Azarga

Azarga is een oogheelkundig geneesmiddel. Het behoort tot de categorie bètablokkers. Het wordt gebruikt als mioticum en antiglaucoommedicijn.

[ 1 ]

Indicaties Azarga

Het is geïndiceerd voor het verlagen van de intraoculaire druk bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie, bij wie het met monotherapie niet mogelijk was de intraoculaire druk tot het gewenste niveau te verlagen.

[ 2 ]

Vrijgaveformulier

Het wordt geproduceerd in de vorm van oogdruppels in druppelflesjes (zogenaamde “druppelcontainers”) met een inhoud van 5 ml.

Farmacodynamiek

Azarga oogdruppels bevatten twee werkzame stoffen: brinzolamide en timololmaleaat. Ze helpen een hoge intraoculaire druk te verlagen. Dit effect ontstaat door de secretie van intraoculaire vloeistof te verminderen - dit proces verloopt via verschillende werkingsmechanismen. Door de eigenschappen van deze stoffen te combineren, ontstaat een effectievere verlaging van de oogdruk (in vergelijking met het effect dat wordt bereikt bij afzonderlijk gebruik van deze elementen).

Brinzolamide is een krachtige remmer van CA-II, dat wordt beschouwd als het dominante oculaire enzym. Door koolzuuranhydrase in de ciliaire segmenten van het oog te remmen, wordt de vochtafscheiding verminderd. Dit gebeurt voornamelijk door de vorming van bicarbonaationen te remmen en de verplaatsing van natrium met het vocht verder te vertragen.

Timolol is een niet-selectieve β-adrenoreceptorblokker. Het heeft geen intrinsieke sympathicomimetische of membraanstabiliserende werking en heeft bovendien geen direct onderdrukkend effect op de hartspier. Fluorofotometrische tests en tonografische procedures hebben bevestigd dat het effect van dit element voornamelijk verband houdt met het vertragen van de productie van intraoculaire vloeistof en bovendien met een lichte versnelling van de uitstroomprocessen.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacokinetiek

Na plaatselijk gebruik worden de werkzame bestanddelen via het hoornvlies in de systemische bloedbaan opgenomen.

Tijdens de farmacokinetische studie van het geneesmiddel namen gezonde vrijwilligers brinzolamide oraal in een dosis van 1 mg tweemaal daags gedurende twee weken. Dit was nodig om de periode te verkorten waarin stabiele concentratiewaarden werden bereikt voordat met het gebruik van het geneesmiddel werd begonnen. Na 13 weken tweemaal daags oogdruppels te hebben gebruikt, bedroeg de gemiddelde brinzolamidewaarde in rode bloedcellen 18,8 ± 3,29 μM, en bovendien 18,1 ± 2,68 μM, en 18,4 ± 3,01 μM na respectievelijk 4, 10 en 15 weken. Dit wijst erop dat de concentratie van deze component in de rode bloedcellen stabiel blijft.

Bij een stabiel concentratieniveau van werkzame stoffen na gebruik van de druppels, zijn de gemiddelde Cmax van timolol in het bloedplasma, evenals de AUC-tijd (0-12 uur) indicatoren lager (met 27 en 28%), en zijn respectievelijk: Cmax 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC 0-12 uur 4,71 ± 4,29 ng h/ml vergeleken met het gebruik van timolol in een volume van 5 mg/ml (Cmax is 1,13 ± 0,494 ng/ml, en de AUC 0-12 uur indicator: 6,58 ± 3,18 ng h/ml).

Het zwakke systemische effect van timolol na gebruik van het geneesmiddel is niet klinisch relevant. De gemiddelde Cmax-waarde in het bloedplasma na instillatie van druppels timolol wordt bereikt na ongeveer 0,79 ± 0,45 uur.

Brinzolamide wordt in matige hoeveelheden (ongeveer 60%) gesynthetiseerd met plasma-eiwitten. De hoge affiniteit met het element CA-II, en ook de minder sterke affiniteit met het element CA-I, helpt brinzolamide om in de CCT te komen. Het actieve afbraakproduct van deze stof is N-desethylbrinzolamide, dat zich ook in de CCT ophoopt en zich daar voornamelijk aan CA-I bindt. Door de affiniteit van brinzolamide en zijn metaboliet met de CCT- en CA-weefsels, wordt een lage plasmaconcentratie gevormd.

Informatie over de distributie in het oogweefsel van konijnen laat zien dat timolol kwantitatief kan worden bepaald in het oogvocht gedurende 48 uur na toediening van de druppels. Na het bereiken van een stabiele concentratie wordt de component gedurende 12 uur na toediening van het geneesmiddel bepaald in menselijk bloedplasma.

De metabole routes van brinzolamide omvatten N- en O-dealkylering, evenals oxidatie van de N-propylzijketen. In-vitrotesten hebben aangetoond dat het metabolisme van brinzolamide voornamelijk wordt gemedieerd door CYP3A4 en ten minste vier andere iso-enzymen (CYP2A6 en CYP2B6, evenals CYP2C8 en CYP2C9).

Het metabolisme van de stof timolol verloopt in twee fasen. In de eerste fase wordt een ethanolamine-zijketen gevormd in de thiodiazoolring, en in de tweede fase een ethanol-zijketen in de stikstof van de morfoline, evenals een andere vergelijkbare keten die verbonden is met de carbonylgroep, die zich naast de stikstof bevindt. De metabole processen van dit actieve bestanddeel zijn voornamelijk gekoppeld aan het CYP2D6-element.

Brinzolamide wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (ongeveer 60%). Ongeveer 20% van de dosis is terug te vinden in de urine (als afbraakproduct). Brinzolamide en N-desethylbrinzolamide zijn de belangrijkste elementen die in de urine worden aangetroffen. Er zijn ook sporen van de afbraakproducten N-desmethoxypropyl en daarnaast O-desmethyl (minder dan 1%).

Timolol wordt, samen met zijn afbraakproducten, voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Ongeveer 20% van de timololdosis wordt onveranderd via de urine uitgescheiden. De rest van de component wordt ook via de urine uitgescheiden als afbraakproducten.

De halfwaardetijd van timolol in het bloedplasma bedraagt 4,8 uur na gebruik van het medicijn.

[ 6 ]

Dosering en toediening

Dosering voor volwassen patiënten (inclusief ouderen): 1 druppel in de conjunctivazak van het oog, tweemaal daags.

De systemische absorptie kan worden verminderd door op de neusgaten te drukken of door de oogleden 2 minuten te sluiten. Deze methode helpt het risico op systemische bijwerkingen te verminderen en versterkt tevens de lokale werking van het geneesmiddel.

Indien een dosis wordt gemist, dient de behandeling te worden voortgezet volgens het toedieningsschema. De dagelijkse dosering mag niet meer bedragen dan 2 druppels in één oogzakje.

Als Azarga wordt gebruikt ter vervanging van een ander oogmedicijn tegen glaucoom, moet het gebruik van dat laatste worden gestaakt. Het is noodzakelijk om vanaf de volgende dag met Azarga te beginnen.

[ 10 ], [ 11 ]

Gebruik Azarga tijdens zwangerschap

Er is geen relevante informatie over het gebruik van de componenten timolol en brinzolamide tijdens de zwangerschap. Bij dierproeven met brinzolamide werden toxische effecten op het voortplantingssysteem vastgesteld. Daarom wordt het gebruik van het geneesmiddel Azarga door zwangere vrouwen afgeraden.

Contra

Tot de contra-indicaties behoren:

• aanwezigheid van bronchiale astma (ook in de anamnese);
• ernstige obstructieve longpathologieën in chronische vorm;
• cardiogene shock;
• sinusbradycardie;
• bronchiale hyperrespons;
• 2-3 graden AV-blok;
• ernstige vorm van hartfalen;
• allergische rhinitis in ernstige vorm;
• ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/min);
• gesloten-hoek glaucoom;
• combinatie met oraal toegediende koolzuuranhydraseremmers;
• lactatieperiode;
• leeftijd jonger dan 18 jaar;
• intolerantie voor elementen uit de categorie van β-blokkers, en bovendien hyperchloremische acidose;
• overgevoeligheid voor sulfanilamidegeneesmiddelen, en ook voor de werkzame stoffen in het geneesmiddel.

[ 7 ], [ 8 ]

Bijwerkingen Azarga

Het gebruik van dit medicijn kan de volgende bijwerkingen veroorzaken:

• Lokaal: in 1-10% van alle gevallen treedt wazig zien op, irritatie of pijn in de oogzone en bovendien een gevoel van een vreemd voorwerp in de oogzone. In ongeveer 0,1-1% van alle gevallen ontwikkelen zich de volgende aandoeningen: hoornvlieserosie, Thygeson-keratitis, droge keratoconjunctivitis en bovendien jeuk of afscheiding uit de oogbollen; daarnaast kan blefaritis (inclusief allergische) of een allergische vorm van conjunctivitis, roodheid van het oogslijmvlies en vochtafscheiding in de voorste oogkamer ontstaan; korstjes kunnen zich ook vormen op de randen van de oogleden, ongemak in de oogzone kan worden gevoeld, erytheem van de oogleden of visuele vermoeidheid kan ontstaan;
• Systemisch: dysgeusie ontwikkelt zich in ongeveer 1-10% van alle gevallen. In ongeveer 0,1-1% van alle gevallen ontwikkelt zich slapeloosheid, chronische obstructieve longziekten, bloeddrukdaling, pijn in de mond en hoest, evenals verstoring van de haargroei, loopneus en lichen planus.

Lokale reacties op brinzolamide omvatten: ontwikkeling van keratopathie of keratitis, diplopie, fotofobie, meibomitis, fotopsie, keratoconjunctivitis sicca, evenals mydriasis, pterygium en conjunctivitis. De intraoculaire druk kan ook toenemen, excavatie van de oogzenuw kan toenemen, oculaire hypo-esthesie kan optreden, evenals subconjunctivale cyste en sclerale pigmentatie. Mogelijke effecten zijn onder andere visusstoornissen, oculaire allergie of oedeem (oog of ooglid), verhoogde traanproductie en visusstoornissen. Corneareacties omvatten defecten aan het hoornvlies en het epitheel ervan, oedeem en afzettingen op het hoornvlies.

Systemische reacties: depressie of apathie, slaperigheid of nervositeit, nachtmerries en motorische stoornissen. Het geheugen kan ook verslechteren en er kan geheugenverlies of een stoornis in het centrale zenuwstelsel ontstaan, en het libido kan ook afnemen.

Als behandeling: het is noodzakelijk om de ogen onmiddellijk met water te spoelen. Daarna zijn ondersteunende behandelingen en therapie gericht op het verlichten van de symptomen vereist. Het is noodzakelijk om de pH-waarde van het bloed en de elektrolyten te controleren. Hemodialyse geeft niet het gewenste resultaat.

[ 9 ]

Overdose

Accidentele orale inname van de inhoud van de injectieflacon kan leiden tot verschijnselen van een overdosis bètablokkers, waaronder hartfalen, hypotensie, bronchospasme en bradycardie.

Om deze symptomen te verlichten, wordt ondersteunende en symptomatische therapie voorgeschreven. Omdat het geneesmiddel brinzolamide bevat, is een elektrolytenonevenwicht, de ontwikkeling van acidose en een negatieve invloed op het centrale zenuwstelsel mogelijk. Het is noodzakelijk om de elektrolytenspiegel in het bloedserum (met name kalium) en de pH van het bloed nauwlettend te controleren. Volgens onderzoek is het vrij moeilijk om timolol met behulp van dialyse uit het lichaam te verwijderen.

[ 12 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Er zijn geen studies uitgevoerd naar de interactie van het geneesmiddel met andere geneesmiddelen. Het is verboden het te combineren met inwendig toegediende remmers van het element koolzuuranhydrase, omdat er een risico bestaat op een toename van systemische bijwerkingen.

De metabolisatieprocessen van brinzolamide worden uitgevoerd met behulp van iso-enzymen van hemoproteïne P450: dit zijn CYP3A4 (meestal), en ook CYP2A6 en CYP2B6, en samen met hen CYP2C8 en CYP2C9. Het is noodzakelijk om Azarga-medicijnen die het iso-enzym CYP3A4 vertragen (dit zijn itraconazol, ketoconazol, ritonavir, evenals clotrimazol en troleandomycine) zorgvuldig voor te schrijven, omdat ze het metabolisatieproces van brinzolamide kunnen remmen. Voorzichtigheid is ook geboden bij het combineren van het geneesmiddel met remmers van het iso-enzym CYP3A4. De kans op accumulatie van brinzolamide in het lichaam is vrij laag, omdat het via de nieren wordt uitgescheiden. Deze component is geen remmer van iso-enzymen van hemoproteïne P450.

Bij een combinatie van timolol met oraal ingenomen Ca-kanaalblokkers, en daarnaast guanethidine, bètablokkers, antiaritmica, parasympathicomimetica en hartglycosiden, bestaat het risico op versterking van het bloeddrukverlagende effect en bovendien op het ontstaan van bradycardie (uitgesproken vorm).

Bij abrupte stopzetting van clonidine tijdens het gebruik van bètablokkers kan hypertensie ontstaan.

Een verhoogde systemische blootstelling aan bètablokkers (vertraging van de hartslag) kan het gevolg zijn van de combinatie van timolol met remmers van het CYP2D6-element (zoals cimetidine of kinidine).

Bètablokkers kunnen de hypoglycemische eigenschappen van antidiabetica versterken. Bovendien kunnen deze stoffen de symptomen van hypoglykemie maskeren.

Bij combinatie met andere lokaal toegediende oogmedicijnen dient de tijd tussen het gebruik van deze medicijnen minimaal 15 minuten te zijn.

[ 13 ], [ 14 ]

Opslag condities

Er zijn geen speciale bewaarcondities voor het geneesmiddel. Het moet op een voor kleine kinderen ontoegankelijke plaats worden bewaard. De temperatuur ligt tussen 2 en 30 °C.

Houdbaarheid

Azarga kan 2 jaar na de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt. Na opening van de fles mag het geneesmiddel echter maximaal 1 maand worden gebruikt.

[ 15 ], [ 16 ]