoegen van enkelvoudig onverzadigde vetten aan het dieet. Alcohol verhoogt de HDL-waarden, maar het gebruik ervan wordt vanwege de vele andere bijwerkingen afgeraden. Medicamenteuze behandeling wordt aanbevolen wanneer veranderingen in levensstijl alleen niet voldoende zijn om de doelen te bereiken.

Nicotinezuur (niacine) is het meest effectieve medicijn voor het verhogen van HDL. Het werkingsmechanisme is onbekend, maar het verhoogt HDL, remt de HDL-klaring en kan de cholesterolmobilisatie vanuit macrofagen bevorderen. Niacine verlaagt ook TG en, bij doses van 1500 tot 2000 mg/dag, LDL. Niacine veroorzaakt blozen (en bijbehorende roodheid van de huid), jeuk en misselijkheid; voorbehandeling met een lage dosis aspirine kan deze bijwerkingen voorkomen, en de langzame werking van kleine, verdeelde doses resulteert vaak in een significante vermindering van bijwerkingen. Niacine kan verhogingen van leverenzymen en, in zeldzame gevallen, leverfalen, insulineresistentie, hyperurikemie en jicht veroorzaken. Het kan ook de homocysteïnespiegel verhogen. Bij patiënten met gemiddelde LDL-waarden en lagere HDL-waarden kan behandeling met niacine in combinatie met statines zeer effectief zijn in het voorkomen van hart- en vaatziekten.

Fibraten verhogen de HDL-spiegel. Infusies met recombinant HDL (bijvoorbeeld apolipoproteïne A1 Milano, een speciale HDL-variant waarbij het aminozuur cysteïne op positie 173 is vervangen door arginine, waardoor een dimeer kan worden gevormd) zijn momenteel een veelbelovende behandeling voor atherosclerose, maar vereisen verdere ontwikkeling. Torcetrapib, een CETP-remmer, verhoogt de HDL-spiegel aanzienlijk en verlaagt de LDL-spiegel, maar de werkzaamheid ervan bij atherosclerose is niet bewezen en ook dit medicijn vereist verder onderzoek.

Verhoogde lipoproteïne(a)-niveaus

De bovengrens van normaal voor lipoproteïne(a) ligt rond de 30 mg/dl (0,8 mmol/l), maar individuele waarden in de Afrikaanse en Amerikaanse bevolking liggen hoger. Er zijn momenteel weinig medicijnen die verhoogde lipoproteïne(a)-waarden kunnen behandelen of waarvan de klinische werkzaamheid is aangetoond. Niacine is het enige medicijn dat de lipoproteïne(a)-waarden direct verlaagt; in hoge doses kan het de lipoproteïne(a)-waarden met ongeveer 20% verlagen. De gebruikelijke behandelingsstrategie voor patiënten met verhoogde lipoproteïne(a)-waarden is een agressieve LDL-verlaging.

[ 38 ], [ 39 ]

Hoe wordt secundaire dyslipidemie behandeld?

Diabetische dyslipidemie wordt behandeld met leefstijlveranderingen in combinatie met statines om het LDL-cholesterol te verlagen en/of fibraten om de TG-waarde te verlagen. Metformine verlaagt de TG-waarde, wat mogelijk de reden is waarom het de voorkeurskeuze is van antihyperglycemische middelen bij de behandeling van een diabetespatiënt. Sommige thiazolidinedionen (TZD's) verhogen zowel HDL als LDL (waarschijnlijk in mindere mate de atherogene varianten). Sommige TZD's verlagen ook de TG-waarde. Deze geneesmiddelen zouden niet de primaire lipidenverlagende middelen moeten zijn voor de behandeling van lipidenstoornissen bij diabetespatiënten, maar ze kunnen wel nuttig zijn als aanvullende therapie. Patiënten met zeer hoge TG-waarden en een suboptimale diabetescontrole reageren mogelijk beter op insuline dan op orale hypoglycemische middelen.

Dyslipidemie bij patiënten met hypothyreoïdie, nierziekte en/of obstructieve leverziekte omvat in eerste instantie behandeling van de onderliggende oorzaken en vervolgens van de afwijkingen in de lipidenstofwisseling. Veranderde lipidenprofielen bij patiënten met een licht verminderde schildklierfunctie (TSH-waarde boven de normaalwaarde) worden genormaliseerd met hormoonvervangingstherapie. Het verlagen van de dosis of het volledig staken van het geneesmiddel dat de stoornis in de lipidenstofwisseling heeft veroorzaakt, moet als gerechtvaardigd worden beschouwd.

Monitoring van dyslipidemie

Lipidenwaarden dienen na aanvang van de behandeling periodiek te worden gecontroleerd. Er zijn geen gegevens die specifieke controle-intervallen ondersteunen, maar het is gebruikelijk om de lipidenwaarden 2-3 maanden na aanvang of wijziging van de behandeling te meten en vervolgens 1 of 2 keer per jaar nadat de lipidenwaarden zijn gestabiliseerd.

Hoewel hepatotoxiciteit en ophoping van spiertoxines zeldzaam zijn bij statines (0,5% tot 2% van alle gevallen), zijn baseline lever- en spierenzymmetingen aan het begin van de therapie populaire aanbevelingen voor aandoeningen zoals dyslipidemie. Veel experts gebruiken ten minste één extra leverenzymmeting 4 tot 12 weken na aanvang van de therapie en vervolgens jaarlijks gedurende de therapie. Statinetherapie kan worden voortgezet totdat de leverenzymen > 3 keer de bovengrens van normaal zijn. Spierenzymwaarden hoeven niet routinematig te worden gecontroleerd, tenzij patiënten myalgieën of andere symptomen van spierschade ontwikkelen.

Prognose

De prognose van dyslipidemie varieert, afhankelijk van de dynamiek van het lipidenspectrum en de aanwezigheid van andere risicofactoren voor cardiovasculaire pathologie.

[ 40 ]