Effecten van ramipril bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en arteriële hypertensie

Diabetes mellitus (DM) is een van de meest voorkomende ziekten in de moderne wereld, met diabetes type 2 als belangrijkste ziektebeeld, met ongeveer 250 miljoen patiënten. Arteriële hypertensie (AH) komt voor bij ongeveer 80% van de patiënten met diabetes type 2. De comorbiditeit van deze twee onderling samenhangende ziekten verhoogt de incidentie van vroegtijdige invaliditeit en sterfte door cardiovasculaire complicaties aanzienlijk. Correctie van de bloeddruk (BD) is daarom een prioriteit bij de behandeling van diabetespatiënten. Van de moderne antihypertensiva zijn angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) misschien wel de meest bestudeerde klasse geneesmiddelen.

De hoofdrol in de pathogenese van arteriële hypertensie bij patiënten met diabetes type 2 wordt momenteel toegeschreven aan de activering van het sympathisch-bijnier- en renine-angiotensinesysteem (RAS). Het belangrijkste effectorhormoon van het RAS is angiotensine, dat een krachtig vasoconstrictief effect heeft, de reabsorptie van natrium en water, de sympathische en bijnieractiviteit verhoogt en niet alleen functionele, maar ook structurele veranderingen in myocard- en vaatweefsel reguleert.

De farmacologische werking van ACE is het vermogen om de activiteit van angiotensine I-converterend enzym (of kininase II) te onderdrukken en zo de functionele activiteit van het RAS- en kallikreïne-kininesysteem te beïnvloeden. Door de activiteit van angiotensine I-converterend enzym te remmen, verminderen ACE-remmers de vorming van angiotensine II en verzwakken daardoor de belangrijkste cardiovasculaire effecten van het RAS, waaronder arteriële vasoconstrictie en aldosteronsecretie.

Een van de ACE-remmers is ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Polen/IJsland/Malta). In tegenstelling tot andere geneesmiddelen in deze groep vermindert ramipril de incidentie van een hartinfarct, beroerte en cardiovasculaire sterfte aanzienlijk bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico als gevolg van vaatziekten (ischemische hartziekte, eerdere beroerte of perifere vaatziekte) of diabetes mellitus, die ten minste één extra risicofactor hebben (microalbuminurie, arteriële hypertensie, verhoogd totaal cholesterol, lage HDL, roken). Ramipril vermindert de algehele mortaliteit en de noodzaak van revascularisatieprocedures en vertraagt het ontstaan en de progressie van chronisch hartfalen. Zowel bij patiënten met als zonder diabetes mellitus vermindert ramipril de bestaande microalbuminurie en het risico op nefropathie aanzienlijk.

Het doel van de studie was om de klinische, hemodynamische en biochemische effecten van 12 weken gebruik van ramipril bij patiënten met diabetes type 2 en arteriële hypertensie te onderzoeken.

De studie omvatte 40 patiënten (25 vrouwen en 15 mannen) – de hoofdgroep – ouder dan 50 jaar met arteriële hypertensie en diabetes mellitus type 2. Uitsluitingscriteria waren ernstige, ongecontroleerde arteriële hypertensie (BD> 200/110 mm Hg), ernstige leveraandoening, acuut cerebrovasculair accident of acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen en de aanwezigheid van terminale microvasculaire complicaties van diabetes mellitus.

Alle patiënten met arteriële hypertensie en diabetes mellitus type 2 kregen ramipril als therapie. De therapie duurde 12 weken. De aanvangsdosis ramipril was 2,5 mg. De dosering van de medicijnen werd elke 2 weken getitreerd volgens het standaardschema. De controlegroep bestond uit 25 nagenoeg gezonde personen. De diagnose hypertensie en diabetes mellitus werd bevestigd volgens de huidige criteria.

Het indicatorenonderzoek werd uitgevoerd voor en na de behandeling.

De studie van de structurele en functionele toestand van het myocardium met behulp van echocardiografie en Doppler-echocardiografie werd uitgevoerd met het Ultima pro 30-apparaat (Holland) in M-modale en tweedimensionale modi, in standaard echocardiografische posities. De wanddikte en afmetingen van de linker ventrikel (LV) werden bepaald vanuit de parasternale positie van de LV-as in M-modus met een ultrageluidsbundel parallel aan de korte as van de LV. De volgende parameters werden bepaald: ejectiefractie (EF, %), einddiastolische en eindsystolische groottes (EDS en EDS) van de LV in cm, einddiastolische en eindsystolische volumes (EDV en ESV) van de LV. De massa van het LV-myocardium werd berekend met behulp van de formule:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Waarbij 1,04 de myocarddichtheid is (in g/cm2) en 13,6 de correctiefactor in gram.

Alle patiënten ondergingen 24-uurs bloeddrukmeting (ABPM) (Meditech, CardioTens). Afhankelijk van de waarde van de 24-uursindex werden de volgende patiëntengroepen onderscheiden: "dipper" - 10-22%, "non-dipper" - < 10%, "over-dipper" -> 22%, "night-peaker" - negatieve waarde van de 24-uursindex. De bovengrenzen van de norm voor de variabiliteit van de systolische bloeddruk overdag en 's nachts werden beschouwd als respectievelijk 15,7 en 15,0 mm Hg, en diastolisch - 13,1 en 12,7 mm Hg.

De bepaling van het gehalte aan geglycosyleerd hemoglobine (HbAlc) in volbloed werd uitgevoerd met behulp van een fotometrische methode waarbij een reactie plaatsvond met thiobarbituurzuur met behulp van een commercieel testsysteem van het bedrijf Reagent (Oekraïne), in overeenstemming met de bijgevoegde instructies.

De glucosespiegel werd bepaald met behulp van de glucoseoxidatieve methode in capillair bloed, afgenomen op een lege maag. De normale glucosespiegel werd vastgesteld op 3,3-5,5 mmol/l.

De insulinespiegel in het bloedserum werd bepaald met behulp van de enzymimmunoassay met behulp van de ELISA-kit (VS). Het verwachte insulineniveau ligt normaal gesproken tussen 2,0 en 25,0 μU/ml.

De bepaling van het gehalte aan totaal cholesterol (TC), triglyceriden (TG), high-density lipoproteïne cholesterol (HDL-C), low-density lipoproteïne cholesterol (LDL-C), very-low-density lipoproteïne cholesterol (VLDL-C) en de atherogene index (AI) werd uitgevoerd in bloedserum met behulp van de enzymatische fotocolorimetrische methode met behulp van kits van het bedrijf "Human" (Duitsland).

Het gehalte aan resistine en adiponectine in het bloedserum van patiënten werd bepaald met behulp van de enzymimmunoassaymethode op de enzymimmunoassay-analysator "Labline-90" (Oostenrijk). Het gehalte aan resistine werd bepaald met behulp van een commercieel testsysteem van "BioVendor" (Duitsland); het gehalte aan adiponectine met behulp van een commercieel testsysteem van "ELISA" (VS).

Voor de statistische verwerking van de verkregen gegevens werd gebruik gemaakt van het computerprogramma “Statistics 8.0” (Stat Soft, USA) en de methode van variatiestatistiek (Student’s Criterium); de relatie tussen de kenmerken werd beoordeeld met behulp van correlatieanalyse.

In de voorlopige analyse verschilden de antropometrische (lichaamsgewicht, BMI, taille- en heupomtrek), hemodynamische (SBP en DBP, hartslag, pols) en biochemische indices van het koolhydraatmetabolisme in de groep vóór en na de behandeling niet significant (p> 0,05). Op basis hiervan kan worden gesteld dat het effect van de bestudeerde medicamenteuze therapiemethode tegen een identieke achtergrond werd gerealiseerd.

De HDL-C-spiegel steeg significant met 4,1% (p < 0,05), wat waarschijnlijk te wijten is aan een afname van de afbraak van deze lipoproteïnen. Er werd een afname van het TG-gehalte met 15,7% (p < 0,05) en het LDL-gehalte met 17% (p < 0,05) waargenomen, wat mogelijk te wijten is aan een verhoogde insulinegevoeligheid van het weefsel en een afname van hyperinsulinemie, die grotendeels de snelheid van de vorming en het metabolisme van deze lipiden in het lichaam bepalen. Andere indicatoren van het lipidenmetabolisme veranderden niet significant.

Bij bestudering van de dynamiek van het adipocytoconmetabolisme tegen de achtergrond van ramipriltherapie werd een betrouwbare daling van de resistinespiegel met 10% en een stijging van de adiponectinespiegel met 15% gevonden (p < 0,05). Dit kan worden verklaard door het feit dat resistine wordt beschouwd als een mediator van insulineresistentie, en de daling ervan mogelijk gepaard gaat met een verhoogde insulinegevoeligheid van het weefsel.

De behandeling met ramipril droeg bij aan een significante afname van de wanddikte, massa en grootte van de linker ventrikel (p < 0,05) en een toename van de myocardiale contractiliteit met 2,3% (p < 0,05).

Volgens ABPM-gegevens kwam de aanvankelijke gemiddelde bloeddruk overeen met hypertensie in stadium 2. Er werd een stijging van de polsbloeddruk en de systolische bloeddrukvariabiliteit overdag opgemerkt, wat onafhankelijke risicofactoren zijn voor cardiovasculaire complicaties. Onder de onderzochte patiënten waren er 16 dippers, 14 non-dippers, 6 over-dippers en 4 night peaks. Onvoldoende bloeddrukverlaging 's nachts is een bevestigde risicofactor voor het ontwikkelen van cardiovasculaire en cerebrovasculaire complicaties.

Tijdens ABPM werd een normalisatie van de gemiddelde dagelijkse systolische en diastolische bloeddruk vastgesteld. De streefwaarden voor de bloeddruk werden bereikt bij 24 (60%) patiënten. Bovendien nam als gevolg van de behandeling de drukbelasting af en normaliseerde de variabiliteit van de systolische bloeddruk overdag. De waarde van de polsbloeddruk overdag, die de stijfheid van de hoofdslagaders weerspiegelt en een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor is, normaliseerde na 12 weken.

Ramipriltherapie had ook een gunstig effect op het circadiane bloeddrukritme. Het aantal patiënten met een normale circadiane index (dippers) steeg tot 23, en het aantal patiënten met overwegend nachtelijke bloeddrukstijgingen (night-peakers) daalde tot 2. Er werden geen gevallen van extreme bloeddrukdalingen 's nachts (over-dipper) geregistreerd.

De verkregen resultaten bevestigen de werkzaamheid van ramipril in een dosis van 10 mg/dag bij de behandeling van milde en matige arteriële hypertensie bij patiënten met type 2-diabetes. De therapie was effectief en de streefwaarden voor de bloeddruk werden bereikt bij 24 patiënten (60%). Bovendien had ramipril een gunstig effect op de 24-uurs bloeddrukparameters, die worden beschouwd als cardiovasculaire risicofactoren. Het veroorzaakte met name een daling van de drukbelastingsindex (PDI) en een normalisatie van de systolische bloeddrukvariabiliteit overdag. Deze laatste parameter verhoogt het risico op schade aan het doelorgaan en correleert positief met myocardmassa, abnormale linkerventrikelgeometrie en resistinespiegels. De parameters van het circadiane bloeddrukritme, waarvan de verstoring bij patiënten met type 2-diabetes gepaard gaat met een meer dan 20-voudige toename van het risico op cardiovasculaire sterfte, verbeterden significant. Normalisatie van de polsdruk overdag tegen de achtergrond van de therapie wijst op een verbetering van de elastische eigenschappen van de wanden van grote bloedvaten en weerspiegelt het positieve effect van het geneesmiddel op vasculaire remodelleringsprocessen.

Na 12 weken werd een duidelijke verbetering in de koolhydraat- en lipidenstofwisseling waargenomen, wat uiteraard een extra bijdrage levert aan de verlaging van het cardiovasculaire risico.

Ramipril voldoet dus aan alle eisen voor bloeddrukverlagende geneesmiddelen en zorgt niet alleen voor een adequate dagelijkse controle van de bloeddruk, maar heeft ook een positief metabolisch effect, wat leidt tot een aanzienlijke vermindering van het risico op de ontwikkeling en progressie van cardiovasculaire complicaties.

Hieruit kunnen de volgende conclusies worden getrokken.

Tegen de achtergrond van de therapie met ramipril werden betrouwbare verbeteringen in de parameters van het koolhydraat-, lipiden- en adipocytokinemetabolisme waargenomen.
Therapie met ramipril bij patiënten met arteriële hypertensie en diabetes type 2 leidde tot een betrouwbare bloeddrukdaling overdag, een normalisatie van de drukbelastingsindex overdag en 's nachts, een verstoord tweefasenbloeddrukprofiel en een betrouwbare afname van de variabiliteit van de systolische bloeddruk overdag. Het gebruik van ramipril gaat gepaard met een lage incidentie van bijwerkingen, wat de therapietrouw en de effectiviteit ervan verbetert.

Prof. PG Kravchun, OI Kadykova. Effecten van ramipril bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en arteriële hypertensie // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]