Exalieff

Exalief is een anti-epilepticum.

Indicaties Exalieff

Het is geïndiceerd voor het elimineren van lokale epileptische aanvallen (met of zonder het secundaire stadium van generalisatie) bij volwassenen (als adjuvans medicijn).

Vrijgaveformulier

Het wordt geproduceerd in tabletvorm (de inhoud van één tablet is 800 mg). Eén blister bevat 10 tabletten. Een verpakking bevat 2, 3 en 6 of 9 blisterstrips.

Farmacodynamiek

Het exacte werkingsmechanisme van eslicarbazepineacetaat is onbekend, maar in vitro elektrofysiologische tests hebben aangetoond dat de actieve component en de afbraakproducten ervan geïnactiveerde spanningsafhankelijke natriumkanalen stabiliseren. Dit voorkomt hun activering, waardoor de periodieke neuronale prikkelbaarheid behouden blijft.

Eslicarbazepineacetaat met zijn actieve afbraakproducten voorkomt het optreden van epileptische aanvallen in preklinische modellen, waardoor het anticonvulsieve effect bij mensen kan worden voorspeld. Tegelijkertijd manifesteren de farmacologische eigenschappen zich bij mensen voornamelijk via het actieve afbraakproduct van deze stof: eslicarbazepine.

Farmacokinetiek

Het actieve ingrediënt wordt gemetaboliseerd tot eslicarbazepine. Bij orale inname blijft de plasmaconcentratie van het actieve ingrediënt doorgaans onder de kwantitatieve bepalingswaarden. De piekconcentratie van eslicarbazepine wordt 2-3 uur na inname van de tablet waargenomen. De biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel wordt als hoog beschouwd, aangezien het aantal afbraakproducten in de urine gelijk is aan meer dan 90% van de ingenomen dosis van het actieve ingrediënt.

De synthese van metabolieten met plasma-eiwitten is vrij laag (<40%) en is niet afhankelijk van de concentratie van de stof. In-vitrotesten tonen aan dat de aanwezigheid van diazepam met warfarine, fenytoïne en digoxine met tolbutamide weinig effect heeft op de synthese van de stof met eiwit; hetzelfde geldt in omgekeerde richting.

Het actieve bestanddeel wordt na de eerste leverpassage intensief en zeer snel door hydrolyse omgezet in zijn belangrijkste actieve afbraakproduct: eslicarbazepine.

De piekplasmaconcentratie wordt 2-3 uur na inname bereikt en de steady-stateconcentratie wordt waargenomen na 4-5 dagen van eenmaal daagse inname van de tabletten. Dit komt overeen met de effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. Bij tests met gezonde vrijwilligers en volwassenen met epilepsie bedroeg de schijnbare halfwaardetijd respectievelijk 10-20 en 13-20 uur.

Een klein deel van de volgende afbraakproducten wordt in het plasma waargenomen: oxcarbazepine, alsmede R-licarbazepine (hebben farmacologische eigenschappen), en daarnaast conjugaten van de werkzame stof met het afbraakproduct, alsmede R-licarbazepine samen met oxcarbazepine en glucuronzuur.

Het actieve bestanddeel van de tabletten heeft geen invloed op de lichaamseigen reinigingscoëfficiënt en de stofwisseling.

Experimentele testen op verse menselijke hepatocyten lieten zien dat eslicarbazepine in staat is om de activiteit van UGT1A1-isoenisme, dat betrokken is bij glucuronidatieprocessen, zwak te induceren.

De uitscheiding van de afbraakproducten van het geneesmiddel vindt voornamelijk plaats via de nieren (ongewijzigd en in de vorm van conjugaten samen met glucuronzuur). Tegelijkertijd vormt eslicarbazepine samen met zijn glucuronide meer dan 90% van de afbraakproducten die met de urine worden uitgescheiden (ongeveer 2/3 wordt uitgescheiden in de vorm van eslicarbazepine en nog eens 1/3 als glucuronide).

Dosering en toediening

Orale toediening, ongeacht de voedselinname. Het geneesmiddel is een hulpmiddel tijdens de behandeling met anti-epileptica. De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld.

De initiële dagelijkse dosering is 400 mg per dag (enkele dosis). Na 1-2 weken behandeling kan deze worden verhoogd tot 800 mg. Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt op de therapie, is het toegestaan de dagelijkse dosis te verhogen tot 1200 mg enkelvoudige dosis.

[ 2 ]

Gebruik Exalieff tijdens zwangerschap

Er is geen informatie over het gebruik van het geneesmiddel bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben aangetoond dat het geneesmiddel reproductietoxisch is.

Het is noodzakelijk om de geschiktheid van het gebruik van het geneesmiddel opnieuw te evalueren als er een zwangerschap gepland is of al is opgetreden tijdens de behandeling. In dat geval dient Exalief te worden voorgeschreven in de minimaal effectieve dosering en daarnaast, indien mogelijk, ten minste in het eerste trimester, als monotherapie te worden gebruikt.

Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat het gebruik van geneesmiddelen het risico op aangeboren afwijkingen bij de foetus vergroot. Bovendien moeten zij de mogelijkheid krijgen om prenatale screening te ondergaan.

Contra

Tot de contra-indicaties van het medicijn behoren:

• intolerantie voor het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel, evenals voor andere derivaten van carboxamide (zoals carbamazepine of oxcarbazepine) of hulpstoffen;
• AV-blok (graad II of III);
• ernstig nierfalen (er is onvoldoende informatie over het gebruik van geneesmiddelen bij deze groep patiënten);
• ernstig leverfalen (de farmacokinetiek van het actieve bestanddeel van Exalief is bij deze groep patiënten niet onderzocht);
• kinderen jonger dan 18 jaar (aangezien er geen gegevens zijn over de werkzaamheid en veiligheid van dit geneesmiddel bij de bovengenoemde patiëntengroep).

Moet met voorzichtigheid worden gebruikt:

• oudere patiënten (65+ jaar) (aangezien er onvoldoende informatie is over de veiligheid van het medicijngebruik in deze groep);
• als het thyroxinegehalte in het bloed laag is;
• bij hartgeleidingsstoornissen of in combinatie met geneesmiddelen die het PR-interval verlengen;
• bij matige of lichte nierinsufficiëntie (in dergelijke gevallen wordt de dosering aangepast op basis van de creatinineklaring) of leverfalen (in dit geval is voorzichtigheid geboden, aangezien de klinische gegevens over deze categorie patiënten beperkt zijn);
• bij hyponatriëmie.

Bijwerkingen Exalieff

Bijwerkingen waren over het algemeen matig tot mild en traden vooral op in de beginfase van de behandeling.

Bijwerkingen zijn meestal afhankelijk van de dosering van het geneesmiddel en houden verband met het feit dat het tot de carboxamidegroep behoort. In studies bij patiënten met epilepsie werden meestal symptomen waargenomen zoals misselijkheid, ernstige hoofdpijn met duizeligheid en een gevoel van slaperigheid. Daarnaast werden de volgende symptomen waargenomen:

• lymfatische en hematopoëtische systemen: bloedarmoede ontwikkelt zich zelden, nog zeldzamer – trombocytopenie of leukopenie;
• Organen van het immuunsysteem: er zijn af en toe tekenen van overgevoeligheid opgetreden;
• endocriene organen: hypothyreoïdie ontwikkelt zich soms;
• Voeding en stofwisseling: zelden treedt een afname of juist een toename van de eetlust op, met daarnaast obesitas, een elektrolytenonevenwicht en hyponatriëmie. Uitdroging of cachexie komt ook zelden voor;
• Psychische stoornissen: depressie, apathie, nervositeit, prikkelbaarheid en agitatie worden soms waargenomen. Slapeloosheid, verwardheid, huilerigheid, een onstabiele stemming en de ontwikkeling van ADHD zijn mogelijk, evenals remming van psychomotorische reacties, het optreden van psychotische stoornissen en het ontwikkelen van een stressvolle toestand;
• NS-organen: meestal is er sprake van een gevoel van slaperigheid of duizeligheid; hoofdpijn, tremor, aandachtsstoornissen of motorische coördinatie komen ook vrij vaak voor. Minder vaak voorkomend zijn amnesie of geheugenverlies, evenwichtsstoornissen, ernstige slaperigheid, dysesthesie, sedatieve effecten of afasie. Symptomen zoals lethargie, dystonie, reukstoornissen, disbalans van het autonome zenuwstelsel, cerebellaire ataxie of cerebellair syndroom zijn mogelijk. Daarnaast kunnen zich nystagmus, spraak- en slaapfasestoornissen, grand mal-aanvallen, zenuwneuropathie, een branderig gevoel, dysartrie, ageustie en hypo-esthesie ontwikkelen;
• visuele organen: meestal wazig zien of diplopie; zelden - oscillopsie, visuele stoornis of bijbehorende bewegingen van de oogbollen, roodheid van het oogslijmvlies, saccadische bewegingen of pijn in de ogen;
• gehoororganen samen met labyrintische stoornissen: meestal treedt duizeligheid op; af en toe - gehoorverlies, lawaai of pijn in de oren;
• Cardiovasculair systeem: bradycardie of de sinusvorm ervan treedt af en toe op, en daarnaast een gevoel van hartritme. Daarnaast ontwikkelt zich af en toe hypo- of hypertensie, evenals orthostatische collaps;
• luchtwegen, borstbeen en mediastinum: af en toe pijn in het borstbeen, neusbloedingen en bovendien dysfonie;
• Maagdarmstelsel: meestal braken met misselijkheid en diarree; af en toe gastritis, ongemak of pijn in de buik, winderigheid, dyspeptische symptomen, droge mond en ongemak in de bovenbuik. Daarnaast duodenitis, gewone gingivitis of de hypertrofische vorm ervan, prikkelbaredarmsyndroom, teerachtige ontlasting, tandpijn en stomatitis, evenals dysfagie en pancreatitis;
• lever en galwegen: leverfunctiestoornissen worden af en toe waargenomen;
• onderhuids weefsel en huid: meestal treedt er huiduitslag op; minder vaak ontstaat er een droge huid, alopecia, schade aan de huid of nagels, en ook erytheem of hyperhidrose;
• bindweefsel en bewegingsapparaat: pijn in de nek of rug, maar ook in de spieren, komt af en toe voor;
• nieren en urinewegstelsel: zelden - infectieus proces of nycturie;
• borstklieren samen met het voortplantingssysteem: af en toe ontstaan er menstruatiecyclusstoornissen;
• Algemene reacties: meestal - loopstoornissen en een gevoel van vermoeidheid; zelden - malaise, perifeer oedeem, asthenie, koude extremiteiten, een gevoel van malaise en koude rillingen;
• Instrumentele gegevens en analyses: af en toe is er een daling/stijging van de bloeddruk, evenals gewichtsverlies, een daling van de diastolische of hartdruk. Het is ook mogelijk om de natrium- of hemoglobineconcentratie in het bloed te verlagen, het hematocrietgetal te verlagen en ook de concentratie T3 of T4. De activiteit van levertransaminasen, de concentratie triglyceriden en de hartslag kunnen toenemen.

[ 1 ]

Overdose

Een accidentele overdosis van het medicijn veroorzaakt de volgende symptomen: hemiplegie, duizeligheid en een onvaste gang. Er is geen specifiek tegengif voor Exalief.

In dergelijke gevallen worden ondersteunende maatregelen en het elimineren van de symptomen van de aandoening overwogen. Indien nodig worden de afbraakproducten van de werkzame stof van het geneesmiddel effectief verwijderd door middel van hemodialyse.

Interacties met andere geneesmiddelen

Eslicarbazepineacetaat wordt actief omgezet in de stof eslicarbazepine en wordt voornamelijk uitgescheiden via glucuronidering. In-vitrostudies tonen aan dat eslicarbazepine een zwakke inductor is van het CYP3A4-iso-enzym en ook van UDP-GT. Dit stelt ons in staat om te concluderen dat eslicarbazepine in staat is om het metabolisme van verschillende geneesmiddelen in vivo te induceren (voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP3A4-iso-enzym of via conjugatie via UDP-GT).

Aan het begin van het gebruik van Exalief, of tijdens de periode van stopzetting van het gebruik of een dosiswijziging, krijgen enzymen in de loop van 2-3 weken nieuwe activiteit. Met deze vertraging moet rekening worden gehouden vóór en tijdens het gebruik van andere geneesmiddelen waarvan de dosering moet worden aangepast in combinatie met Exalief.

Eslicarbazepine remt de activiteit van het iso-enzym CYP2C19, waardoor er dosisafhankelijke interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die primair door het bovengenoemde iso-enzym worden gemetaboliseerd.

Bij testen op gezonde vrijwilligers resulteerde de combinatie van het actieve bestanddeel Exalief (800 mg eenmaal daags) en carbamazepine (400 mg tweemaal daags) in een afname van de werkzaamheid van het actieve afbraakproduct, eslicarbazepine (met ongeveer 32%). Dit effect is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de inductie van het glucuronidatieproces. Opgemerkt dient te worden dat het effect van carbamazepine samen met zijn afbraakproduct, carbamazepine-epoxide, niet werd versterkt. Gezien de individuele respons van elke patiënt op de therapie, is het daarom mogelijk dat de dosering van Exalief moet worden verhoogd in geval van combinatie van het geneesmiddel met carbamazepine. Studies hebben aangetoond dat gecombineerd gebruik met carbamazepine het risico op de volgende bijwerkingen bij een patiënt verhoogt: diplopie (bij ongeveer 11,4% van alle patiënten); motorische coördinatiestoornis (bij ongeveer 6,7% van alle patiënten); en duizeligheid (bij ongeveer 30% van alle patiënten). Daarnaast is het mogelijk dat andere specifieke bijwerkingen worden versterkt, welke veroorzaakt kunnen worden door de combinatie van de bovengenoemde geneesmiddelen.

Tests met gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat gecombineerd gebruik van het geneesmiddel met fenytoïne in een dagelijkse dosis van 1200 mg (enkele dosis) de werkzaamheid van eslicarbazepine verzwakte (met ongeveer 31-33%) - dit effect ontstaat waarschijnlijk door de inductie van glucuronidatieprocessen. Tegelijkertijd werd ook een toename van het effect van fenytoïne waargenomen (gemiddelde waarde - ongeveer 31-35%). Aangenomen wordt dat dit effect wordt veroorzaakt door de onderdrukking van het iso-enzym CYP2C19. Gezien de individuele reactie van de patiënt op het behandelproces kan het daarom nodig zijn om de dosering van Exalief te verhogen en tegelijkertijd de dosering van fenytoïne te verlagen.

Glucuronidering is de belangrijkste metabolisatieroute van eslicarbazepine en lamotrigine. Hierdoor bestaat de mogelijkheid van interactie tussen deze geneesmiddelen. Tests met gezonde vrijwilligers die eenmaal daags 1200 mg eslicarbazepineacetaat kregen, toonden aan dat de interactie vrij zwak is (de effectiviteit van lamotrigine neemt met ongeveer 15% af). Dit maakt dosisaanpassingen overbodig. Vanwege de individuele reactie van elk organisme kan een dergelijke interactie bij sommige patiënten echter significante effecten van het geneesmiddel veroorzaken.

Bij het testen van de interactie van topiramaat en eslicarbazepineacetaat, gelijktijdig ingenomen (in een enkele dosis van 1200 mg) bij gezonde vrijwilligers, werden geen significante veranderingen in het effect van laatstgenoemde waargenomen, maar de effectiviteit van topiramaat nam met 18% af (waarschijnlijk door een afname van de biologische beschikbaarheid van de stof). In dergelijke gevallen is geen dosisaanpassing nodig.

Uit een analyse van farmacokinetische gegevens verkregen tijdens fase 3-testen (bij volwassen patiënten met epilepsie) bleek dat de combinatie met levetiracetam of valproaat geen invloed heeft op de werkzaamheid van eslicarbazepine. Deze informatie wordt echter niet ondersteund door de resultaten van interactietesten tussen deze geneesmiddelen.

Toediening van Exalief (eenmalige dagelijkse dosis van 1200 mg) aan vrouwen die orale anticonceptie gebruiken, resulteert in een afname van de systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinylestradiol (gemiddelde waarden respectievelijk: 37 en 42%). Aangenomen wordt dat dit effect te wijten is aan de inductie van het CYP3A4-iso-enzym.

Vrouwen die nog vruchtbaar zijn, wordt aangeraden om bewezen anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de periode dat ze het medicijn gebruiken, en tot het einde van hun huidige menstruatiecyclus - na het stoppen met het medicijn.

Studies bij gezonde vrijwilligers naar de combinatie van het geneesmiddel (eenmalige dagelijkse dosis van 800 mg) met simvastatine toonden een afname van de systemische blootstelling aan simvastatine met ongeveer 50% aan. Deze reactie is waarschijnlijk te wijten aan inductie van het iso-enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van deze twee geneesmiddelen kan een verhoging van de simvastatinedosering vereisen.

Bij het testen van een combinatie van Exalief (1200 mg) met rosuvastatine bij gezonde vrijwilligers werd een afname van de systemische effectiviteit van laatstgenoemde waargenomen (de gemiddelde indicator was 36-39%). De oorzaak van deze interactie kon niet worden vastgesteld, maar er wordt aangenomen dat de oorzaak een verstoring van de rosuvastatine-overdrachtsactiviteit is of een combinatie van deze factor met het proces van het induceren van het metabolisme van deze stof. Omdat de relatie tussen de activiteit en het effect van geneesmiddelen nog niet is vastgesteld, is het noodzakelijk om de reactie van de patiënt op de behandeling nauwlettend te volgen (bijvoorbeeld door het cholesterolgehalte te controleren).

Bij combinatie van Exalief (1200 mg) en warfarine werd een lichte (23%) maar statistisch significante afname van de werkzaamheid van laatstgenoemde waargenomen. Er werd geen effect van het geneesmiddel op de bloedstolling of de farmacokinetische eigenschappen van R-warfarine vastgesteld. Omdat de individuele reacties op deze geneesmiddelcombinatie bij patiënten (in de beginfase van de behandeling of na afloop van de kuur) kunnen variëren, is het noodzakelijk om de INR-indicatoren nauwlettend te volgen.

Tijdens interactietesten bij gezonde vrijwilligers tussen het geneesmiddel (dosis van 1200 mg) en digoxine werd geen effect van eslicarbazepineacetaat op de farmacokinetische parameters van laatstgenoemde waargenomen. Deze gegevens suggereren dat Exalief geen effect heeft op de stof P-glycoproteïne.

Omdat het actieve bestanddeel van Exalief qua structuur lijkt op tricyclische antidepressiva, bestaat er een theoretische mogelijkheid van een interactie met MAO-remmers.

[ 3 ]

Opslag condities

Het geneesmiddel wordt bewaard onder standaardomstandigheden voor medicinale preparaten, ontoegankelijk voor jonge kinderen. De temperatuur mag niet hoger zijn dan 30 °C.

Houdbaarheid

Exalief mag gedurende 2 jaar vanaf de datum van afgifte van het geneesmiddel gebruikt worden.