Kwaliteit van leven bij de behandeling van prostaatkanker

Het begrip "kwaliteit van leven" is nauw verwant aan de definitie van gezondheid die de Wereldgezondheidsorganisatie hanteert. Het omvat niet alleen fysieke, maar ook mentale en sociale aspecten van het menselijk leven. In een beperkter medisch kader wordt het begrip "gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven" gebruikt, dat geen rekening houdt met culturele, sociale of politieke factoren en het mogelijk maakt om te focussen op de impact van de ziekte en de behandeling ervan op de levenskwaliteit van de patiënt. De levenskwaliteit hangt af van de persoonlijke kwaliteiten van de patiënt, zijn innerlijke beleving van de ziekte, zijn psychisch welbevinden, de ernst van de ziektesymptomen en/of de gevolgen van de behandeling. Al deze componenten vormen de persoonlijke visie van de patiënt op zijn ziekte, die soms verschilt van de visie van de arts. De praktijk leert dat de afwezigheid van instrumenteel geregistreerde afwijkingen de betekenis van de subjectieve beleving van de patiënt niet vermindert en daar niet altijd mee overeenkomt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vergelijkende kenmerken van de impact van moderne behandelmethoden voor gelokaliseerde prostaatkanker op de kwaliteit van leven

De moeilijkheid bij het kiezen van een behandelmethode voor gelokaliseerd prostaatkanker wordt verklaard door het gebrek aan gerandomiseerde vergelijkende studies naar de drie belangrijkste methoden: radicale prostatectomie, uitwendige radiotherapie en brachytherapie. Naast het bestuderen van de effectiviteit van elke methode is het belangrijk om de impact ervan op de kwaliteit van leven van patiënten te beoordelen, aangezien dit vaak een belangrijke factor is bij het kiezen van een specifieke behandelstrategie.

Het gebruik van de 5P-36-vragenlijst toonde de voordelen van radicale prostatectomie ten opzichte van externe radiotherapie en brachytherapie aan. Gedurende de eerste maand werd een significante daling van de QoL-indicator waargenomen, wat kenmerkend is voor een ernstigere postoperatieve periode, maar na 4 maanden steeg deze weer naar het oorspronkelijke niveau. Opgemerkt dient te worden dat de initiële QoL-indicator bij patiënten die een RP ondergingen 7-10 punten hoger ligt dan in andere groepen. Dit wordt verklaard door het feit dat de leeftijd van patiënten die voor een chirurgische behandeling kozen gemiddeld 6 jaar jonger is.

Ondanks de lage frequentie van postoperatieve complicaties, wordt brachytherapie beschouwd als de minst wenselijke methode qua impact op de kwaliteit van leven. In vergelijking met de controlegroep (patiënten zonder behandeling) werden na brachytherapie urinewegaandoeningen (irritatiesymptomen en een afname van de volumetrische urinestroom), seksuele functie en maag-darmkanaalaandoeningen waargenomen. Bij gebruik van uitwendige radiotherapie komen tekenen van stralingsschade aan de darm naar voren: diarree, bloedingen, obstructie. Vaak is het rectum aangetast: fecale incontinentie wordt vaak waargenomen als gevolg van stralingsschade aan de zenuwen die de anale sluitspier innerveren. Hetzelfde mechanisme ligt ten grondslag aan het ontstaan van erectiestoornissen.

Patiënten die een radicale prostatectomie hebben ondergaan, ervaren urine-incontinentie en seksuele disfunctie, maar de algehele kwaliteit van leven wordt na een chirurgische behandeling als het hoogst beschouwd. Dit kan worden verklaard door het feit dat een operatie de enige gegarandeerde manier is om een gelokaliseerde tumor te verwijderen, wat een extra psychologische prikkel biedt om de moeilijkheden die gepaard gaan met postoperatieve complicaties te overwinnen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuvante hormonale therapie en kwaliteit van leven

Momenteel is de vraag of neoadjuvante hormonale therapie vóór RP bij patiënten met gelokaliseerd prostaatkanker noodzakelijk is, nog steeds open. Talrijke studies hebben aangetoond dat neoadjuvante hormonale therapie de levensverwachting niet verlengt en het risico op recidief na een operatie niet significant vermindert. Tegelijkertijd leidt langdurig gebruik (langer dan 6 maanden) tot een afname van de kwaliteit van leven, een verslechtering van het algemene welzijn, het optreden van opvliegers, een verminderd libido en een verminderd seksueel functioneren.

Aan de andere kant maakt het gebruik van gonadotropine-releasing hormone agonisten (triptoreline) in een korte kuur van maximaal 3 maanden het mogelijk om het volume van de prostaatklier aanzienlijk te verkleinen, aangezien de aanzienlijke omvang ervan de chirurgische ingreep compliceert. Bovendien helpt behandeling met triltoreline om intraoperatief bloedverlies te verminderen. Het is belangrijk om op te merken dat het voorschrijven van triptoreline in een korte kuur geen significante afname van het libido en de seksuele functie veroorzaakt; patiënten verdragen het goed. Bovendien maakt het gebruik van triptoreline het mogelijk om de operatie uit te stellen (zonder risico op ziekteprogressie) en het meest geschikte moment voor de implementatie te kiezen. De beslissing om een lange kuur voor te schrijven, wordt op individuele basis genomen. Het is geïndiceerd bij een hoog risico op lokale tumoruitzaaiing.

Hormoonresistentie

Antiandrogeentherapie creëert gunstige omstandigheden voor de ontwikkeling van cellen die er resistent tegen zijn, en die uiteindelijk een groot deel van de tumor innemen. Een verstoring van de signaaloverdracht via androgeenreceptoren speelt uiteraard een sleutelrol in de ontwikkeling van resistentie. Mutaties van androgeenreceptoren zijn mogelijk, wat de expressie van de genen die ervoor coderen en de gevoeligheid van receptoren voor liganden beïnvloedt. Dergelijke mutaties worden echter slechts in enkele tumorcellen aangetroffen en het is onwaarschijnlijk dat alle gevallen van resistentie tegen hormoontherapie hiermee verband houden. Eiwitgroeifactoren spelen een belangrijke rol bij tumorprogressie. Epidermale groeifactor verhoogt de proliferatie van het epitheel en stroma van de prostaatklier aanzienlijk. Het wordt actief geproduceerd door de tumor en werkt als een paracriene groeistimulator. Bij resistentie tegen hormoontherapie neemt het belang van autocriene stimulatie toe, en dit eiwit ondersteunt ongecontroleerde tumorgroei.

Tumoren die resistent zijn tegen hormoontherapie (hormoonresistente, hormoononafhankelijke of androgeenonafhankelijke prostaatkanker) vormen een zeer heterogene groep en hun prognose varieert.

Er zijn twee niveaus van resistentie tegen hormoontherapie. Er moet onderscheid worden gemaakt tussen resistentie tegen alleen anti-androgenentherapie, wanneer tweedelijns hormoontherapie (oestrogenen, glucocorticoïden en stopzetting van anti-androgenen) kan helpen, en resistentie tegen alle vormen van hormoontherapie.

Criteria voor resistentie tegen hormoontherapie:

• testosteronspiegels na castratie;
• drie opeenvolgende verhogingen van de PSA-waarden met tussenpozen van 2 weken, wat leidde tot een verdubbeling van de minimumwaarde;
• een verhoging van de PSA-waarden tijdens tweedelijns hormoontherapie en gelijktijdige stopzetting van anti-androgeenmedicijnen gedurende ten minste 4 weken;
• toename van tumorhaarden;
• vermindering van het antitumoreffect.

Het antitumoreffect moet worden beoordeeld aan de hand van standaardcriteria (RECIST). 80-90% van de patiënten heeft geen meetbare tumorhaarden die aan deze criteria voldoen, en het aantal botmetastasen bij hen is moeilijk te kwantificeren. Patiënten met een overwicht aan extraossale metastasen hebben doorgaans een slechtere prognose dan patiënten met botmetastasen. Daarom is er geen eenduidig oordeel over de beoordeling van de effectiviteit van hormonale therapie. Tot slot is het bij patiënten met prostaatkanker moeilijk om de doodsoorzaak vast te stellen, waardoor het raadzaam is om de algehele overleving te overwegen in plaats van het risico op overlijden door de tumor.

Soms wordt het behandeleffect beoordeeld aan de hand van de dynamiek van de PSA-spiegel, hoewel er geen uniforme criteria zijn voor remissie (de omvang en duur van de daling van de PSA-spiegel). De dynamiek van de PSA-spiegel maakt een snelle beoordeling van de effectiviteit van nieuwe geneesmiddelen mogelijk. Gegevens over de adequaatheid van de beoordeling van remissie aan de hand van de PSA-spiegel spreken elkaar tegen; soms veroorzaakt de behandeling sterke schommelingen in de PSA-spiegel, wat wijst op een tijdelijk effect van geneesmiddelen op de PSA-productie. Om een conclusie te trekken over de effectiviteit van een geneesmiddel op basis van de dynamiek van de PSA-spiegel, is het daarom noodzakelijk te weten hoe het de PSA-productie beïnvloedt en rekening te houden met andere klinische gegevens. Ondanks deze beperkingen is aangetoond dat een tweevoudige of meervoudige daling van de initiële PSA-spiegel de overleving significant verhoogt. Moleculaire prognostische factoren zijn bekend (bijvoorbeeld de PSA-mRNA-spiegel), bepaald met behulp van de polymerasekettingreactie met reverse transcriptie. Het palliatieve effect van de behandeling kan worden beoordeeld aan de hand van een afname van de pijn geassocieerd met botmetastasen.

Steeds vaker worden subjectieve criteria voorgesteld om het therapeutische effect te beoordelen. Klinische studies zouden een voldoende aantal patiënten moeten omvatten, duidelijke criteria voor effectiviteit moeten hanteren en elk van hen afzonderlijk moeten beoordelen (bijvoorbeeld partiële en complete remissies niet combineren), de PSA-waarde alleen in combinatie met andere parameters moeten beoordelen en de kwaliteit van leven moeten bepalen bij patiënten met aanhoudende symptomen van de ziekte.

Klinische richtlijnen voor het beoordelen van de effectiviteit

Bij een daling van de PSA-waarden met 50% of meer over 8 weken is de overlevingskans aanzienlijk hoger dan bij andere patiënten.

Bij aanwezigheid van extraossale metastasen dient het effect van de behandeling beoordeeld te worden volgens de RECIST criteria.

Als de symptomen uitgesproken zijn, kan de effectiviteit van de behandeling worden beoordeeld aan de hand van de veranderingen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Voortzetting van de anti-androgeentherapie

Resistentie tegen hormoontherapie betekent tumorgroei tegen de achtergrond van castratie. In dergelijke gevallen is het allereerst noodzakelijk om na te gaan of de testosteronspiegel na castratie daadwerkelijk is vastgesteld (niet hoger dan 20-50 ng%). Meestal is het effect van voortzetting van anti-androgeentherapie gering. Er zijn geen duidelijke gegevens over een langere overleving bij langdurige behandeling, maar bij gebrek aan gerandomiseerde studies dient levenslange anti-androgeentherapie te worden aanbevolen, omdat het mogelijke voordeel groter is dan de frequentie en ernst van de bijwerkingen.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Hormoontherapie tweede lijn

Hormoontherapie tijdens het verloop van het proces tegen de achtergrond van lopende anti-androgeentherapie omvat het staken of toevoegen van anti-androgenen, oestrogenen, remmers van de synthese van steroïde hormonen en experimentele medicijnen.

Stopzetting van anti-androgenen

In 1993 werd het fenomeen van een daling van de PSA-spiegel na stopzetting van flutamide beschreven. Deze ontdekking is van groot theoretisch en praktisch belang. Bij ongeveer 301 patiënten met progressie tegen de achtergrond van het gebruik van antiandrogene medicijnen, leidde het stoppen ervan tot remissie (een daling van de PSA-spiegel met 50% of meer), die ongeveer 4 maanden aanhield. Remissie is ook beschreven na stopzetting van bicalutamide en megestrol.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandeling na eerstelijns hormoontherapie

Tenzij de testosteronspiegel boven de castratiewaarden ligt, is het onmogelijk om de effectiviteit van tweedelijns hormoontherapie te voorspellen. Bicalutamide is dosisafhankelijk gebleken: bij hormoongevoelige tumoren verlaagt 200 mg/dag de PSA-spiegel sterker dan 50 mg/dag. Wanneer de PSA-spiegel echter stijgt na castratie, zijn antiandrogenen, flugamide of bicalutamide slechts effectief bij een klein deel van de patiënten.

De bijnieren produceren ongeveer 10% van de androgenen. Ondanks progressie na castratie blijven sommige tumoren afhankelijk van de androgeenspiegels. Een extra verlaging van de concentratie ervan door adrenalectomie of medicijnen die de synthese van steroïde hormonen onderdrukken, kan soms remissie veroorzaken. Dit is hoe aminoglutethimade, ketoconazol en glucocorticoïden werken: bij een kwart van de patiënten veroorzaken ze een verdubbeling van de PSA-waarden, die ongeveer 4 maanden aanhoudt.

Tumorcellen bevatten oestrogeenreceptoren. Dierexperimenten hebben aangetoond dat castratie de expressie ervan verhoogt. In vitro-experimenten hebben aangetoond dat oestrogenen in staat zijn om gemuteerde androgeenreceptoren te stimuleren die geïsoleerd zijn uit tumoren die resistent zijn tegen anti-androgeentherapie. Anti-oestrogenen veroorzaken remissie bij 10% van de patiënten. Er zijn gevallen van remissie beschreven bij gebruik van hoge doses oestrogenen. Hun werking gaat gepaard met verstoring van de mitose en een direct cytotoxisch effect, waarschijnlijk als gevolg van de inductie van apoptose. Zelfs in lage doses kan di-ethylsigmoïdol echter diepe veneuze trombose veroorzaken bij 31% van de patiënten en een myocardinfarct bij 1% van de patiënten.

Klinische richtlijnen voor symptomatische therapie

Om complicaties door botmetastasen te voorkomen, worden bisfosfonaten (zoledronzuur) aanbevolen.

Bij het eerste optreden van botpijn moet symptomatische therapie (toediening van isotopen, uitwendige bestraling, pijnstillers) worden voorgeschreven.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Urinewegaandoeningen bij patiënten na radicale prostatectomie

Van de plasstoornissen na radicale prostatectomie is urine-incontinentie de meest voorkomende. Volgens de studie van Karakevich et al. (2000) is deze complicatie de belangrijkste factor die de kwaliteit van leven na radicale prostatectomie vermindert. Het komt voor in 15-60% van de gevallen. Deze brede spreiding van waarden wordt verklaard door het feit dat urine-incontinentie in veel gevallen een tijdelijk fenomeen is dat na enkele weken of maanden vanzelf verdwijnt.

In tegenstelling tot de zenuwsparende optie, verdubbelt het gebruik van de traditionele RPE-techniek de duur van het herstel van de functie van het sluitspierapparaat.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Blaascontrole

Een andere belangrijke factor die de frequentie van urine-incontinentie beïnvloedt, is de leeftijd van de patiënt. De frequentie van langdurige urine-incontinentie (langer dan twee jaar) bij patiënten van 60-69 jaar bedraagt 5-10%, en bij patiënten ouder dan 70 jaar 15%. Slechts 61% van de patiënten kan één jaar na de behandeling de urine ophouden zoals vóór de operatie, maar 90% van de patiënten gebruikt na zes maanden geen inlegkruisjes meer. Ondanks de aanhoudende functionele stoornissen van het sluitspierapparaat zes maanden na de operatie, vormen deze geen reden tot ernstige bezorgdheid voor patiënten.

Bij langdurige urine-incontinentie kunnen collageeninjecties of kunstmatige sluitspierimplantaten worden toegepast, maar slechts 3% van de patiënten maakt hier gebruik van. Het is belangrijk om te weten dat de meest langdurige urine-incontinentie wordt waargenomen bij patiënten die vóór de operatie vergelijkbare symptomen hadden.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Seksuele disfunctie na radicale prostatectomie

Impotentie (erectiestoornissen) is een veelvoorkomende complicatie van prostatectomie en heeft een aanzienlijke invloed op de kwaliteit van leven van patiënten. Dit wordt bevestigd door het feit dat veel mannen bij de keuze van een behandelmethode voor prostaatkanker niet zozeer focussen op een langere levensverwachting, maar op het behoud van hun potentie. De overgrote meerderheid van de patiënten kampt met dit probleem in de eerste maanden na de operatie. Het herstel van de normale seksuele functie is variabel en hangt af van de aanwezigheid van seksuele stoornissen vóór de operatie, de hormonale status en het gebruik van een zenuwsparende techniek, zoals radicale prostatectomie. Zelfs met behoud van de vaatzenuwbundels kan het herstel van de erectiele functie echter maanden of zelfs jaren duren. Het wordt als gerechtvaardigd beschouwd om de erectie te verbeteren met behulp van medicijnen: tabletten met fosfodiësterase-5-remmers, urethrale zetpillen, intracaverneuze injecties met prostaglandinen en het gebruik van vacuümapparaten. Endoprothesen van de penis worden beschouwd als een zeer effectieve methode voor het corrigeren van erectiestoornissen. Helaas ervaren de meeste mannen van 65 jaar en ouder geen volledig spontaan herstel van de erectiele functie in vergelijking met het preoperatieve niveau, maar een aanzienlijk aantal patiënten past de bovengenoemde methoden toe of gebruikt ze om een bevredigend niveau van seksuele activiteit te bereiken. Jongere patiënten (40-60 jaar) zijn na het uitvoeren van een zenuwsparende RP significant vaker in staat om volledige geslachtsgemeenschap te hebben zonder aanvullende therapie. Talcott et al. (1997) toonden aan dat, ondanks de lagere frequentie van erectiestoornissen na het uitvoeren van een zenuwsparende RP in vergelijking met de traditionele methode, de mate van ontevredenheid over seksuele activiteit bij deze patiënten hetzelfde is.

De ervaring leert dat seksuele disfuncties patiënten aanzienlijk minder ongemak bezorgen dan urinewegaandoeningen. Dit kan worden verklaard door de hoge leeftijd van de patiënten, van wie velen vóór de operatie geen seks hadden, en het uitblijven van een erectie in de postoperatieve periode heeft geen negatieve invloed op hun kwaliteit van leven. Volgens de studie is 75% van de patiënten tevreden of heeft zich aangepast aan de postoperatieve veranderingen in seksuele functie, slechts 12% van de patiënten meldt een volledige erectie. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het kiezen van een behandelmethode.

Kwaliteit van leven bij de behandeling van patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker

In de moderne literatuur wordt veel aandacht besteed aan het probleem van de kwaliteit van leven bij patiënten met prostaatkanker (PCa) na voltooiing van de behandeling.

Alle moderne behandelmethoden voor prostaatkanker brengen ernstige en langdurige complicaties met zich mee, terwijl het momenteel onmogelijk is om de meest effectieve methode uit te kiezen. Voor de meeste oncologische aandoeningen geldt de 5-jaarsoverleving vaak als indicator voor genezing, terwijl sterfte door gelokaliseerde prostaatkanker in de eerste 5 jaar juist een zeldzaam fenomeen is.

De aanzienlijke levensverwachting vereist daarom dat bij de keuze van de behandeling rekening wordt gehouden met de mening van de patiënt, en dat de gevolgen van de behandeling niet ernstiger mogen zijn dan de ziekte zelf. In dit verband is de laatste jaren steeds meer aandacht besteed aan niet alleen de effectiviteit van de behandelmethode, maar ook aan de impact ervan op de kwaliteit van leven van de patiënt.

Chemotherapie voor prostaatkanker en kwaliteit van leven

Verschillende chemotherapieën hebben hun werkzaamheid bewezen bij hormoonresistente prostaatkanker. In twee recente onderzoeken verhoogde docetaxel de mediane overleving met ongeveer 2 maanden vergeleken met mitoxantron + prednisolon. De TAX-327-studie omvatte 1006 patiënten die mitoxantron (12 mg/m² ^{om de} 3 weken - groep 1) of docetaxel (75 mg/ ^m² om de 3 weken - groep 2; 30 mg/m³ ^wekelijks gedurende 5 opeenvolgende weken met een pauze van 1 week - groep 3) kregen. De mediane overleving was respectievelijk 16,5, 18,9 en 17,4 maanden; het remissiepercentage (PSA-waardedaling met 2 keer of meer) was 32, 45 en 48%; het percentage patiënten met significante pijnverlichting was 22, 35 en 31%. De bijwerkingen waren vergelijkbaar in alle drie de groepen, maar de kwaliteit van leven was significant hoger met docetaxel.

In de SWOG 99-studie kregen 16.674 patiënten mitoxantron (12 mg/ ^m² om de 3 weken) of docetaxel (60 mg/m² ^om de 3 weken) met estramustine. De mediane overleving was respectievelijk 15,6 en 17,5 maanden; de mediane tijd tot progressie was 3,2 en 6,3 maanden; het remissiepercentage (PSA-reductie) was 27 en 50%. De pijnverlichting was in beide groepen vergelijkbaar, maar bijwerkingen kwamen significant vaker voor bij docetaxel.

Het optimale moment om met chemotherapie te beginnen is onbekend, aangezien de effectiviteit ervan bij een stijging van de PSA-waarden tegen de achtergrond van hormoontherapie niet is onderzocht. De beslissing om over te stappen op chemotherapie wordt individueel genomen; soms wordt aanbevolen om hiermee te beginnen na twee opeenvolgende PSA-stijgingen en het bereiken van een waarde van meer dan 5 ng/ml.

In onderzoeken naar gecombineerd gebruik van gaksans met antisense-oligonucleotiden, calcitriol, exisulind en thalidomide, bereikt het remissiepercentage 60%. In een kleine gerandomiseerde studie met een combinatie van docetaxel (30 mg/m² ^{per week} gedurende 3 opeenvolgende weken met een pauze van 1 week) en thalidomide (200 mg/dag oraal) was het remissiepercentage hoger (53%) dan met docetaxel monotherapie (37%); de mediane tijd tot progressie was respectievelijk 5,9 en 3,7 maanden; de anderhalfjaarsoverleving was 68 en 43%. De toevoeging van thalidomide^ verhoogde echter het risico op complicaties (waaronder trombo-embolische) van 0 naar 28%.

Er wordt veel aandacht besteed aan de combinatie van mitoxantron met glucocorticoïden bij botpijn geassocieerd met metastasen. In het onderzoek "САLGB 9182" kregen 244 patiënten hydrocortison of hydrocortison met mitoxantron (12 mg/m² ^om de 3 weken). De frequentie van remissies, de tijd tot progressie en de kwaliteit van leven met de toevoeging van mitoxantron waren significant hoger. In een ander onderzoek, waaraan 161 patiënten deelnamen, verhoogde de toevoeging van mitoxantron aan prednisolon het analgetische effect (29 en 12%) en de duur van het symptomatische effect (43 en 18 weken) significant. De frequentie van remissies en de mediane overleving waren hetzelfde als bij patiënten zonder mitoxantron. Hoewel geen van deze onderzoeken een toename van de overleving liet zien, was de kwaliteit van leven significant verbeterd met mitoxantron, dankzij een afname van de pijn.

In voorlopige studies werden goede resultaten aangetoond met geconjugeerd doxorubicine, paclitaxel + carboplatine + estramustine, vinblastine + doxorubicine in combinatie met isotopen, docetaxel + mitoxantron. Er zijn geen gerandomiseerde studies uitgevoerd.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Voorspelling

Ondanks talloze pogingen om weefsel- en serummarkers te gebruiken, worden de mate van differentiatie van tumorcellen en het stadium van de ziekte beschouwd als de belangrijkste factoren in de prognose van tumorziekte. Patiënten met sterk gedifferentieerde tumoren hebben een hoge tumorspecifieke overleving. Bij patiënten met slecht gedifferentieerde tumoren of gelokaliseerde prostaatkanker met invasie in de prostaatkapsel (T3 ₎ is de prognose uiterst ongunstig.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]